Diagnostik von Gerinnungsstörungen, Normwerte
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Die Gerinnungsdiagnostik dient der systematischen Abklärung einer hereditären oder erworbenen Thromboseneigung (Thrombophilie) oder Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese). Sie trägt zur Charakterisierung komplexer Krankheitsbilder bei, etwa einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC), einer Leberzirrhose oder einer thrombotischen Mikroangiopathie. Sie dient der Überwachung antithrombotischer und hämostasefördernder Therapien, beispielsweise einer oralen Antikoagulation oder der Gerinnungsfaktoren-Substitution bei Blutungsleiden wie der Hämophilie. Im Folgenden werden wichtige Indikationen für eine Gerinnungsdiagnostik, diagnostische Verfahren und Präanalytik dargestellt.
2Einleitung
Hereditäre oder erworbene Hämostasestörungen können sich in Form von Blutungen oder thrombotischen Gefäßverschlüssen manifestieren. Bestimmte Erkrankungen zeigen Mischbilder mit unterschiedlich ausgeprägten Anteilen beider, z. B. die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC).
Hämostasestörungen können auf Defekte verschiedener Komponenten des Hämostasesystems zurückgehen:
plasmatische Gerinnungsfaktoren
Adhäsivproteine, insbesondere von-Willebrand-Faktor
zelluläre Blutbestandteile, insbesondere Thrombozyten
physiologische Gerinnungsinhibitoren, insbesondere Antithrombin, Protein C, Protein S
das fibrinolytische System
die Gefäßwand
Oftmals tragen bei entsprechender Disposition zusätzliche Einflüsse zur klinischen Manifestation einer Blutung oder Thrombose bei, z. B. Operationen oder bestimmte Medikamente.
Die strukturierte Anamneseerhebung und körperliche Untersuchung sind grundlegend für die Einordnung einer Hämostasestörung. Sie stehen am Anfang der Untersuchung und bestimmen die Richtung und Ausdehnung der Labordiagnostik.
Für die Abklärung auf ein Blutungsleiden stehen validierte Fragebögen zur Verfügung, z. B. das Bleeding Assessment Tool der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH-BAT; siehe https://www.isth.org/page/reference_tools).
Die Lokalisation eines Gefäßverschlusses oder einer Blutung kann Hinweise auf die Ursache des Hämostasedefekts geben, z.B.
die Assoziation von Thrombosen abdominaler Gefäße mit erworbenen Thrombophilien (Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, myeloproliferative Neoplasien, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie)
Petechien an Haut und Schleimhäuten bei thrombozytären Störungen
flächenhafte Blutungen in Haut und Unterhautgewebe bei der Autoimmunhämophilie (erworbene Hemmkörper-Hämophilie)
In manchen Fällen können Gerinnungsstörungen auf eine ursächliche Grunderkrankung hinweisen, beispielhaft die Verbrauchskoagulopathie und die Hyperfibrinolyse bei der akuten Promyelozytenleukämie. Die Abklärung komplexer Hämostasestörungen und ihre Klassifikation kann wiederholte Untersuchungen unter Einbezug von Spezialmethoden erforderlich machen. Nicht selten wird aber im Labor kein Gerinnungsdefekt als Ursache einer Blutungs- oder Verschlussneigung identifiziert.
3Qualitätssicherung in der Gerinnungsanalytik
3.1Präanalytik und medikamentöse Einflüsse*
Die Validität der Befunde von Gerinnungsuntersuchungen kann durch präanalytische Störeinflüsse erheblich beeinträchtigt werden. Auch medikamentöse Einflüsse können zu falschen Ergebnissen führen: so ist unter dem Einfluss verschiedener moderner gerinnungswirksamer Therapien eine aussagekräftige Laboruntersuchung überhaupt nur möglich, wenn Einzelheiten dieser Therapien bekannt sind. Dies betrifft sowohl antithrombotische (Beispiel: direkte orale Antikoagulanzien) als auch hämostasefördernde (Beispiel: non-Faktor-Therapien der Hämophilie) Medikamente. Zum Teil ist die Auswahl spezieller Testverfahren erforderlich. Die Indikationsstellung zur Untersuchung und die Interpretation der Befunde müssen derartige Einflüsse und den klinischen Zusammenhang berücksichtigen.
Die Qualitätssicherung im Gerinnungslabor wird durch zahlreiche Normen und Vorschriften geregelt. Diese treffen Aussagen zu Blutentnahme, Probenlagerung und Probentransport, Analytik und Interpretation der Befunde. Die Akkreditierungsnorm ISO 15189 legt die Regelungen zur Präanalytik in die Verantwortlichkeit des ausführenden Labors.
Die Gerinnungsanalytik zeichnet sich durch eine hohe Fehleranfälligkeit infolge präanalytischer Einflüsse aus. Dies können beispielsweise sein:
Technik der Blutentnahme (z. B. Vermeiden langer venöser Stauung, bei Fehlpunktion keine erneute Punktion am selben Ort, ausreichend großkalibrige Hohlnadel)
Probenunterfüllung bei der Entnahme von Citrat-Vollblutproben als wahrscheinlich häufigste Fehlerquelle, auf die ein gutes Drittel der Beanstandungen im Gerinnungslabor zurückgeht
Patientenverwechselung bei der Blutentnahme
Lagerungsfehler, z. B. Probenaufbewahrung im Kühlschrank mit Kälteaktivierung von Gerinnungsfaktoren und Hämolyse
Langer Probentransport (Citrat-Vollblut bei Raumtemperatur: gefordert ≤ 4 Std. für labile Parameter wie Faktor V und besonders Faktor VIII, andere Parameter (z. B. Quick-Test, Faktor II und Faktor X, von-Willebrand-Faktor) sind stabiler und tolerieren auch Transportzeiten von 24 Std. oder mehr
Angeronnene Blutprobe; dies sollte möglichst anhand der visuellen Kontrolle bei der Probenannahme oder der Plausibilitätsprüfung der Resultate erkannt werden
Kontamination, z. B. mit Heparin bei Blutentnahme aus Portkatheter oder mit EDTA durch Beimischung
Hämolyse, z. B. infolge extrakorporaler Zirkulation oder in vitro-Hämolyse
Wiederholtes Auftauen von Proben; konsekutiv z. B. falsch-negatives Resultat für Lupus Antikoagulans oder falsch-niedrige Gerinnungsfaktoren-Aktivität
Zu hoher Hämatokrit (>55-60%) mit Verminderung des Plasmavolumens, z. B. bei Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien oder zyanotischen Herzfehlern
3.2Material
Für die meisten Gerinnungsanalysen wird plättchenarmes Citratplasma verwendet.
Die vollständige Probenfüllung und das korrekte Mischungsverhältnis, üblicherweise 9 Volumina Vollblut auf 1 Volumen Citrat-Antikoagulans, sind zu beachten
Moderne Analyseautomaten erfassen den Gerinnungseintritt zumeist optisch, so dass Störeinflüsse wie Hämolyse, Ikterus, Lipämie einen validen Befund verhindern können. Sofern ein solches zur Verfügung steht, kann dann auf ein mechanisches (koagulometrisches) Verfahren ausgewichen werden
Für die Thrombozytenaggregometrie wird entweder plättchenreiches Plasma verwendet (Lichttransmissions-Aggregometrie nach Born) oder Vollblut (Impedanzaggregometrie, Multiplate®). Um eine vorzeitige Thrombozytenaktivierung zu vermeiden, sollte die Blutentnahme mittels eines Aspirationssystems (z. B. Monovette®) anstelle eines Unterdrucksystems erfolgen und die Probe nicht mit der Rohrpost verschickt werden.
Flowzytometrische Methoden verwenden zumeist Vollblut. Die Thrombozyten-Flowzytometrie kann im Vollblut selbst bei niedriger Thrombozytenzahl durchgeführt werden.
Molekulargenetische Analysen werden zumeist aus EDTA-Vollblut durchgeführt.
Ein Antikörpernachweis mittels Immunoassays (z. B. Antiphospholipid-Antikörper; PF4/Heparin-Antikörper) erfolgt in der Regel aus Serum. Der Nachweis funktioneller Antikörper («Hemmkörper», z. B. Faktor VIII- oder Faktor IX-Antikörper bei der Hämophilie) erfolgt hingegen aus Citratplasma.
4Methoden
In der Gerinnungsdiagnostik kommt ein breites Methodenspektrum zum Einsatz:
Aktivitätstests: Messung der Aktivität einer oder mehrere Gerinnungskomponenten. Aktivitätstests können aber auch durch andere als die zu untersuchende Komponente beeinflusst werden und sind daher nur eingeschränkt spezifisch. Es können unterschieden werden:
Koagulometrische Tests: Ermittlung der Aktivität eines oder mehrerer Gerinnungsfaktoren über die Zeit bis zur Fibrinbildung
Chromogene Substratmethoden: Messung mittels synthetischer Peptide, die mit einem Indikator gekoppelt sind und deren Umsatz durch die zu messende Komponente kinetisch oder als Endpunktmethode erfasst wird.
Methoden zum Nachweis funktioneller Antikörper gegen Gerinnungsfaktoren (z. B. Faktor VIII-Autoantikörper bei der Autoimmunhämophilie [erworbenen Hemmkörper-Hämophilie]) oder gegen gerinnungsaktive Protein-Phospholipid-Komplexe (Lupus Antikoagulans):
Im Plasmamischversuch wird ein Faktorenmangel von einem Sofortinhibitor (wie Lupus Antikoagulans) oder einem erst nach 2-stündiger Inkubation bei 37°C erkennbaren Progressivinhibitor (z. B. Faktor VIII-Hemmkörper) differenziert.
