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Eosinophilie: Primäre klonale Eosinophile und Differentialdiagnosen

ICD-10 D72.1, C47.5
Stand Oktober 2023
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0Änderungen gegenüber Vorversion

Inhaltlich relevante Änderungen gegenüber der Vorversion

Die Gesamtkonzeption wurde beibehalten, die Leitlinie aber bzgl. der gesamten Details hinsichtlich Diagnose, Differentialdiagnose und Therapie aktualisiert.

Die Begriffsdefinitionen „Hypereosinophiles Syndrom (HES) und klonale Eosinophilie“ werden informativ dargestellt.

Die Charakteristika der zahlreichen genetischen Aberrationen bei klonaler Eosinophilie und die jeweils entsprechenden Therapiemöglichkeiten sind zentraler Bestandteil der Leitlinie.

Neue Orientierungshilfen für Therapieentscheidungen sind ein erstmals erstellter Algorithmus zur generellen Therapiestartifizierung sowie eine zugehörige tabellarische Übersicht der derzeit verfügbaren Therapieoptionen bei klonaler und nicht klonaler Eosinophile.

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1Zusammenfassung

Eine Eosinophilie im peripheren Blut ist definiert als eine Vermehrung der Eosinophilien ≥0,5 x 109/l, eine Hypereosinophilie liegt vor bei Werten ≥1,5 x 109/l. Die primär wichtigste diagnostische Aufgabe ist die sichere Trennung zwischen klonaler/neoplasischer und reaktiver Eosinophile, letztere umfasst über 90% der Fälle. Für beide Diagnosen gibt es jeweils eine Reihe unterschiedlicher Ursachen. Da das durch die Folgen der (Hyper)Eosinophile geprägte klinische Erscheinungsbild unspezifisch und damit nicht diagnostisch wegweisend ist, kann die exakte Zuordnung nur durch den Nachweis oder Ausschluss von klonalen genetischen Aberrationen erfolgen. Die exakte Diagnosestelllung zu einem möglichst frühen Zeitpunkt beeinfluß die Prognose oft ganz entscheidend.

Hinsichtlich der neoplastischen Ursache definieren sowohl die aktuelle WHO Klassifikation [1], als auch die International Consensus Classification (ICC) [2] zwei distinkte Entitäten von primären Eosinophilie-assoziierten myeloischen Neoplasien: „Myeloische/lymphatischen Neoplasie mit Eosinophilie (MLN-eo) und Tyrosinkinase-Fusionsgenen (MLN-TK)“, bei welchen im Gegensatz zu vorherigen Klassifikationen neben Fusionsgenen unter Beteiligung von PDGFRA (z.B. FIP1L1::PDGFRA), PDGFRB (z.B. ETV6::PDGFRB), FGFR1 (z.B. ZMYM2::FGFR1) und dem PCM1::JAK2 Fusionsgen auch das ETV6::ABL1 Fusionsgen und weitere Tyrosinkinase-Fusionsgene unter Beteiligung von JAK2 (z.B. ETV6::JAK2 und BCR::JAK2) oder FLT3 berücksichtigt werden.

Bei den MLN-TK gibt es ein stark unterschiedliches Risiko für primäre und sekundäre Blastenphasen, die mit myeloischem, lymphatischem oder gemischtem Phänotyp im Knochenmark und/oder (multifokal) extramedullär (extramedullary disease, EMD) auftreten können [3]. MLN-TK mit PDGFRA/-B Fusionsgenen haben unter Therapie mit Imatinib (100 mg/Tag) eine exzellente Langzeitprognose, inzwischen gibt es sogar positive Daten zum Therapie-freien Überleben nach Absetzen in einer sehr häufig eintretenden und anhaltenden kompletten zytogenetischen (PDGFRB) oder molekularen (PDGFRA) Remission.

MLN-eo mit FGFR1, JAK2, FLT3, ETV6::ABL1 Fusionsgenen haben eine deutlich höhere Inzidenz primärer und sekundärer Blastenphasen. Verfügbarkeit und Wirksamkeit spezifischer TKI (z.B. der off-label Einsatz von Pemigatinib oder Ponatinib bei FGFR1 oder Ruxolitinib bei JAK2-Fusionsgenen) sind heterogen, die Prognose ist dadurch erheblich eingeschränkt. Die Eignung einer allogenen Stammzelltransplantation (alloSZT) sollte unabhängig vom Fusionsgen bei allen Patienten mit Blastenphase und bei MLN-eo mit FGFR1, JAK2, FLT3 oder ETV6::ABL1 auch in chronischer Phase überlegt werden.