Funktionelle Antikörper gegen einzelne Gerinnungsfaktoren können im Nijmegen-Bethesda-Test nachgewiesen werden. Ihr Titer wird durch serielle Verdünnung der Patientenprobe, Inkubation der Verdünnungen mit Normalplasma bei 37°C und anschließender Messung der residuellen Gerinnungsfaktorenaktivität bestimmt.
Immunologische Methoden:
Zur Konzentrationsbestimmung (Antigen) von Gerinnungskomponenten
Zum Nachweis von Antikörpern (z. B. PF4/Heparin-Antikörper bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie, Antiphospholipid-Antikörper)
Zum Einsatz kommen z. B. ELISA, nephelometrische Methoden oder Latexpartikel-verstärkte Immunoassays (LIA)
Thrombozytenaktivierungstests:
Lichttransmissions-Aggregometrie nach Born in plättchenreichem Plasma als funktionelle Methode zur Abklärung auf Thrombozytenfunktionsstörungen. Thrombozytenreiches Plasma wird mit Agonisten verschiedener thrombozytärer Signalwege versetzt. Geschwindigkeit und Ausmaß der Thrombozytenaggregation werden in Kurvenform dargestellt.
Impedanz-Aggregometrie in Vollblut (Multiplate®); diese Methode dient primär dem Monitoring von Thrombozytenfunktionshemmern
Flowzytometrische Tests:
Rezeptoren, Degranulations- und Aktivierungsmarker von Thrombozyten
GPI-defiziente Blutzellpopulationen (PNH-Klone)
Molekulargenetische Methoden:
z. B. Faktor V Leiden- oder Prothrombin-Mutation oder Mutationen in den Genen von Antithrombin, Protein C oder Protein S im Rahmen einer Thrombophilieabklärung
z. B. Mutationen von Gerinnungsfaktor-Genen bei Gerinnungsstörungen wie der Hämophilie
z. B. Next Generation Sequencing (NGS)-Verfahren zur Suche nach mit myeloproliferativen Neoplasien oder einer klonalen Hämatopoiese assoziierten Mutationen, zur Charakterisierung einer Thrombozytopathie u.a.
5Basisdiagnostik
5.1Gruppentests der plasmatischen Gerinnung, Fibrinogen
Quick-Test (Prothrombinzeit, engl. Prothrombin Time [PT]), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und Thrombinzeit erfassen mehrere Schritte des Gerinnungsablaufs zugleich. Sie bilden Teilbereiche der plasmatischen Gerinnung ab und werden als Gruppentests bezeichnet.
5.2Indikationen
Der Quick-Test/die Prothrombinzeit wird zur Überwachung der Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten eingesetzt. Um die Vergleichbarkeit von Messergebnissen verschiedener Laboratorien zu gewährleisten, wird in Form der International Normalized Ratio (INR) Bezug auf ein WHO-Referenzthromboplastin genommen. Daneben wird der Quick-Test/die Prothrombinzeit als Suchtest auf einen Faktorenmangel im extrinsischen Teil und der gemeinsamen Endstrecke der Gerinnung eingesetzt, bei Verdacht auf einen Vitamin-K-Mangel oder zur Beurteilung der Leberfunktion. Als einziger Gruppentest reagiert er auf die Verminderung des Faktors VII. Er erfasst nicht die Faktoren VIII, IX und XI, zeigt also eine Hämophilie nicht an. Methode: plättchenarmes Citratplasma wird mit Thromboplastin, Phospholipiden und Calcium-Ionen versetzt. Es wird die Zeit bis zur Fibrinbildung als Prothrombinzeit (s) gemessen; im deutschsprachigen Raum wird das Ergebnis üblicherweise als Prozent eines Normalplasmapools angegeben.
Die aPTT dient als Suchtest auf einen Faktorenmangel im intrinsischen Teil und der gemeinsamen Endstrecke der Gerinnung, insbesondere einen Faktor VIII-, Faktor IX- oder Faktor XI-Mangel. Eine normale aPTT schließt einen milden Faktorenmangel aber nicht aus. Die aPTT wird in Form eines Plasmamischversuchs auch zur Suche nach pathologischen Inhibitoren eingesetzt, wie einem Lupus-Antikoagulans oder einem Faktorenhemmkörper (z.B. Faktor-VIII-Autoantikörper bei der Autoimmunhämophilie [erworbenen Hemmkörper-Hämophilie]). Überdies findet sie zur Überwachung einer Heparintherapie Verwendung. Keine aPTT-Methode ist für alle diese Einsatzzwecke gleichermaßen sensitiv; je nachdem unterscheiden sich die verwendeten Phospholipide und Oberflächenaktivatoren. Die aPTT ist nicht zur Steuerung einer Gerinnungsfaktoren-Substitution geeignet. Methode: plättchenarmes Citratplasma wird mit Phospholipiden und einem negativ geladenen Oberflächenaktivator (z. B. Kaolin, Silica, Ellagsäure, Celit) versetzt. Hierdurch wird Faktor XII zu Faktor XIIa voraktiviert. Die Zugabe von Calcium-Ionen startet den weiteren Gerinnungsablauf; es wird die Zeit (s) bis zur Fibrinbildung gemessen.
Die Thrombinzeit erfasst den letzten Schritt des Gerinnungsablaufs, die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin nach Zugabe von Thrombin. Sie dient als Suchtest auf Störungen der Fibrinpolymerisation, etwa infolge einer Dysfibrinogenämie, eines starken Anfalls von Fibrinogen-Spaltprodukten oder Paraproteinen. Sie kann zur Steuerung einer fibrinolytischen Therapie eingesetzt werden. Sie erfasst die Wirkung direkter Thrombin-Inhibitoren (Dabigatran, Argatroban, rekombinante Hirudine), für die sie sich insbesondere als Ausschlusstest eignet. Daneben zeigt sie eine Heparinkontamination der Blutprobe an. Methode: plättchenarmes Citratplasma wird mit Thrombin boviner oder humaner Herkunft versetzt; es wird die Zeit (s) bis zur Fibrinbildung gemessen.
Fibrinogen: hereditäre oder erworbene Störungen des Fibrinogens können quantitativ (Hypo- oder Hyperfibrinogenämie) oder qualitativ (Dysfibrinogenämie) sein. Bei der gebräuchlichsten Bestimmungsmethode nach Clauss wird nach Zugabe von Thrombin und Calcium zu plättchenarmem Citratplasma die Zeit bis zur Fibrinbildung gemessen; diese ist proportional zur Fibrinogenkonzentration. Daneben kann das Fibrinogen-Antigen immunologisch bestimmt werden (z. B. nephelometrisch). Orientierend kann auch das Quick-derived Fibrinogen (QD Fibrinogen) bei der Bestimmung des Quick-Wertes ermittelt werden; dieses ist jedoch mit einer recht hohen Fehleranfälligkeit behaftet und ersetzt die Bestimmung des Fibrinogens nach Clauss nicht ausreichend.
5.3Limitationen
Der Gerinnungsablauf aller Gruppentests hängt von der Anwesenheit des Substrats Fibrinogen ab. Ist dieses stark vermindert oder strukturell gestört, verlängert sich die Gerinnungszeit. Allerdings können sie bei einer weniger starken, aber bereits klinisch relevanten Fibrinogenverminderung noch normal ausfallen.
Sie sind nicht sensitiv für milde Faktorenmangelzustände; ein normaler Befund schließt eine milde Blutungsneigung nicht aus. Zur definitiven Klärung kann daher eine Einzelfaktorenanalyse erforderlich sein.
Sie erfassen mehrere relevante Hämostasekomponenten nicht.
Ein Faktor XIII-Mangel oder eine thrombozytäre Störung werden nicht abgebildet
Eine Verminderung des von-Willebrand-Faktors wird nur bei schwerer Ausprägung über die sekundäre Faktor VIII-Verminderung erfasst; dies ist nur in etwa 30% der Fälle einer von-Willebrand-Erkrankung gegeben
Obgleich die Gruppentests und insbesondere der Quick-Test hierfür häufig eingesetzt werden, ist ihr Nutzen als Screeningtests vor invasiven Prozeduren und Operationen und zur Ermittlung des perioperativen Blutungsrisikos gering. Sie ersetzen keinesfalls eine strukturierte Blutungsanamnese.
6Erweiterte Diagnostik
6.1Einzelfaktoren
Einzelfaktorenbestimmung (Gerinnungsfaktoren II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, Präkallikrein, hochmolekulares Kininogen [HMWK], von-Willebrand-Faktor)
Referenzbereiche sollten idealerweise durch die Labore anhand eines ausreichend großen Normalkollektivs etabliert werden. Ist dies nicht praktikabel, können Angaben der Testhersteller oder aus der wissenschaftlichen Literatur verwendet werden, die dann durch das Labor verifiziert werden sollten. Dabei sind alters-, geschlechts- und situationsabhängige Einflüsse (z. B. Schwangerschaft) zu berücksichtigen.