Des Weiteren definieren WHO und ICC die chronische Eosinophilenleukämie (CEL) ´not otherwise specified´ (CEL, NOS), die durch eine persistierende Hypereosinophilie, eine Vermehrung von Blasten und/oder den Nachweis von klonalen zytogenetischen Aberrationen und/oder somatischen Mutationen charakterisiert ist. Es finden sich häufig Punktmutationen, die nicht von phänotypischer, aber prognostischer Relevanz sind, z.B. ASXL1, RUNX1, EZH2, SETBP1 oder CBL u.a.m. Für die CEL, NOS gibt es in Ermangelung zugrundeliegender rekurrenter genetischer Aberrationen keine spezifischen TKI, hier kommen primär Hydroxyurea oder pegyliertes IFN zum Einsatz. Ein Therapieversuch mit Imatinib kann bei eindeutiger Morphologie einer myeloischen Neoplasie aufgrund möglicherweise zugrundeliegender zytogenetisch kryptischer Fusionsgene überlegt werden. Aufgrund der schlechten Prognose sollte Eignung und Durchführbarkeit einer alloSZT geprüft werden.

Eine Eosinophilie kann sich aber auch in Assoziation mit Punkt- und Längenmutationen finden, die eigentlich anderen distinkten Entitäten zugeordnet werden, z.B. KIT D816V bei systemischer Mastozytose (SM), JAK2 V617F bei klassischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN), JAK2 ex13InDel bei einem Mischbild aus Polycythaemia und chronischer Eosinophilenleukämie (PV/CEL-Überlappungssyndrom) und STAT5B N642H bei überwiegend myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasien (MDS/MPN). Auch die BCR::ABL1 positive chronische myeloische Leukämie (CML) oder akute myeloische Leukämien (AML) mit CBF-Fusionsgenen und myelodysplastische Neoplasien (MDS) oder MDS/MPN ohne Nachweis eines spezifischen molekularen Markers können mit einer Eosinophilie assoziiert sein. Bei mit einer Eosinophilie-assoziierten KIT D816V positiven systemischen Mastozytose (SM-CEL/SM-eo, dann meist fortgeschrittene SM, advanced SM, AdvSM) oder einer JAK2 V617F positiven MPN stehen KIT- (z.B. Midostaurin, Avapritinib) bzw. JAK-Inhibitoren (z.B. Ruxolitinib, Fedratinib) zur Verfügung. Die assoziierte Eosinophilie ist in der Regel mit einer schlechten Prognose verbunden, deshalb sollte auch hier an eine alloSZT gedacht werden.

Unter dem Krankheitsbegriff Hypereosinophiles Syndrom (HES) werden die unterschiedlichen Manifestationen des gesamten mit Eosinophilie verbundenen klinischen Symptomenkomplexes ohne ätiologische Zuordnung subsummiert. Der Begriff beschreibt somit in erster Linie ein klinisches Zustandsbild. Ein HES kann somit reaktive Ursachen haben oder auch bei jeder der oben angeführten Eosinophilie-assoziierten myeloischen Neoplasien auftreten. Das HES ist durch eine persistierende Eosinophilie ≥1,5 x 109/l und eine Beteiligung (Infiltration, Dysfunktion) von Haut und inneren Organen (z.B. Lunge, Darm, Herz, Nervensystem) gekennzeichnet. In Abgrenzung zu den nicht klonalen Formen des HES wird der Überbegriff eines (primären) neoplastischen HES (HES-N) verwendet, zu dem letztlich alle der o.a. Eosinophilie-assoziierten myeloischen Neoplasien bei gleichzeitigem Vorliegen eines HES zählen. Davon ist das nicht-klonale HES mit seinen Varianten idiopathisches (HES-I) und lymphozytisches HES (HES-L) abzugrenzen. Klinisch sind HES-I und HES-L den Eosinophilie-assoziierten Autoimmunerkrankungen, z.B. der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) mehr verwandt als den HES-N. Hier kommen deshalb primär immunmodulierende Therapieoptionen zum Einsatz.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformation

2.1.1Allgemeine Gesichtspunkte

Eosinophilie-assoziierte myeloische Neoplasien (u.a. MLN-TK, CEL, SM-CEL/SM-eo, MPN-eo) sind eine klinisch, morphologisch, genetisch und prognostisch heterogene Gruppe hämatologischer Neoplasien, die zunächst durch eine dauerhafte Vermehrung von eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut, ein hyperzelluläres Knochenmark und in der Regel durch eine Splenomegalie gekennzeichnet sind [45]. Bei der Mikroskopie kommt neben der Eosinophilenmorphologie (Kernatypien, inhomogene Granulierung, Vakuolen etc.) der Beurteilung der qualitativen (z.B. Dysplasien) und quantitativen (Zellularität) Veränderungen der Nicht-Eosinophilen Reihen (z.B. Megakaryozyten, Monozyten, Mastzellen, Blasten) und der Knochenmarkfibrose eine besondere Bedeutung zu.

2.1.2Stellenwert genetischer Untersuchungen

Durch die zur Verfügung stehenden molekulargenetischen Untersuchungsmethoden können zytogenetische Aberrationen (z.B. reziproke Translokation, Deletion, Inversion, Insertion, Trisomie, komplexer Karyotyp), Gen-Rearrangierungen (FISH-Analyse), bekannte (FISH-Analyse, RT-PCR) und kryptische Fusionsgene (zielgerichtete RNA-Sequenzierung, Whole Exome Sequencing (WES), Whole Genome Sequencing (WGS)) oder somatische Mutationen (allelspezifische PCR, WES, WGS) nachgewiesen werden.