6.1.1Indikationen
Unklare Verlängerung der Gerinnungszeit in den Gruppentests Quick-Test/Prothrombinzeit, aPTT, Thrombinzeit → Verdacht auf Faktorenmangel
Abklärung einer hämorrhagischen Diathese (aufgrund der oben dargestellten unzureichenden Sensitivität der Gruppentests für milde Faktorenmängel)
Monitoring einer Gerinnungsfaktoren-Substitution (z. B. Faktor VIII- oder Faktor IX-Substitution bei der Hämophilie A oder B)
Beurteilung des Rezidivthromboserisikos
6.1.2Methoden
Koagulometrisch als Prothrombinzeit- oder aPTT-Methode nach Verdünnung der Patientenprobe mit Mangelplasma, das alle Komponenten außer dem zu untersuchenden Faktor enthält
Chromogene Substratmethoden. Eine Besonderheit ist eine solche Methode zur Faktor VIII-Messung bei Patienten, die mit dem Faktor VIII-mimicking Antikörper Emicizumab (Hemlibra®) behandelt werden. Um korrekte (nicht überhöhte) Faktor VIII-Messwerte zu erzielen, enthält der Testansatz die Gerinnungsfaktoren IXa und X nicht humaner, sondern boviner Herkunft (s.u.)
Immunologisch (Antigen-Konzentration)
Nachweis funktioneller Auto- und Alloantikörper gegen Gerinnungsfaktoren mittels der Nijmegen-Bethesda-Methode
Globaltests der Gerinnung, die das gesamte Hämostasepotential erfassen (Thrombingenerierungs-Assays [TGA]). Ihr Stellenwert für das Monitoring moderner Hämophilietherapien und die Beurteilung komplexer Hämostasestörungen nimmt zu.
Viskoelastische Point-of-Care-Tests, die überwiegend in Anästhesie und Notfallmedizin Anwendung finden (Rotations-Thrombelastometrie [ROTEM®], Thrombelastographie [TEG®]). Diese weisen eine unzureichende Sensitivität und Spezifität zum Nachweis (milder) Faktorenmängel auf, sind jedoch empfindlich gegenüber einer Fibrinogen-Verminderung.
6.1.3Monitoring moderner Hämophilietherapien*
*vgl. [3]
Dieses stellt das Gerinnungslabor vor Herausforderungen. Um dasjenige Testsystem auszuwählen, das überhaupt eine aussagekräftige Messung erlaubt, muss dem Labor mitgeteilt werden, welches Präparat verabreicht wird.
Eine Substitution mit Standard-Half-Life (SHL)-Faktor VIII- oder Faktor IX-Präparaten kann mittels koagulometrischer oder chromogener Tests überwacht werden.
Auch die Mehrzahl der wirkdauerverlängerten (Elongated Half-Life, EHL) Faktor VIII- oder Faktor IX-Präparate kann mittels koagulometrischer Tests überwacht werden. Für bestimmte EHL-Präparate wird aber die Verwendung eines chromogenen Substrattests anstelle einer koagulometrischen Methode empfohlen, z. B. Damoctocog alfa pegol (Jivi®) oder Nonacog beta pegol (Refixia®).
Für das stark wirkdauerverlängerte Faktor VIII-Präparat Efanesoctocog alfa (Altuvoct®), dessen Halbwertszeit nicht durch von-Willebrand-Faktor limitiert wird, differieren die Messwerte je nach Testsystem (koagulometrischer Test oder chromogene Substratmethode) und Zusammensetzung des Reagens. Zur Korrektur dienen Umrechnungsfaktoren; alternativ kann ein gegen Efanesoctocog kalibrierter koagulometrischer oder chromogener Test etabliert werden (derzeit in house-Methoden, kommerzieller Kalibrator noch nicht verfügbar)
Für sog. non-Faktor-Therapien sind koagulometrische oder chromogene Standard-Gerinnungstests nicht anwendbar (Tabelle 1):
Der bispezifische Faktor VIII mimicking-Antikörper Emicizumab (Hemlibra®), der Faktor IXa und Faktor X bindet, kann mit den üblichen Gerinnungstests nicht monitoriert werden, da dann überhöhte Faktor VIII-Werte gemessen werden. In Anwesenheit von Emicizumab sind die Ergebnisse aller aPTT-basierten Testverfahren verfälscht. Erforderlichenfalls (z. B. Faktor VIII-Substitution bei Operation oder Durchbruchsblutung, Verlaufsmessung bei Patienten mit Hemmkörpern) kann ein speziell adaptierter chromogener Substrattest verwendet werden, der Faktor IXa und Faktor X boviner statt humaner Herkunft enthält. Der Emicizumab-Plasmaspiegel kann mittels eines kalibrierten modifizierten Faktor VIII-Einstufentests oder chromogenen Tests auf Basis humaner Faktoren ermittelt werden.
Die Wirkung der monoklonalen Antikörper gegen Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) Concizumab (Alhemo®) und Marstacimab (Hympavzi®), die die Thrombinbildung ohne Substitution von Faktor VIII oder Faktor IX steigern, kann nicht mittels Faktor VIII- oder Faktor IX-Aktivitätstests abgebildet werden. Tests zur Wirkspiegelbestimmung sind derzeit nicht verfügbar. Ggf. können hier Thrombingenerierungs-Messungen (TGA) hilfreich sein.
Dies trifft auch für Fitusiran (Qfitlia®) zu, einen Antithrombin-Silencer. Zum Wirkungsmonitoring kann hier die residuelle Antithrombin-Aktivität gemessen werden.
Thrombingenerierungs-Assays (TGA) eignen sich zur orientierenden Einschätzung des mit diesen Therapeutika erreichten Hämostasepotentials.
6.2Autoimmunhämophilie (erworbene Hemmkörper-Hämophilie)
Diese ist ein prominentes Beispiel einer erworbenen Störung der plasmatischen Gerinnung (siehe auch Onkopedia Leitlinie Erworbene Hämophilie und erworbenes von-Willebrand Syndrom). Sie wird durch inhibierende Autoantikörper gegen endogenen Faktor VIII ausgelöst. Der Schweregrad der Blutung ist variabel und korreliert nicht gut mit der residuellen Faktor VIII-Aktivität und dem Inhibitor-Titer. Es können schwerwiegende, potenziell auch lebensbedrohliche Blutungen auftreten.
Leitbefund im Labor ist die isolierte Verlängerung der aPTT in Verbindung mit einer neu aufgetretenen Blutungsneigung
Der aPTT-Plasmamischversuch zeigt nach zweistündiger Inkubation von Patientenplasma mit Normalplasma eine Inhibitorwirkung an
Im koagulometrischen oder chromogenen Test wird eine Verminderung der Faktor VIII-Aktivität nachgewiesen, im Nijmegen-Bethesda-Assay ein Faktor VIII-inhibierender Autoantikörper
Ergänzend sollte auch von-Willebrand-Faktor gemessen werden, um differenzialdiagnostisch eine von-Willebrand-Erkrankung mit sekundärem Faktor VIII-Mangel auszuschließen
6.3Von-Willebrand-Erkrankung
Die von-Willebrand-Erkrankung (von Willebrand disease, VWD) ist eine komplexe Hämostasestörung (siehe auch Onkopedia Leitlinie von Willebrand Erkrankung). Sie beruht auf der Verminderung oder qualitativen Defekten des von-Willebrand-Faktors (VWF) und wird in mehrere Varianten unterteilt. Die Diagnostik kann aufwändig sein, da klinische Manifestationen und Laborparameter heterogen sind und eine erhebliche inter- und intraindividuelle Variabilität zeigen.
VWD wird in 3 Hauptkategorien (Typ 1, 2, 3), der Typ 2 in 4 Subtypen (2A, 2B, 2M, 2N) unterteilt. Diese umfassen unterschiedliche Phänotypen und pathophysiologische Mechanismen (Tabelle 2).
Da sich unterschiedliche Schweregrade der Blutungsneigung und oftmals Konsequenzen für deren Therapie und Prophylaxe ergeben, sollte neben der Diagnose VWD auch der Subtyp bestimmt werden.
Neben der angeborenen Form kann ein erworbenes von-Willebrand-Syndrom (acquired von Willebrand syndrome, aVWS) auf dem Boden verschiedener Erkrankungen auftreten, z. B. myelo- oder lymphoproliferative Erkrankungen, Autoimmunopathien oder schwere Aortenklappenstenosen. Laborbefunde und klinische Manifestationen können denen der angeborenen Erkrankung gleichen.
6.3.1Indikationen
Verdacht auf eine von-Willebrand-Erkrankung
Subklassifizierung einer von-Willebrand-Erkrankung in die Typen und Subtypen 1, 2A, 2B, 2M, 2N und 3
Monitoring einer Substitutionstherapie mit rekombinantem VWF oder VWF-haltigem Konzentrat oder des Effekts einer Vasopressin (DDAVP)-Gabe
6.3.2Methoden
Zur Abklärung wird ein breites Spektrum von Labormethoden eingesetzt. Diese messen (Tabellen 3 und 4):
Die Plasmakonzentration des VWF (VWF-Antigen) mittels immunologischer Methoden
Verschiedene Funktionen des VWF
VWF-Aktivität (VWF:Ac) als Interaktion mit dem thrombozytären GPIb-Rezeptor (VWF:GPIbM, VWF:GPIbR); die früher gebräuchliche Ristocetin-Cofaktor-Aktivität (VWF:RCo) kommt heute nur noch selten zum Einsatz
Interaktion mit subendothelialem Kollagen (VWF-Kollagenbindungsaktivität [VWF:CB])
Eine Diskrepanz von Aktivität und Antigen (Ratio <0.7) weist auf eine gestörte adhäsive Funktion des VWF hin (VWD 2A, 2B, 2M)
Bindungskapazität für Faktor VIII (VWF:FVIIIB); zur Identifizierung von Varianten mit einer gestörten Faktor VIII-Bindung (VWD 2N [Normandy]) und ihrer Unterscheidung von der Hämophilie A
VWF-Umsatz (VWF-Propeptid); insbesondere bei bestimmten Formen des erworbenen VWS und der VWD 2M kann der Umsatz des VWF gesteigert und dadurch das Propeptid gegenüber dem Antigen erhöht sein (normales Verhältnis etwa 1:1)
Ristocetin-induzierte Plättchenagglutination (RIPA) im autologen plättchenreichen Plasma (s.a. Lichttransmissions-Thrombozytenaggregometrie): erfasst Varianten, die mit einer gesteigerten Interaktion des VWF mit dem thrombozytären GPIb-Rezeptor einhergehen (VWD 2B), daneben das auf GPIb-Mutationen beruhende Pseudo- oder Platelet Type-VWS
Strukturelle Integrität und Multimerisierung des VWF (Multimerenanalyse); diese dient in erster Linie der Charakterisierung qualitativer Varianten, die mit einer Verminderung der adhäsiven Funktion des VWF einhergehen
In ausgewählten Fällen, z. B. zur Bestätigung eines bestimmten Subtyps, kann eine molekulargenetische Diagnostik erfolgen.
6.3.3Limitationen
VWF unterliegt zahlreichen endogenen und exogenen Einflüssen, reagiert als Akutphasenprotein und steigt während der Schwangerschaft an. Seine Plasmakonzentration kann daher erheblich schwanken.
Personen mit der Blutgruppe 0 weisen im Mittel eine tiefere VWF-Konzentration auf als solche mit anderen Blutgruppen.
Eine reine labordiagnostische Betrachtung reicht zur Bewertung und Diagnosestellung nicht aus. Vielmehr ist die Einbeziehung der klinischen Situation und oftmals die wiederholte Testdurchführung erforderlich.
Die Messung des VWF-Antigens erlaubt allein keine Aussage über dessen Funktionalität und kann ohne Zusatzuntersuchungen die Varianten der VWD 2 nicht differenzieren.
*nach [4, 5, 6]
6.4Fibrinolyse
Eine Hyperfibrinolyse beruht selten auf dem kongenitalen Mangel von Fibrinolyseregulatoren. Häufiger tritt sie auf dem Boden anderer Erkrankungen auf, z. B. einer disseminierten intravasalen Gerinnung oder einer akuten Promyelozytenleukämie. Zu den Fibrinolyseregulatoren gehören Plasminogenaktivator-Inhibitoren (z. B. PAI-1) und Plasmin-Inhibitoren wie alpha2-Antiplasmin.
6.4.1Diagnostik
Die verfügbaren Labortests bilden die Aktivität des fibrinolytischen Systems nur unbefriedigend ab, so dass die Labordiagnose der Hyperfibrinolyse oftmals schwierig ist.
Die Euglobulin-Lysezeit wird manuell angesetzt und nur noch selten durchgeführt.
Die Beurteilung der Fibrinolyseaktivität erfolgt häufig indirekt über die Messung der Fibrin-D-Dimere oder anderer Aktivierungsmarker; diese sind aber unspezifisch.
Der Fibrinolyseinhibitor alpha2-Antiplasmin ist bei Hyperfibrinolyse vermindert.
Die Rotations-Thrombelastometrie (ROTEM®) wird als rasch verfügbare orientierende Methode eingesetzt. Bei Hyperfibrinolyse zeigt das Thrombelastogramm eine vorzeitige Abnahme der Kurvenamplitude und eine typische Spindelform.
6.5Thrombingenerierungs-Assays (TGA)*
*vgl. [7]
Diese erfassen die Thrombinbildung und bilden die globale Gerinnbarkeit von Blut (i.d.R. plättchenarmes Plasma) unter Einbezug prokoagulatorischer und antikoagulatorischer Einflüsse ab. Während frühere Methoden arbeitsaufwändig und technisch anspruchsvoll waren, stehen heute auch kommerzielle fluorogene automatisierte Tests zur Verfügung.
6.5.1Indikationen
Orientierende Abbildung des Hämostaseffektes, der mit non-Faktor-Therapien der Hämophilie (Emicizumab, Concizumab, Marstacimab, Fitusiran; s.o.) oder einer Inhibitor-Bypass-Therapie (rekombinanter Faktor VIIa) erzielt wird
Abbildung komplexer Hämostasestörungen (z. B. bei Leberzirrhose)
Risikostratifizierung von Patienten mit Blutungsleiden und Thrombosen
Monitoring von Antithrombotika
6.5.2Diagnostik
Untersuchungsmaterial ist in der Regel plättchenarmes Citratplasma. Je nach Fragestellung kann auch plättchenreiches Plasma sinnvoll sein, das aber nicht mittels der verfügbaren automatisierten Verfahren untersucht werden kann.
Je nach Fragestellung (Blutungsneigung, Thromboseneigung, Antikoagulanzieneffekt) unterscheidet sich die Zusammensetzung der Reagenzien (z. B. hinsichtlich Tissue Factor-und Phospholipid-Konzentration).
Wichtigste Messgrößen sind Endogenes Thrombin-Potential (ETP; Fläche unter der Kurve entsprechend der gesamten Thrombinbildung), Peak-Thrombin (maximale Thrombinbildung) und Lag-Time (Latenz bis zum Beginn der Thrombinbildung) (Abbildung 1).
*nach [8]
6.5.3Limitationen
Präanalytische und analytische Variabilität (z. B. betreffend Gewinnung, Verarbeitung und Lagerung der Blutproben, Reagenzien, Kalibration, Referenzbereiche, Messzeitpunkt, Interpretation) und infolgedessen eingeschränkte Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Laboratorien.
TGA sollten in qualifizierten Laboratorien durchgeführt und im klinischen Zusammenhang interpretiert werden.
Trotz Automatisierung und Standardisierungsbemühungen ist die TGA primär als ergänzender Parameter zu verstehen.
6.6Viskoelastische Methoden (Rotations-Thrombelastometrie [ROTEM®] und -Thrombelastographie [TEG®])
Diese erlauben innerhalb von Minuten eine dynamische Echtzeitanalyse der Gerinnselbildung, -stabilität und -auflösung. Ihre Befunde sind im Zusammenhang mit Standard-Gerinnungstests und Klinik zu interpretieren.
6.6.1Indikationen
Point-of-Care-Methoden zur Abbildung der Hämostase in der Akut- und Notfallsituation sowie perioperativ, z. B. Trauma-assoziierte Koagulopathie, Hämorrhagie und Massivtransfusion, Herz-Gefäß-Chirurgie oder Lebertransplantation, Hyperfibrinolyse.
Steuerung einer zielgerichteten Therapie mit Gerinnungskomponenten und Blutprodukten, z. B. im Rahmen von Trauma-Algorithmen. Dies wirkt sich transfusionssparend aus.
Testmodifikationen ermöglichen eine Beurteilung auch der Thrombozytenfunktion bzw. der Wirkung von Thrombozytenfunktionshemmern (TEG® Platelet Mapping).
6.6.2Diagnostik
Die Analyse erfolgt aus Citratblut. Je nach Fragestellung stehen verschiedene Assays zur Verfügung (Tabelle 5). Das Testverfahren ist weitgehend standardisiert und automatisiert.
Verschiedene Parameter geben Auskunft über die Zeit bis zum Beginn der Gerinnung, die Kinetik der Gerinnselbildung, Gerinnselfestigkeit und Fibrinolyse (Tabelle 5; Abbildung 2).
6.6.3Limitationen
Nicht für die Routinediagnostik geeignet, sondern Point-of-Care-Tests für das perioperative Setting, Notfall- und Intensivmedizin
Geringe Sensitivität für milde Störungen
Bilden als Globaltests spezifische Störungen nur unzureichend ab; erkennen nicht eine von-Willebrand-Erkrankung; selbst schwere Gerinnungsfaktorenmängel können ohne geeignete Modifikation unerkannt bleiben
Eingeschränkte Vergleichbarkeit der Ergebnisse verschiedener Untersucher; dies ist mit modernen standardisierten und automatisierten Systemen weniger problematisch
Aufgrund methodischer Unterschiede sind Befunde von ROTEM® und TEG® nicht direkt übertragbar
CFT = clot formation time; Gerinnselbildungszeit in Sekunden (Zeit zwischen der 2 mm- und der 20 mm-Amplitude als Ausdruck der Kinetik der Gerinnselbildung)
⍺ = alpha-Winkel; Gerinnselpolymerisierungsrate in °
MCF = maximum clot firmness; maximale Gerinnselfestigkeit in mm (Maß der Gerinnselfestigkeit)
CLI 30 bzw. 60 = clot lysis index; Lyse-Index 30 bzw. 60 Minuten nach CT in % (Maß für den Verlust der Gerinnselfestigkeit)
ML = maximum clot lysis; maximale Lyse in % (maximaler Verlust der Gerinnselfestigkeit)
*nach [9]
6.7Thrombozytenfunktionsdiagnostik*
*vgl. [10]
Die Einhaltung geeigneter präanalytischer Bedingungen ist von großer Bedeutung. Zur Vermeidung einer Voraktivierung der Thrombozyten sollten die Blutproben mittels eines Aspirationssystems abgenommen, möglichst nicht mit der Rohrpost transportiert und frisch verarbeitet werden.