2.1.3Heterogenität des Phänotyps

Der klinische Phänotyp der MLN-TK wird durch die beteiligte TK, das Partnergen und mitunter zusätzlich nachweisbaren zytogenetischen Aberrationen und somatischen Mutationen geprägt. Die genaue Klassifizierung wird dadurch erschwert, dass eine spezifische genetische Aberration durch große qualitative und quantitative Unterschiede hinsichtlich der Eosinophilen, Monozyten, Mastzellen, Blasten, Knochenmarkfibrose u.a.m., sehr heterogene klinische und morphologische Phänotypen verursachen kann, so dass zunächst nahezu jeder Subtyp einer myeloischen Neoplasie diagnostiziert werden kann, z.B. MPN, MDS/MPN, myelodysplastische Neoplasie (MDS) oder akute myeloische, seltener lymphatische Leukämie (AML, ALL). Bei den MLN-TK gibt es ein stark unterschiedliches Risiko für primäre und sekundäre Blastenphasen, die mit myeloischem, lymphatischem oder gemischtem Phänotyp im Knochenmark und/oder (multifokal) extramedullär (extramedullary disease, EMD) auftreten können. Unter Umständen besteht KEINE! Eosinphilie, die Erkrankung ist aber durch eine Rearrangierung oder ein Fusionsgen eindeutig diagnostizierbar [3]. Andererseits können auch unterschiedliche genetische Aberrationen nahezu identische Phänotypen verursachen.

Eine Eosinophilie findet sich auch in Assoziation mit Punkt- und Längenmutationen, die anderen Krankheitsbildern (z.B. KIT D816V SM, JAK2 V617F bei MPN, JAK2 ex13InDel bei PV/CEL-Überlappungssyndrom, STAT5B N642H bei MDS/MPN oder aber keinem eindeutigen morphologischen Phänotyp (ASXL1, EZH2, SETBP1 oder CBL u.a.m.) zugeordnet werden können. Auch CML, MDS, MDS/MPN und AML können mit und ohne Nachweis eines spezifischen molekularen Markers mit einer Eosinophilie assoziiert sein.

2.1.4Klinischer Verlauf

Das Stadium (chronische Phase (CP) vs. primäre/sekundäre Blastenphase), die am Fusionsgen beteiligte TK, die Verfügbarkeit von bzw. das Ansprechen auf TKI und die Eignung für eine allogene SZT bestimmen die Prognose.

2.2Epidemiologie

Im Rahmen der Abklärung einer signifikanten und persistierenden Eosinophilie kann in etwa 5-10% der Pat. genetisch eine Klonalität nachgewiesen werden [67]. Aus unbekannten Gründen erkranken mehr Männer als Frauen (bei FIP1L1::PDGFRA >95%!), im Gegensatz zu reaktiven Eosinophilien, bei denen Männer und Frauen etwa gleich häufig betroffen sind.

2.3Pathogenese

In der primären Abklärung einer Eosinophilie finden sich bei >90% der Patienten reaktive Ursachen, z.B. bei Allergien, Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Neoplasien, z.B. Lymphom oder solider Tumor oder medikamentös bedingt. Nur bei maximal 5-10% der Fälle findet sich eine ursächliche genetische Aberration, z.B. TK-Fusionsgen (PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2, ABL1, FLT3), phänotypisch (KIT, JAK2, STAT5B) oder prognostisch (ASXL1, EZH2, SETBP1 oder CBL u.a.m.) relevante somatische Mutation und/oder prognostisch relevante zytogenetische Aberrationen (Deletion, Inversion, Monosomie, komplexer Karyotyp), die dann im Knochenmark und im peripheren Blut nahezu immer die morphologischen Kriterien einer myeloischen Neoplasie erfüllen, mit dem Risiko von Auftreten/Progression von unterschiedlichen Phänotypen von Blastenphasen (s.o.).

2.4Risikofaktoren

Es gibt keine Erkenntnisse zu Risikofaktoren, allerdings ist das männliche Geschlecht bei HES-N häufiger betroffen.

3Vorbeugung und Früherkennung

Es gibt keine Erkenntnisse zur Vorbeugung und Früherkennung. Vor allem im Zusammenhang mit einer potentiellen Organbeteiligung bei HES (z.B. Haut, Lunge, Darm Herz, Milz, thromboembolische Ereignisse) sollte jede persistierende, unklare Vermehrung von Eosinophilen abgeklärt werden

4Klinisches Bild

4.1Klinischer Symptomenkomplex

Klinisch zeigen Pat. mit Eosinophile unspezifische Allgemeinsymptome, z.B. Fatigue, seltener Nachtschweiß oder Gewichtsverlust. Die Möglichkeiten der Organbeteiligung sind ausgedehnt und komplex. Am häufigsten wird eine isolierte Splenomegalie gefunden. Mit Ausnahme der Splenomegalie ist der Befall einzelner oder gleichzeitig mehrerer Organe (Nasennebenhöhlen, Lunge, GI-Trakt, Herz) eher untypisch für eine klonale Eosinophilie. Je mehr Organe involviert sind, desto wahrscheinlicher ist eine reaktive Eosinophilie. Hinsichtlich des Einzelbefalls von Organen ist eine isolierte Splenomegalie typisch für eine klonale Eosinophilie, während der (einzelne) Befall anderer Organe, v.a. Lunge, Darm, Haut, praktisch nie mit einer klonalen Eosinophilie assoziiert ist. Die pulmonale Beteiligung ist vielseitig und sollte aus diagnostischer (DD. eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis, EGPA) und therapeutischer Sicht (Kortikosteroide) detailliert betrachtet werden (z.B. Asthma bronchiale, Lungeninfiltrate, Pleuraerguss, Lungenfibrose, positive BAL, positive Histologie). Eine Beteiligung von Haut, Gastrointestinaltrakt, Nasennebenhöhlen (z.B. Polypen) und Lunge (v.a. Asthma bronchiale) sprechen für eine reaktive Genese.

Von prognostischer Bedeutung ist insbesondere eine kardiale Beteiligung. Eine (ggf. asymptomatische) Herzbeteiligung sollte immer durch Echokardiographie/MRT ausgeschlossen werden. Zeichen für eine kardiale Beteiligung sind Endo-/Myokarditis/-fibrose, Thromben, eingeschränkte EF, und/oder ein erhöhtes TnI/ProBNP. Eine eosinophile Kolitis ist die häufigste Fehldiagnose einer Darminfiltration bei der systemischen Mastozytose (SM), da Mastzellen in der konventionellen Färbung nicht sichtbar sind. Eine Lymphadenopathie ist dringend abklärungsbedürftig. Histologisch sollte insbesondere ein Lymphom oder Myelosarkom (EMD bei MLN-TK), oder eine SM (v.a. retroperitoneale Lymphknoten) ausgeschlossen werden.

4.2Besonderheiten bei klonaler Eosinophilie

Pat. mit klonaler Eosinophilie können beschwerdefrei sein. Bei symptomatischer Erkrankung ist das klinische und hämatologische Bild sehr variabel. Gemeinsames Merkmal der meisten MLN-TK ist eine chronische myeloische Neoplasie im Knochenmark mit Manifestation in primärer oder sekundärer Blastenphase. Etwa 70% der Blastenphasen bei MLN-TK sind sekundär [3], wobei Blastenphasen deutlich seltener bei MLN-TK mit PDGFRA/PDGFRB Fusionsgenen vorzufinden sind. Die Blastenphase kann myeloisch oder lymphatisch differenziert sein und sich gleichermaßen primär im Knochenmark manifestieren oder extramedullär (EMD). Am häufigsten manifestiert sich die EMD in Lymphknoten und Knochen, wobei prinzipiell jede Lokalisation möglich ist. Die EMD wird initial häufig als Myelosarkom oder T-Zell Lymphom diagnostiziert, während im Knochenmark die Differenzierung zwischen de novo myeloische/lymphatischer oder biphänotypischer akuter Leukämie und myeloischer oder lymphatischer Blastenphase schwierig sein kann. Bei einem Teil der Pat. wird erst bei fehlendem Ansprechen auf eine Primärtherapie (z.B. Lymphomtherapie) und persistierender Eosinophilie das zugrundeliegende Fusionsgen nach erneuter Aufarbeitung des Falls und genetischer Analyse identifiziert [9]. Komplizierend kommt hinzu, dass eine signifikante Eosinophilie bei ca. einem Viertel der Pat. mit MLN-TK fehlt [3].

Während FIP1L1::PDGFRA und ETV6::ABL1 Fusionsgene nahezu immer eine Eosinophilie (>1500/µl) aufweisen, kann sie bei PDGFRB und anderen Tyrosinkinasefusiongenen komplett fehlen oder nur diskret erhöht sein [3]. Bei ca. einem Drittel der Pat. mit MLN-TK findet sich eine signifikante Monozytose (>1000/µl), die in der Regel aber weniger als 10% der Leukozyten ausmacht und häufig mit einer Eosinophilie einhergeht.

5Diagnostik, Klassifikation und Prognose

Beispiele der mikroskopischen Diagnostik bei Eosinophilie finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.

5.1Diagnostik

Diagnostische und relevante differentialdiagnostische Befunde in Labor und Bildgebung finden sich in Tabelle 1.

Tabelle 1: Pathologische Befunde in Labor und Bildgebung 

Blutbild

  • Eosinophilie (Höhe der Eosinophilen und Morphologie sind nicht diagnoseweisend!), sie kann bei einigen Fusionsgenen auch komplett fehlen, v.a. bei PDGFRB-, JAK2-, FGFR1 Fusionsgenen

  • Leukozytose (häufig) mit/ohne Linksverschiebung /Thrombozytose (selten), Erythrozytose (selten)

  • Zytopenien

  • Weiteres Differentialblutbild

    • Monozytose (typischer Befund für MLN-TK, in der Regel aber <10% der Leukozyten, häufig in Assoziation mit Eosinophilen >1.5 x 109/l).
      Wichtige DD: SM mit Eosinophilie und Monozytose (prognostisch schlecht)

    • Basophilie (CML, SM)