Eine Übersicht verschiedener gebräuchlicher Methoden gibt Tabelle 6.
6.7.1Mikroskopie des Blutausstrichs
May-Grünwald- oder Giemsa-Färbung und lichtmikroskopische Beurteilung
Informativ in Bezug auf Thrombozytenaggregate (Pseudothrombozytopenie?), Thrombozytengrösse und Größenverteilung, Granulierung
Gibt Hinweise auf andere mit Thrombozytopathien assoziierte Störungen (z. B. Döhle-Körperchen bei MYH9-assoziierten Störungen; Myelodysplasie)
Bei thrombotischen Mikroangiopathien können fragmentierte Erythrozyten (Fragmentozyten, Schistozyten) und eine teils ausgeprägte Thrombozytopenie imponieren.
6.7.2In vivo-Blutungszeit
Früher in verschiedenen Modifikationen gebräuchlich als orientierender Test der primären Hämostase (z. B. nach Duke, nach Ivy, subaquale Blutungszeit nach Marx)
Messung der Zeit bis zum Sistieren einer definierten, durch Stich oder Schnitt ausgelösten Hautblutung
Aufgrund eingeschränkter Standardisierbarkeit, vielfältiger Einflussgrössen und der Variabilität ihrer Ergebnisse sollte sie nicht mehr eingesetzt werden
6.7.3Platelet Function Analyzer (PFA)
Orientierender Test der primären Hämostase. Erfasst schwerwiegende Störungen des von-Willebrand-Faktors und der Thrombozyten mit hoher Sensitivität, hingegen milde Störungen nur mit mäßiger Sensitivität.
Methode: Citratvollblut wird zur Vermeidung einer vorzeitigen Thrombozyten-aktivierung mittels eines Aspirationssystems abgenommen. Das Blut gelangt in einer Testkartusche unter hohem Scherstress an eine mit Thrombozytenaktivatoren beschichtete Membrankapillare. Gemessen wird die Zeit (s) bis zum Verschluss der Membran (PFA-Verschlusszeit). Zumeist werden 2 Messzellen verwendet (Kollagen/Epinephrin und Kollagen/ADP).
Einflussgrößen u.a. Thrombozytenzahl, Hämatokrit, VWF, Monozyten- und Leukozytenzahl.
Die Methode eignet sich nicht zur Überwachung einer VWF-Substitution und nur mit Einschränkung zur Überprüfung einer pharmakologischen Thrombozytenfunktionshemmung.
6.7.4Lichttransmissionsaggregometrie in plättchenreichem Plasma nach Born
Indikation: Abklärung einer Thrombozytenfunktionsstörung; gilt nach wie vor als eine Goldstandarduntersuchung.
Methode: Citratblut wird zur Vermeidung einer vorzeitigen Thrombozytenaktivierung mittels eines Aspirationssystems abgenommen. Durch Zentrifugation wird plättchenreiches Citratplasma hergestellt. Nach Zugabe verschiedener Agonisten thrombozytärer Aktivierungswege (z.B. Thrombinrezeptor-aktivierendes Peptid [TRAP], ADP, Kollagen, Arachidonsäure, Epinephrin, Ristocetin) kommt es infolge Thrombozytenaggregation zur Abnahme der Trübung bzw. Zunahme der Lichtdurchlässigkeit in der Küvette. Dies wird detektiert und über die Zeit dargestellt. Laboratorien sollten eigene Normalbereiche etablieren; allgemein gilt eine maximale Zunahme der Lichttransmission um 60-80% als normal. Tabelle 7 zeigt typische Befundkombinationen.
Limitierung: Vorbedingung ist eine ausreichende Thrombozytenzahl, die erforderlichenfalls die Aufkonzentrierung durch Zentrifugation erlaubt. Dies erfordert ein größeres Probenvolumen. Die Methode eignet sich nicht für thrombozytopene Proben (i.a. mind. 100 G/l). Ausgeprägte optische Störeinflüsse wie Hämolyse, Ikterus, Lipämie stehen einer validen Untersuchung im Wege. Die Methode ist zeitintensiv, arbeitsaufwändig und eingeschränkt standardisierbar, ihre Ergebnisse können zwischen verschiedenen Untersuchern variieren. Delta-Storage-Pool-Defekte, eine vergleichsweise häufige Form milder Thrombozytopathien, werden nicht zuverlässig abgebildet.
6.7.5Vollblut-Impedanzaggregometrie (Multiplate®)
Indikation: primär Wirkungsmonitoring einer Therapie mit Thrombozytenfunktionshemmern (Acetylsalicylsäure, P2Y12-Rezeptor-Antagonisten); daneben orientierende Thrombozytenfunktionsprüfung bei vermuteter hereditärer oder erworbener Thrombozytopathie
Methode: verwendet wird Vollblut, das mit einem vorzugsweise Hirudin-haltigen Aspirationssystem abgenommen wird. Nach Zugabe verschiedener Agonisten thrombozytärer Aktivierungswege (Thrombinrezeptor-aktivierendes Peptid [TRAP], ADP, Arachidonsäure) wird die Zunahme der Impedanz zwischen zwei Elektroden infolge der Bildung von Thrombozytenaggregaten erfasst. Das Ergebnis wird in Arbitrary Units (AU) angegeben.
Limitierung: aufgrund der Verwendung von Vollblut und einer weitgehenden Standardisierung der Methode sind die Anforderungen an Probenvolumen, Thrombozytenzahl, Expertise und Zeitaufwand geringer als für die Lichttransmissionsaggregometrie in plättchenreichem Plasma. Allerdings ist die Datengrundlage von Zielwerten für thrombozytenfunktionshemmende Therapien wenig umfangreich.
6.7.6Flowzytometrie
Indikation: Abklärung auf hereditäre oder erworbene Thrombozytenfunktionsstörungen
Methode: verwendet wird Citrat- oder EDTA-Vollblut, das zur Vermeidung einer vorzeitigen Thrombozytenaktivierung mittels eines Aspirationssystems abgenommen wird, daneben auch plättchenreiches Plasma. Bei Verwendung von Vollblut können auch thrombozytopene Proben untersucht werden und reicht ein geringes Probenvolumen von ≤ 50 µl aus. Diese Methode eignet sich daher auch zur Untersuchung Neugeborener.
Erfasst und dargestellt werden können
Membranrezeptoren der Thrombozyten (Art und relative Anzahl; z. B. CD42 [GPIb/IX, VWF-Rezeptor], CD41b/61 [GPIIb/IIIa, Fibrinogen-Rezeptor], CD49/29 [GPIa/IIa, Kollagenrezeptor], GPVI [Kollagenrezeptor]),
Degranulationsmarker wie CD63
Aktivierungsmarker wie CD62P (P-Selectin)
Limitierung: unsachgemäße Probenbehandlung (z. B. zu lange Lagerung, Lagerung im Kühlschrank; Blutentnahme mit einem Unterdrucksystem kann zur Voraktivierung der Thrombozyten führen).
Noch unbefriedigende Standardisierung der Methode; hohe Kosten für Gerät und Reagenzien; Expertise zur Durchführung und Befundung erforderlich
6.8Thrombophilieabklärung*
Indikationsstellung, Durchführung und Bewertung der Befunde erfordern hämostaseologische Sachkenntnis. Die präanalytischen und klinischen Umstände der Untersuchung müssen berücksichtigt werden. Nur bei einem Teil der Patienten mit Thromboembolien wird im Labor ein thrombophiler Risikofaktor nachgewiesen; ein unauffälliges Ergebnis der Laborabklärung schließt eine hereditäre oder erworbene Thromboseneigung aber nicht aus.
6.8.1Indikationen
Ob und in welchem Umfang eine Thrombophilieabklärung indiziert ist, ist Gegenstand der Diskussion. Konsens besteht darin, dass die unselektive Abklärung nach einer ersten venösen Thromboembolie nicht sinnvoll ist.
Ein Erstereignis, das im Zusammenhang mit einem bedeutsamen transienten Auslöser aufgetreten ist (z. B. umfangreiche Operation), stellt im Allgemeinen keine geeignete Indikation zur Untersuchung dar.
Bestimmte Patientengruppen sollten untersucht werden, sofern dies Konsequenzen für die Behandlung erwarten lässt, z. B.
Idiopathische Thromboembolie in jungem Alter (≤40-50 J., nicht einheitlich definiert)
Familienanamnese unprovozierter venöser Thromboembolien oder bekannter hereditärer Marker (insbesondere Thrombophilien mit höherem Risiko, wie Antithrombin-, Protein C- oder S-Mangel); fokussierte Abklärung
Neugeborene/Kinder mit einer Purpura fulminans und Erwachsene mit Hautnekrosen unter Antikoagulation mit einem Vitamin K-Antagonisten (Protein C- oder S-Mangel?)
Thromboembolien, die nur mit einem schwachen prädisponierenden Faktor assoziiert waren (z. B. bereits langjährige östrogenhaltige Kontrazeption)
Thrombosen an atypischer Lokalisation, z. B. von Abdominalgefässen oder Sinusvenen. Diese zeigen eine Assoziation mit erworbenen Thrombophilien (Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, myeloproliferative Neoplasien, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie)
6.8.2Zeitpunkt und Bedingungen
Die Aussagekraft einer Thrombophilieabklärung wird durch Zeitpunkt und präanalytische Bedingungen bestimmt. Dies gilt besonders für eine Abklärung im akuten Stadium einer Thromboembolie oder unter dem Einfluss von Antikoagulanzien (Tabelle 8).