  • Blasten

    • Myeloisch/lymphatisch

    • De novo AML (z.B. CBF-Fusionsgene) oder ALL vs. Blastenphase MLN-TK

  • Zytopenien

    • Selten (in fortgeschrittenen Stadien, CEL, SM)

Organbeteiligung

  • (Hepato-)/Splenomegalie (häufig alleinige Organbeteiligung)

  • Lymphadenopathie: lymphatische Blastenphase, Myelosarkom, bei SM am häufigsten retroperitoneal/abdominell

  • EMD in jeder Lokalisation möglich (histologische Sicherung inkl. Genetik anstreben)

  • Herz: Endo-/Myo-/Perikarditis, Endo-/Myokardfibrose, restriktive Kardiomyopathie, Thrombembolie, “Löffler-Endokarditits“

  • Haut (selten)

  • Typisch für reaktive Eosinophilie:

    • Singuläre Organbeteiligung (Dermatitis, Ösophagitis, Gastritis, Kolitis)

    • Chronische Sinusitis (Nasenpolypen)

    • Lunge (Asthma bronchiale, Lungeninfiltrate, Lungenfibrose, Pleuraerguss; BAL und Histologie)

    • Darm

    • Peripheres Nervensystem (selten, Abklärung selten wegweisend)

    • Cave: Sinusitis/Nasenpolypen, Asthma bronchiale und Polyneuropathie sind wichtige differentialdiagnostische Kriterien für die eosinophile Granulomatose mit Polyangiits (EGPA)

Serummarker

  • Generell (klonal und reaktiv)

    • LDH erhöht (Zellumsatz)

    • TnI/ProBNP erhöht (kardiale Beteiligung)

  • Klonale Eosinophilie

    • Tryptase erhöht (typisch für MLN-TK, dann aber meist <100µg/l, >100µg/l ziemlich sicher SM). Cave: Korrektur der basalen Tryptasewerte bei hereditärer Alpha-Tryptasämie (HαT) (10)

    • Vitamin B12 erhöht (unspezifisch bei allen MPN, erhöhte Bildung von Haptocorrin, welches Vitamin B12 im Serum und Gewebe bindet)

    • AP erhöht (typisch für SM)

  • Reaktive Eosinophilie/HES/Autoimmunerkrankung

    • IgE erhöht (spricht stark gegen myeloische Neoplasie)

    • CRP erhöht

    • Autoantikörper

KM-Histologie

  • Hyperzellularität (klonal > reaktiv, kein sicheres Unterscheidungskriterium)

  • Beurteilung der Nicht-Eosinophilen Zellreihen von entscheidender Bedeutung: Dysplasie, Megakaryozyten, Monozyten, Mastzellen, Blasten

  • Fibrose (häufig bei MLN-TK, SM und CEL)

  • Immunhistochemie für Mastzellen (Tryptase, CD117, CD25, CD30), Monozyten und Blasten

Genetik1

  • Nachweis/Ausschluss BCR::ABL1

  • FIP1L1::PDGFRA (RT-PCR- oder FISH-Analyse) und ETV6::ABL1 (RT-PCR)

  • Konventionelle Zytogenetik aus Knochenmarkaspirat (4q12, 5q31-33, 8p11, 13q12)

  • FISH zum Nachweis der Rearrangierung einer TK oder von ETV6 als häufigem Partnergen

  • RT-PCR (seltener FISH-Analyse) zur Bestätigung eines Fusionsgens

  • Phänotyp-Mutationen (Allel-spezifische PCR oder NGS): KIT D816V, JAK2 V617F, STAT5B N642H, JAK2 ex13InDel

  • Prognose-Mutationen (NGS): ASXL1, SRSF2, RUNX1, EZH2, SETBP1 etc.

  • FACS-Analyse zum Nachweis abnormaler T-Zellen im: CD3-/CD4+, CD4+/CD7-, CD3+/CD4-/CD8- bei HES-L,

  • PCR zum Nachweis einer T-Zell-Rezeptor Rearrangierung2

Technische Untersuchungen

  • Sonographie

  • Echokardiographie (geringere Sensitivität als Kardio-MRT)

  • CT, MRT (Organbeteiligung, EMD, Kardio-MRT

  • Endoskopie (BAL/Histologie Lunge, Gastro-/Koloskopie mit Stufenbiopsien, auch aus makroskopisch unauffälliger Schleimhaut)

  • Neurologie (PNP, MRT)


1 Die genetischen Untersuchungen werden in der Regel sequentiell durchgeführt.
2 Die PCR-Analyse auf ein T-Zell Rezeptorrearrangement ist sehr sensitiv und liefert häufig falsch-positive Ergebnisse, z.B. bei Infektionen oder auch klonaler Eosinophilie.

5.2Klassifikation

Generell erlauben die klinischen, hämatologischen, laborchemischen und morphologischen Parameter in der Regel keine Rückschlüsse auf die zugrundeliegende molekulare Aberration.

Aus morphologischer und genetischer Sicht unterscheidet die aktuelle WHO und die ICC zwei Entitäten von primären Neoplasien mit Eosinophilie (Tabelle 2) [12].