Folgende Bedingungen sollten möglichst eingehalten werden:
Abstand von mind. 2-3 Wochen zum akuten Ereignis, von 2-4 Wochen zur Antikoagulation mit einem Vitamin K-Antagonisten.
Die Untersuchung unter laufender oraler Antikoagulation (Vitamin K-Antagonisten, direkte orale Faktor Xa- oder Thrombin-Antagonisten [DOAK]) sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Lässt sich dies nicht umgehen, so sollten die Blutproben zum Zeitpunkt des niedrigsten DOAK-Plasmaspiegels 12–24 h nach der letzten Dosis abgenommen werden, um falsch-pathologische Befunde zu vermeiden. Diese sind aber auch bei niedrigen DOAK-Restspiegeln nicht ausgeschlossen.
Erforderlichenfalls kann die DOAK-Restwirkung durch Zugabe von Aktivkohle zur Probe in vitro neutralisiert werden. Dies vermindert die Interferenz solcher Antikoagulanzien, beseitigt sie aber nicht in allen Fällen zuverlässig. Nicht alle Parameter sind in gleichem Ausmaß von einem Antikoagulanzieneinfluss betroffen.
Grundsätzlich sollten auffällige Werte vor Diagnosestellung unter geeigneten Bedingungen bestätigt werden.
6.9Hereditäre Thrombophilien
Die Abklärung auf hereditäre Thrombophilien kann nach venösen Thromboembolien erfolgen, die unprovoziert oder in Verbindung mit einem schwachen Provokationsfaktor aufgetreten sind, sofern ihr Ergebnis eine therapeutische oder beratende Konsequenz hat oder eine fokussierte Familienabklärung ermöglicht.
Hereditäre Thrombophilien mit gesicherter Evidenz können unterteilt werden in (Tabelle 9)
Punktmutationen einzelner Gerinnungsfaktoren (Faktor-V-Leiden-Mutation [Faktor V G1691A bzw. R506Q], Prothrombin-Mutation [Faktor II G20210A]), die mit hoher Prävalenz vorkommen, aber in heterozygoter Ausprägung nur mit einem moderaten Thromboserisiko einhergehen. Kombinierte oder homozygote Varianten führen zur bedeutsamen Erhöhung des Thromboembolierisikos.
Seltene Mangelzustände natürlicher Gerinnungsinhibitoren (Antithrombin-, Protein C-, Protein S-Mangel), die mit einem höheren Thromboserisiko einhergehen
Sonstige Mechanismen, wie bestimmte kongenitale Hypo-/Dysfibrinogenämien, konstitutiv erhöhte Aktivität einzelner Gerinnungsfaktoren (z. B. Faktor IX Padua)
Der Stellenwert einer Untersuchung auf hereditäre Thrombophilien für die Einschätzung des Rezidivthromboserisikos wird kontrovers diskutiert. Zumindest für die milden-moderaten hereditären Thrombophilien ist dieser gering und sind klinische Faktoren relevanter, insbesondere das unprovozierte oder provozierte Auftreten der Thromboembolie.
Die Abklärung kann aber Ausgangspunkt einer fokussierten Familienabklärung sein.
Die persistierend erhöhte Aktivität von Gerinnungsfaktoren (z. B. Faktor VIII) kann insbesondere nach unprovoziertem oder tumorassoziiertem Erstereignis mit einem erhöhten Rezidivthromboserisiko einhergehen.
FVL = Faktor-V-Leiden (FV G1691A), HRT = Hormonersatztherapie, n.b. = nicht bekannt, OH = Ovulationshemmer, PT = Prothrombin-Mutation (FII G20210A), VTE = venöse Thromboembolie
6.9.1APC-Resistenz/Faktor V Leiden-Mutation und Prothrombin-Genmutation
6.9.1.1Indikationen
Im Rahmen einer Thrombophilieabklärung oder Familienabklärung
6.9.1.2Methoden
Die hereditäre Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APC-Resistenz) wird in plättchenarmem Citratplasma mittels chromogener Substratmethoden oder koagulometrischer Tests auf aPTT- oder Russell viper venom (RVV)-Basis bestimmt
Die einer APC-Resistenz zugrunde liegende Faktor V Leiden-Mutation wird molekulargenetisch nachgewiesen, gleichermaßen die Prothrombin-Genmutation. (Faktor II G20210A). Nur in wenigen Fällen sind andere Mutationen Ursache einer angeborenen APC-Resistenz (Faktor V Cambridge oder Hongkong)
6.9.2Physiologische Gerinnungsinhibitoren (Antithrombin, Protein C, Protein S)
6.9.2.1Indikationen
Verdacht auf einen hereditären (i. R. Thrombophilieabklärung) oder erworbenen Mangelzustand (z. B. bei Hepatopathie mit Synthesestörung, Sepsis, DIC)
Unzureichende Heparinwirkung (Antithrombin)
6.9.2.2Methoden
6.9.2.2.1Antithrombin
Wichtigster physiologischer Gerinnungsinhibitor, der Faktor IIa (Thrombin) und Faktor Xa hemmt. Die Messung der Antithrombin-Aktivität in plättchenarmem Citratplasma erfolgt mittels chromogener Substratmethoden anhand der Bestimmung der Restaktivität von der Probe zugegebenem Faktor Xa oder Faktor IIa (anti-FXa- oder anti-FIIa-Endpunkt). Unter Therapie mit direkten oralen Antikoagulanzien kann je nach Angriffspunkt des Antikoagulans (Faktor Xa- oder Thrombin-Inhibitor?), dessen Plasmaspiegel und dem Endpunkt des Tests ein überhöhter Wert resultieren. Zur weiteren Differenzierung eines verminderten Antithrombins kann die Antigenkonzentration mittels immunologischer Methoden bestimmt werden. Eine molekulare Diagnostik erfolgt in ausgewählten Fällen.
6.9.2.2.2Protein C
Protein C, ein Vitamin K-abhängig gebildeter physiologischer Gerinnungsinhibitor, inaktiviert Faktor VIIIa und Faktor Va. Die Messung der Protein C-Aktivität in plättchenarmem Citratplasma erfolgt mittels chromogener Substratmethoden, daneben auch koagulometrischer Methoden. Je nach Testsystem können etwa Lupus Antikoagulans und eine APC-Resistenz das Ergebnis beeinflussen. Koagulometrische Methoden können durch Heparin in hoher Konzentration, besonders aber durch direkte Faktor Xa- und Faktor IIa-Hemmer beeinflusst werden (falsch-hohe Werte). Zur weiteren Differenzierung eines verminderten Protein C kann die Antigenkonzentration mittels immunologischer Methoden bestimmt werden. Eine molekulare Diagnostik erfolgt in ausgewählten Fällen.
6.9.2.2.3Protein S
Protein S ist ein Vitamin K-abhängig gebildeter Cofaktor des aktivierten Protein C (APC). Zur Messung von Protein S in plättchenarmem Citratplasma sind verschiedene Methoden etabliert:
Immunologische Bestimmung des freien Protein S-Antigens (nicht an C4b-Binding-Protein gebundener wirksamer Anteil). Dieses wird als Standardparameter verwendet, da es unempfindlich gegenüber einer etwaigen APC-Resistenz ist (s.u.). Er erkennt aber einen seltenen Typ-II-Mangel mit diskrepant verminderter Protein S-Aktivität nicht.
Immunologische Bestimmung des gesamten Protein S-Antigens: erfasst auch nicht funktionelle Moleküle; wird in ausgewählten Fällen zusätzlich zu den anderen beiden Parametern bestimmt.
Messung der Protein S-Aktivität als APC-Cofaktor-Aktivität. Problematisch ist, dass die ungleich häufigere APC-Resistenz bei Faktor V Leiden-Mutation zu falsch-niedrigen Resultaten führen kann. Antiphospholipid-Antikörper können zu falsch-hohen oder falsch-niedrigen Werten führen. Ein hoher Heparinspiegel oder direkte Faktor Xa- oder Faktor IIa-Hemmer können zu falsch-hohen Resultaten führen. Häufig stimmt die Protein S-Aktivität nicht gut mit dem immunologisch gemessenen freien Protein S-Antigen überein. Eine molekulare Diagnostik erfolgt in ausgewählten Fällen.
6.9.3Kongenitale Hypo-Dysfibrinogenämie
Je nach molekularem Defekt können bestimmte kongenitale Hypo- und Dysfibrinogenämien mit einer Thromboseneigung einhergehen, andere mit einer Blutungsneigung.
Als Suchtests eignen sich Thrombinzeit und Batroxobinzeit (Reptilasezeit), daneben die Parallelmessung des funktionell bestimmten Fibrinogens (Clauss) und des immunologisch bestimmten Fibrinogen-Antigens.
Zur weiteren Charakterisierung sollte eine molekulargenetische Untersuchung erfolgen.
6.10Erworbene Thrombophilien
6.10.1Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom (APS)*
Als Autoimmunerkrankung mit Beteiligung der Hämostase tritt es etwa in der Hälfte der Fälle primär oder aber sekundär auf dem Boden verschiedener Grunderkrankungen auf, insbesondere bei Kollagenosen wie dem systemischen Lupus erythematodes (SLE). Die klinischen Manifestationen umfassen makrovaskuläre und mikrovaskuläre Thrombosen, Schwangerschaftskomplikationen (wie Spontanaborte, intrauteriner Fruchttod, Präeklampsie) und nichtthrombotische Manifestationen (wie nichtinfektiöse Valvulopathie und Endokarditis, Thrombozytopenie).