  • Die „Myeloischen/lymphatischen Neoplasien mit Eosinophilie und Tyrosinkinase-Fusionsgenen (MLN-TK)“:
    Im Gegensatz zur vorherigen Klassifikationen werden neben Rearrangierungen von PDGFRA (z.B. FIP1L1::PDGFRA), PDGFRB (z.B. ETV6::PDGFRB), FGFR1 (z.B. ZMYM2::FGFR1) und dem PCM1::JAK2 Fusionsgen auch ETV6::ABL1 und weitere seltenere Tyrosinkinase-Fusionsgene unter Beteiligung von JAK2 (z.B. ETV6::JAK2 und BCR::JAK2) oder FLT3 berücksichtigt. Wie aus dem Namen hervorgeht, können sich die Pat. in chronischer Phase (dann in der Regel MPN oder MDS/MPN), seltener aber auch in einer myeloischen oder lymphatischen Blastenphase präsentieren. Diese kann sich im Knochenmark manifestieren (akute myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie) oder als EMD (Myelsarkom, T- oder B-Zell Lymphom). Das Risiko der primären oder sekundären Blastenphase ist von der genetischen Aberration abhängig.
    Bemerkung: Mehr als 70 verschiedene TK-Fusionsgene mit rekurrenter Beteiligung von mindestens sechs Tyrosinkinasen (PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2, ABL1, FLT3) sind bisher identifiziert worden. Das klinische und morphologische Erscheinungsbild ist heterogen und sowohl durch die konstitutiv aktivierte TK als auch durch das an der Rearrangierung beteiligte Partnergen mit beeinflusst. Bei einigen dieser Fusionsgene kann eine Eosinophilie fehlen. in der diagnostichen Abklärung einer Eosinophilie kann ein Fusionsgen aus dieser Gruppe bei weniger als 10% der Patienten detektiert werden.

  • Die chronische Eosinophilenleukämie, (WHO: CEL; ICC: ´not otherwise specified´, CEL NOS):
    Die Diagnose basiert auf einer Hypereosinophilie ≥1,5x109/l (≥10% der Leukozyten), einer pathologischen Knochenmarkmorphologie (dysplastische Megakaryopoese mit oder ohne Dysplasien in den anderen Zellreihen, Nachweis einer Fibrose oder eine Vermehrung von Blasten ≥ 5% und/oder ≥2% Blasten im peripheren Blut) und dem Nachweis einer klonalen zytogenetischen Aberration und/oder somatischen Mutation.
    Bemerkung: Bei Pat. mit dem morphologischen Bild einer CEL finden sich durch NGS-Analysen identifizierte somatische Mutationen, die mit bestimmten Phänotypen assoziiert sind (JAK2 V617F – MPN, KIT D816V – SM, STAT5B N642H – MDS/MPN) oder Prognose-relevant sind (ASXL1, SRSF2, SF3B1, RUNX1, TET2, EZH2 oder CBL u.a.m.). [1112]. Zudem finden sich zytogenetische Aberrationen. Die „echte“ CEL/CEL-NOS (kein Fusionsgen, keine Phänotyp-Mutation) ist sehr selten.

Tabelle 2: Klassifikation primärer eosinophiler Neoplasien und Definition des idiopathischen hypereosinophilen Syndroms  

Subtyp

Bemerkung

Myeloische / lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und Tyrosinkinase-Fusionsgenen (MLN-TK)

  • Myeloische oder lymphatische Neoplasie

  • Blutbild: Eosinophilie, evtl. Monozytose

  • Organ: Splenomegalie

  • Serum: Erhöhung von Tryptase und Vitamin B12, KM-Morphologie: Hyperzellularität, Vermehrung von Mastzellen, Fibrose

  • FIP1L1::PDGFRA oder variantes Fusionsgen

  • Eosinophilie >95% der Fälle

  • Monozytose bei Eosinophilie >1,5 Mio/µl

  • ETV6::PDGFRB oder anderes PDGFRB Fusionsgen

  • Eosinophilie mitunter fehlend

  • Monozytose

  • Am häufigsten t(5;12)(q32;p13) mit ETV6::PDGFRB

  • Cave: ETV6::PDGFRB nicht bei jeder t(5;12)(q32;p13)

  • Mehrere PDGFRB-Fusionsgene: a) zytogenetisch kryptisch, b) nur in Einzelfällen beschrieben

  • FGFR1 Fusionsgene

  • Rekurrent sind t(8;13)(p11;q12) mit ZMYM2::FGFR1 (häufig lympatische BP/ALL und EMD, v.a. lymphatisch) und t(8;22)(p12;q34) mit BCR::FGFR1 Fusionsgen (CML-like, meist ohne Eosinophilie)

  • JAK2 Fusionsgene

  • t(8;9)(p22;p24) mit PCM1::JAK2 rekurrent

  • Pathognomonisch sind riesige Erythrozytencluster in der KM-Morphologie

  • ETV6::JAK2 sehr selten

  • ETV6::ABL1 Fusionsgen

  • Eosinophilie >90-95% der Fälle

  • Häufig zytogenetisch kryptisch (komplexe Rearrangierung mit Translokation und Inversion oder Insertion von ETV6 in 9q34 oder ABL1 in 12p13.