Die Konsenskriterien der revidierten Sapporo-Klassifikation 2006 fordern:
Den mindestens zweimaligen Nachweis bestimmter Antiphospholipid-Antikörper im Abstand von mindestens 12 Wochen (Lupus Antikoagulans, anti-Cardiolipin- und anti-β2 Glykoprotein-IgG/IgM)
Bestimmte klinische Manifestationen
Die neuere Klassifikation des American College of Rheumatology/European League against Rheumatism (ACR/EULAR) 2023 berücksichtigt zusätzliche klinische Manifestationen und neuere pathophysiologische Erkenntnisse.
Für eine Übersicht beider Klassifikationen siehe Tabelle 11. Es ist zu beachten, dass diese Klassifikationskriterien primär für wissenschaftliche Fragestellungen entwickelt wurden. Sie stellen keine klinischen diagnostischen Kriterien zur Bestätigung oder zum Ausschluss eines APS dar.
6.10.1.1Indikationen
Bei Patienten mit Thromboembolien in Verbindung mit einem transienten schwerwiegenden Provokationsfaktor besteht i.d.R. keine Indikation zur Suche nach Antiphospholipid-Antikörpern (Tabelle 10).
6.10.1.2Methoden
Die Laborabklärung umfasst üblicherweise
Lupus Antikoagulans (LAC) mittels 2 Methoden (dilute Russell viper venom time [DRVVT] und LAC-sensitive aPTT-Methode)
anti-Cardiolipin (aCL) IgG/IgM-Antikörper
anti-β2-Glykoprotein (aβ2GPI)-IgG/IgM-Antikörper
Alle 3 Parameter sollten aus derselben Blutentnahme bestimmt werden; auffällige Befunde müssen anhand einer weiteren Untersuchung nach frühestens 12 Wochen bestätigt werden, bevor die Diagnose APS gestellt wird
Cut off-Wert der aCL- und aβ2GPI-Antikörper >99. Perzentile eines Normalkollektivs
Risikostratifizierung anhand der serologischen Konstellation
Triple-Positivität mit höchstem Risiko klinischer APS-Manifestationen
Isoliertes LAC als Risikofaktor für Myokardinfarkt, ischämischen Schlaganfall, Schwangerschaftsmorbidität
Der Stellenwert sonstiger Antiphospholipid-Antikörper (z. B. anti-Phosphatidylserin, anti-Phosphatidylinositol, anti-Annexin V) ist überwiegend nicht gesichert. Die zusätzliche Messung von anti-Phosphatidylserin/Prothrombin (PS/PT)-Antikörpern kann allerdings sinnvoll sein, da diese eine Korrelation mit klinischen Manifestationen aufweisen und so zur Risikostratifizierung beitragen. Dies gilt besonders in Fällen, in denen die zuverlässige Bestimmung von Lupus Antikoagulans nicht gelingt.
Lupus Antikoagulans wird in 3 Schritten nachgewiesen
Screening: verlängerte Phospholipid-abhängige Gerinnungszeit
Mixing: Sofortinhibition im Plasma-Mischversuch
Confirmation: Nachweis der Phospholipid-Abhängigkeit des Inhibitors (Phospholipidzugabe im Überschuss)
Die Parallelbestimmung von Routine-Gerinnungstests (Quick/INR, Thrombinzeit, anti-Faktor Xa-Aktivitätstest) erfasst einen etwaigen Antikoagulanzieneinfluss
6.10.1.3Limitierung
Die Messung von Lupus Antikoagulans (LAC) erfordert doppelt zentrifugiertes plättchenarmes Plasma (<10 G/l); Phospholipide aus Thrombozyten verkürzen die Gerinnungszeit und können zu abgeschwächten oder falsch-negativen Befunden führen. Gleiches kann wiederholtes Auftauen und Einfrieren von Proben bewirken, das zur Phospholipid-Freisetzung aus zerfallenden Thrombozyten führt.
Antikoagulanzien: unter dem Einfluss direkter oraler Antikoagulanzien (DOAK), von Vitamin K-Antagonisten (VKA), direkten parenteralen Thrombininhibitoren und Heparinen sind falsch-pathologische LAC-Befunde möglich (Tabelle 8).
Sofern nach den klinischen Umständen möglich, sollte die Messung möglichst außerhalb einer Antikoagulanzientherapie erfolgen (siehe oben)
Antikoagulanzien sollten erfasst werden (Abfrage bei der Auftragserteilung; Parallelmessung von Quick/INR, Thrombinzeit, anti-Faktor Xa-Aktivität)
Zur in vitro-Neutralisierung des DOAK-Effekts kann Aktivkohle eingesetzt werden, eines Heparineffekts Heparinase. Hingegen ist die Mischung mit Normalplasma zur Neutralisierung des VKA-Effekts unzuverlässig.
Anti-Cardiolipin (aCL)- und anti-β2 Glykoprotein I (aβ2GPI)-Antikörper
Messung der Isotypen IgG und IgM; der Stellenwert des Isotyps IgA ist unklar
Messung mittels solid phase-Assays (ELISA, automatisierte Testsysteme)
Verwendung des gleichen Testsystems für beide Antikörper
Etablierung lokaler cut off-Werte (>99. Perzentile eines Normalkollektivs)
Ergebnisse verschiedener Testsysteme können erhebliche Unterschiede zeigen; bei hohem klinischem APS-Verdacht und negativem Testausfall kann die Wiederholung mit einem anderen Testsystem sinnvoll sein
Interferenz von Rheumafaktor, heterophilen Antikörpern (falsch-↑), Hämolyse, Ikterus, Lipämie
Assoziation mit Thrombosen, Schwangerschaftsmorbidität: IgG > IgM
Nachweis aCL und aβ2GPI gleichen Isotyps mit höherer APS-Wahrscheinlichkeit; isoliertes aCL IgM oder aβ2GPI IgM geringerer Stellenwert
Interpretation zusammen mit LAC-Test (Risikostratifizierung)
6.10.2Myeloproliferative Neoplasien und klonale Hämatopoiese
Venöse und arterielle Thromboembolien sind häufige Komplikationen, insbesondere von Polycythaemia vera und Essentieller Thrombozythämie. Es besteht eine Assoziation mit atypisch lokalisierten Thrombosen, besonders Abdominalvenenthrombosen wie Portal-, Mesenterial- und Milzvenenthrombosen oder Thrombosen der Lebervenen (Budd-Chiari-Syndrom).
Nach atypischen Thrombosen, insbesondere bei Blutbildveränderungen wie Polyglobulie oder Thrombozytose, ist die zielgerichtete Weiterabklärung indiziert.
Diese umfasst die molekulargenetische Suche nach MPN-assoziierten Mutationen wie Janus-Kinase 2 (JAK2)-, Calreticulin (CALR)- oder Thrombopoietin-Rezeptor (MPL)-Mutationen, ggf. eine Knochenmarksuntersuchung. Mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) können mehrere solcher Mutationen gleichzeitig gesucht werden.
Eine klonale Hämatopoiese unbestimmten Potentials (clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP) mit JAK2-Mutation geht ebenfalls mit einem erhöhten Thromboembolierisiko einher.
6.10.3Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)
Als schwerwiegende prothrombotische Nebenwirkung einer Heparintherapie kann sie Ursache venöser, arterieller und mikrovaskulärer Gefäßverschlüsse mit hoher Mortalität sein. Sie beruht auf der Bildung thrombozytenaktivierender IgG-Antikörper gegen Plättchenfaktor 4 (PF4)-Heparin-Komplexe. Während oder kurz nach einer Heparinexposition - typischerweise zwischen Tag 5 bis 10 derselben - fällt die Thrombozytenzahl progredient ab. Falls wegen einer kürzlichen Heparin-Vorexposition (etwa letzte 3 Monate) eine Sensibilisierung besteht, kommt es bereits innerhalb des ersten Tages nach Reexposition zum Thrombozytenabfall. Gefäßverschlüsse treten meist mit oder nach dem Thrombozytenabfall auf, können diesem aber auch vorausgehen.
6.10.3.1Methode
Vor der Labordiagnostik muss die klinische Vortest-Wahrscheinlichkeit für eine HIT ermittelt werden; andernfalls sind pathologische Laborbefunde unklarer klinischer Relevanz möglich. Hierfür werden validierte Scores wie der 4T-Score und Algorithmen wie TORADI-HIT (www.toradi-hit.org) verwendet (Tabelle 12).
Die Suche nach PF4/Heparin-Antikörpern mittels Immunoassays (z. B. teilautomatisierter Chemolumineszenzassay, ELISA) ist bei einer mittleren oder hohen Vortest-Wahrscheinlichkeit indiziert (oder falls die Ermittlung eines Scores z. B. aufgrund fehlender Thrombozytenwerte nicht möglich ist). Bei gegebener Indikation sollte sie so rasch wie möglich erfolgen.
Die Bestätigung einer vermutlichen HIT erfolgt anschließend mittels funktioneller Tests (Heparin-induzierte Plättchenaktivierung [HIPA] oder Serotoninfreisetzungs-Assay [SRA]).
Bewertung: 1–3 Punkte = niedrige, 4–5 Punkte = mittlere, 6–8 Punkte = hohe Wahrscheinlichkeit.
Ein niedriger Score hat einen hohen negativen prädiktiven Wert. Falls die Ermittlung eines Scores nicht möglich ist (z.B. wegen fehlender Thrombozytenwerte oder Vorliegen anderer Umstände, die zu einer Thrombozytopenie führen können) sowie bei mittlerer oder hoher Vortest-Wahrscheinlichkeit, ist eine weitergehende labordiagnostische Abklärung indiziert.
6.10.4Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
Diese klonale Blutzellerkrankung geht auf das Fehlen Glykosyl-Phosphatidyl-Inositol (GPI)-ankergebundener Komplementregulatoren auf der Oberfläche von Blutzellen zurück, die Folge erworbener Mutationen ist (insbes. CD55 und CD59). Dadurch kommt es zur einer unkontrollierten Komplementaktivierung mit intravasaler Hämolyse und Zytopenien. In Abhängigkeit von der Klongröße treten schwerwiegende Thromboembolien auf, nicht selten von Abdominalgefäßen (z. B. Thrombosen von Pfortader, Mesenterial- oder Lebervenen [Budd-Chiari-Syndrom]). Nach solchen sollte an eine mögliche PNH gedacht werden.
6.10.4.1Methoden
Goldstandard zum Nachweis eines PNH-Blutzellklons ist die flowzytometrische Analyse mindestens 2 verschiedener Zelllinien unter Verwendung fluoreszenzmarkierten Aerolysins (FLAER) in Kombination mit monoklonalen Antikörpern, etwa gegen CD157 (Granulozyten, Monozyten) bzw. CD55/CD59 (Erythrozyten).
Blutbild (Retikulozytenzahl; Zytopenien) und Hämolysemarker (z. B. LDH, Bilirubin, Haptoglobin) dienen als Screeningparameter
6.11Antikoagulanzien
Diese können Ursache einer Blutungsneigung sein, insbesondere wenn komplizierende Faktoren hinzukommen, z. B.
Mangelhaftes Monitoring von Vitamin-K-Antagonisten, Heparinen oder parenteralen direkten Thrombininhibitoren
Medikamenteninteraktion mit Verstärkung der Antikoagulanzienwirkung
Blutungsfördernde Komedikation (z.B. Azetylsalizylsäure oder andere Analgetika mit thrombozytenhemmender Nebenwirkung)
Verminderte Elimination des Antikoagulans bei Nieren- oder Leberinsuffizienz
Lokale blutungsbegünstigende Faktoren (z. B. gastrointestinale Ulzera)
6.11.1Monitoring und Notfalldiagnostik
Die Stärke der Gerinnungshemmung durch die verschiedenen oralen und parenteralen Antikoagulanzien kann mittels kalibrierter Methoden quantifiziert werden (Tabelle 13). Falls spezifische bzw. kalibrierte Tests nicht verfügbar sind oder unklar ist, welches Antikoagulans überhaupt eingenommen wird, ermöglicht die Kombinationen weniger Routinetests eine Orientierung (Tabelle 14).
anti-FIIa: anti-Faktor-IIa-Aktivitätstest, anti-FXa: anti-Faktor-Xa-Aktivitätstest, aPTT: aktivierte partielle Thromboplastinzeit, LMWH: niedermolekulares Heparin in sc-Verabreichung, TZ: Thrombinzeit, UFH: unfraktioniertes Heparin in kontin. iv-Verabreichung
6.12Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC, Verbrauchskoagulopathie) und Sepsis-induzierte Koagulopathie (SIC)
6.12.1DIC
Diese ist ein erworbenes Syndrom auf dem Boden verschiedener Grunderkrankungen. Sie geht mit einer gesteigerten intravasalen Thrombinbildung mit diffuser Fibrinbildung einher.
Die DIC ist ein dynamischer Prozess, bei dem in kurzer Zeit (Stunden) relevante Veränderungen eintreten können. Daher ist der Verlauf von Messparametern oft aussagekräftiger als deren Momentaufnahme.
Die Identifikation und Therapie der Grunderkrankung, die Bewertung ihrer klinischen Auswirkungen und der Dynamik ihrer Laborveränderungen sind von großer Wichtigkeit.
Beispiele von Grundkrankheiten einer DIC
Sepsis und schwere Infektion
Trauma (z.B. Polytrauma, ZNS-Trauma)
Verbrennungen
Organnekrosen (z.B. Pankreatitis)
Tumorleiden (solide und hämatologische Neoplasien, z.B. Promyelozytenleukämie)
gynäkologische und geburtshilfliche Komplikationen (Fruchtwasserembolie, Gestose, Infektion, Entbindungskomplikationen wie Placenta praevia oder accreta u.a.)
Gefäßmalformationen wie große Angiodysplasien (z.B. Kasabach-Merritt-Syndrom), Aneurysmata, Hämangiome
ausgeprägte Hepatopathie
Toxine (Schlangengifte, Amphetaminderivate u.a.)
immunologische Reaktionen (Transfusionsreaktionen, Transplantatabstoßung, Graft-versus-Host-Disease)
6.12.1.1Labor
DIC-Scores müssen immer unter Einbezug des klinischen Kontexts bewertet werden
Diagnostischer Minimalumfang, der die Berechnung des DIC-Scores der International Society on Thrombosis and Haemostasis (Tabelle 15) erlaubt, ist
Quick-Test/Prothrombinzeit
Fibrinogen
D-Dimere
Blutbild
6.12.1.2SIC
Die SIC tritt bei über 20% der Patienten mit einer Sepsis auf. Sie ist durch systemische Inflammation und Gerinnungsaktivierung gekennzeichnet und geht mit erhöhter Mortalität einher.
Die SIC bezeichnet eine sepsisspezifische frühe bzw. noch kompensierte Koagulopathie und kann sich zu einer Overt DIC fortentwickeln.
Die frühzeitige Erkennung ist prognostisch relevant. Besonders kritisch kranke septische Patienten auf der Intensivstation sollten daher fortlaufend monitoriert werden.
Diagnosekriterien werden in Tabelle 15 aufgeführt. Wie dies für die DIC gilt, ist auch der SIC-Score stets im klinischen Kontext zu bewerten.
Beachte: Für die Diagnose SIC ist neben einem Gesamtscore von ≥4 auch ein Teilscore aus Thrombozytenzahl und PT-INR von mindestens 3 erforderlich. Der SOFA-Anteil erfasst die respiratorische, kardiovaskuläre, hepatische und renale Komponente.
6.13Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)*
Thrombotische Mikroangiopathien (TMA) sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, deren gemeinsames Kennzeichen der Verschluss der Mikrozirkulation durch Thrombozytenaggregate ist (Tabelle 16) (siehe auch Onkopedia Leitlinie Thrombotische Mikroangiopathie).
Primäre TMA sind die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS)
Sekundäre TMA treten in Verbindung mit verschiedenen Erkrankungen oder Medikamenten und nach allogener hämatopoietischer Stammzelltransplantation auf
6.13.1Labor
Blutbild mit z. T. ausgeprägter Thrombozytopenie und mikroangiopathischer hämolytischer Anämie
Der Blutausstrich kann fragmentierte Erythrozyten (Fragmentozyten, Schistozyten) zeigen
Immunhämatologie: direkter Antiglobulintest (Coombs-Test) typischerweise negativ
Klinisch-chemisches Labor: Auffälligkeiten von Hämolyse- und Ischämiemarkern in variabler Konstellation (z. B. Anstieg von LDH, Bilirubin, Troponin, Kreatinin, Verminderung von Haptoglobin)
Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) beruht auf einer schweren Aktivitätsminderung der VWF-spaltenden Protease ADAMTS13 auf <10% des Normalwertes. Der Nachweis einer solchen schweren ADAMTS13-Defizienz bestätigt die Diagnose TTP.
Meist durch inhibierende Autoantikörper gegen ADAMTS13 (erworbene oder immun-TTP, iTTP).
Sehr selten infolge homozygoter oder compound-heterozygoter Mutationen im ADAMTS13-Gen (kongenitale TTP, cTTP)
6.13.2Methode
Zur Messung der ADAMTS13-Aktivität im Plasma stehen verschiedene kommerzielle teilautomatisierte oder automatisierte Methoden zur Verfügung. Gebräuchlich sind Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (FRET)-Assays, daneben chromogene ELISA. Die Tests verwenden als Substrat zumeist ein synthetisches Peptid aus 73 Aminosäuren, welches die Spaltstelle für ADAMTS13 in der A2-Domäne des von-Willebrand-Faktors enthält.
Die Untersuchung erfolgt in Citratplasma, selten auch Serum oder Heparinplasma. EDTA-Plasma ist zur Analyse unbrauchbar, da ADAMTS13 durch EDTA inaktiviert wird.
ADAMTS13-inhibierende Autoantikörper werden durch Inkubation von Patientenplasma und Normalplasma nachgewiesen.
Bei Verdacht auf eine kongenitale TTP sollte nach ursächlichen Mutationen im ADAMTS13-Gen gesucht werden.
In der Akutsituation erleichtern validierte Scores wie der French TMA-Score oder der PLASMIC-Score anhand weniger Kriterien die klinische Einschätzung, falls ein Labortest der ADAMTS13-Aktivität nicht zur Verfügung steht.
6.13.3Limitationen
Starke optische Einflüsse (Hämolyse, Ikterus, Lipämie) stören die Messung
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
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10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
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