  • FLT3-Fusionsgen

  • sehr selten

  • t(12;13)(p13;q12) mit ETV6::FLT3 Fusionsgen rekurrent

Chronische Eosinophilenleukämie, nicht weiter spezifiziert (CEL, NOS)

  • Eosinophilie (≥1,5 x 109/l und ≥10% der Leukozyten)

  • Ausschluss definierter MPN (u.a. PV, ET, PMF), CMML oder SM

  • Kein Tyrosinkinase-Fusionsgen: u.a. BCR::ABL1, PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2, FLT3 Fusionsgen

  • Blasten <20% im peripheren Blut und Knochenmark, und andere diagnostische Kriterien für eine AML fehlen

  • Knochenmarkmorphologie: Hyperzellulär, dysplastische Megakaryopoese mit oder ohne dysplastische Veränderungen in anderen Zelllinien, häufig Fibrose, eosinophile Infiltration oder

  • Blasten ≥ 5% im Knochenmark und/oder ≥ 2% im peripheren Blut

  • Klonale zytogenetische oder molekulare Veränderung*

 

*klonale Veränderungen wie z.B. TET2, ASXL1, DNMT3A Mutationen treten auch bei einer Minderheit von älteren Patienten ohne manifeste hämatologische Erkrankung auf (z.B. CHIP, CCUS). Bei Fehlen von zytogenetischen/molekulargenetischen Veränderungen oder Blasten, reichen die typischen Veränderungen im Knochenmark bei persistierender Eosinophilie nach Ausschluss anderer Ursachen für die Diagnose einer CEL aus.

Idiopathisches hypereosinophiles Syndrom (HES-I)

  • Eosinophilie (≥ 1,5 x 109/l und ≥ 10% der Leukozyten)

  • Eosinophilie-bedingter Organschaden*

  • Ausschluss einer reaktiven Eosinophilie, Autoimmunerkrankung oder neoplastische/primäre Eosinophilie

  • Kein Anhalt für lymphozytisches HES (HES-L) (immunphänotypisch keine abnormale T-Zell Population)

  • Knochenmarkmorphologie mit Eosinophilie ohne weitere Veränderungen

  • Kein Anhalt für Klonalität (im Falle von Klonalität ggf. als CHIP/CCUS einzustufen)

 

* ohne Organbeteiligung: idiopathische Hypereosinophilie bzw. Hypereosinophilie unklarer Signifikanz (HEUS)

5.2.1MLN-TK und verwandte Entitäten - Klassifikation

Aus der Gruppe der MLN-TK mit Rearrangierung von PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2 und FLT3 oder einem ETV6::ABL1 Fusionsgen ist das FIP1L::PDGFRA Fusionsgen am weitaus häufigsten. Es ist etwa so häufig wie alle anderen Fusionsgene zusammen und lässt sich bei etwa 3-5% der Patienten mit unklarer Eosinophilie nachweisen [6713].

Da MLN-TK in der Regel über eine Eosinophilie diagnostiziert werden, können sie bei fehlender Eosinophilie übersehen werden. Daten aus dem deutschen Register für seltene myeloische Neoplasien zeigen aber, dass eine Eosinophilie nur bei FIP1L1::PDGFRA und ETV6::ABL1 Fusionsgen in >95% der Patienten vorliegt, während sie bei ca. einem Drittel der Fälle mit PDGFRB, FGFR1 und JAK2 Fusionsgenen häufiger fehlt. Letztlich sind bei diesen Patienten nur die Konstellation MPN mit EMD oder eine typische reziproke Translokation, z.B. t(8;13)(p11;q13), diagnoseweisend.

Einige Fusionsgene, z.B. FIP1L1::PDGFRA, ETV6::ABL1 oder v.a. verschiedene PDGFRB-Fusionsgene entstehen durch zytogenetisch kryptische Deletionen, Insertionen oder Inversionen und benötigen für ihre Detektierung spezifische FISH-Sonden oder spezifische PCR-Primer. Die Erstidentifizierung gelang meist nur durch RNA-Sequenzierung, WTS oder WGS. Mehrere dieser Fusionsgene, v.a. bei Rearrangierung mit PDGFRB, konnten bislang nur in Einzelfällen identifiziert werden.

5.2.1.1FIP1L1::PDGFRA

Das nach BCR::ABL1 häufigste TK-Fusionsgen ist FIP1L1::PDGFRA, welches durch eine zytogenetisch kryptische, interstitielle Deletion von etwa 800 kb auf Chromosomenbande 4q12 entsteht [613]. Für den Nachweis des FIP1L1::PDGFRA Fusionsgens ist peripheres Blut ausreichend. Die PCR detektiert direkt das Fusionsgen, die FISH-Analyse weist die Deletion des CHIC2-Gens nach, das zwischen FIP1L1 und PDGFRA liegt. Neben FIP1L1 existieren weitere Fusionspartner von PDGFRA, z.B. BCR, ETV6, CDK5RAP [14]. Eine MLN mit FIP1L1::PDGFRA kann in allen Altersgruppen auftreten, das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr. Aus noch unbekannten Gründen sind >95% der Pat. männlich. FIP1L1::PDGFRA ist bei >95% der Patienten mit einer Eosinophilie assoziiert, die überwiegende Mehrheit der Pat. wird in chronischer Phase diagnostiziert. Eine primäre Blastenphase ist selten (ca. 10-15%), eine sekundäre Blastenphase noch seltener (ca. 5%) [3]. Das Knochenmark ist hyperzellulär und wird neben der Eosinophilie in der Regel von einer Fibrose und einer Vermehrung von Mastzellen begleitet. Neben der häufig anzutreffenden Splenomegalie, können durch die Eosinophilie bedingte, potentiell lebensbedrohliche, Organmanifestationen vorliegen, in erster Linie kardial, z.B. endomyokardiale Fibrose, Thrombose, Kardiomyopathie.

5.2.1.2PDGFRB-Fusionsgene

Eine in der konventionellen Zytogenetik, z.B. t(5;12)(q31-33;p13), aus dem Knochenmarkaspirat nachweisbare Rearrangierung der Chromosomenbande 5q31-33 führt zur Fusion von PDGFRB mit mehr als 30 verschiedenen Fusionspartnern. Die häufigsten rekurrenten Fusionsgene sind ETV6::PDGFRB und CDCC88C::PDGFRB [14]. Die Diagnose erfolgt durch Nachweis der Rearrangierung von PDGFRB durch eine FISH-Analyse und (nachfolgendem) Nachweis des Fusionsgens durch RT-PCR. Bei der t(5;12)(q31-33;p13) ist Voricht geboten, da sie auch mit anderen Fusionsgenen ohne Beteiligung einer TK assoziiert sein kann, z.B. ETV6::ACSL6. Bei t(5;12)(q31-33;p13) sollten FISH-Analyse und/oder RT-PCR immer durchgeführt werden. Zwischenzeitlich sind mehrere zytogenetisch kryptische PDGFRB-Fusionsgene und ihre Partnergene durch zielgerichtete RNA-Sequenzierung identifiziert worden [15]. Auch bei den PDGFRB-Fusionsgenen sind Männer weitaus häufiger betroffen. Eine periphere Eosinophilie kann bei der Hälfte der Pat. fehlen, bei etwa einem Drittel der Patienten besteht eine Monozytose. Eine Splenomegalie ist häufig, wohingegen andere Organe seltener als bei FIP1L1::PDGFRA betroffen sind [16]. Eine primäre oder sekundäre Blastenphase tritt bei ca. 20% der Pat. auf [3]. Die Knochenmarkbefunde sind mit denen beim FIP1L1::PDGFRA Fusionsgen vergleichbar. Generell erlauben die klinischen, hämatologischen und laborchemischen Parameter keine Rückschlüsse auf das zugrundeliegende Fusionsgen. Ein komplexer Karyotyp ist mit einem mehr aggressiven Krankheitsverlauf assoziiert und verschlechtert die Prognose.

5.2.1.3FGFR1-Fusionsgene

Die potentielle Involvierung von FGFR1 wird in der Zytogenetik durch eine reziproke Translokation der Chromosomenbande 8p11-12 (FGFR1) angezeigt (frühere Bezeichnung: „8p11 myeloproliferatives Syndrom“). MLN mit FGFR1 Fusionsgen sind selten, bisher sind etwas mehr als 100 Fälle publiziert worden [17]. FGFR1-Fusionsgene treten bei Männern und Frauen etwa gleich häufig auf, zumeist im 30. bis 40. Lebensjahr. Klinisch präsentieren sich die Pat. häufig mit primärer (häufig EMD) oder raschem Übergang in sekundäre Blastenphase, sowohl lymphatischen als auch myeloischen Ursprungs. Über 15 verschiedene FGFR1-Fusionsgene sind inzwischen identifiziert worden [1718]. Der Krankheitsverlauf ist aggressiv mit primärer Manifestation in einer Blastenphase oder rascher Transformation in eine myeloische oder lymphatische differenzierte Blastenphase mit sehr ungünstiger Prognose.

Das ZMYM2::FGFR1 Fusionsgen bei t(8;13)(p11;q11-12 ist das häufigste FGFR1-Fusionsgen. Der heterogene klinische Phänotyp erschwert die Diagnostik. Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie sind häufig die ersten Manifestationen. Die meisten Patienten werden primär mit einem T-lymphoblastischen oder T-Zell Lymphom diagnostiziert. Bei einer an sich für eine MPN untypischen Lymphadenopathie sollte daher immer eine Lymphknotenbiopsie mit Histologie und Zytogenetik durchgeführt werden. FGFR1 ist nach ABL1 der zweithäufigste Fusionspartner von BCR. BCR::FGFR1 positive Pat. mit t(8;22)(p12;q34) präsentieren sich ähnlich einer BCR::ABL1 positiven CML mit Leukozytose, Linksverschiebung und Basophilie aber meist ohne Eosinophilie.

5.2.1.4ETV6::ABL1-Fusionsgen

Dem ETV6::ABL1 Fusionsgen liegt aufgrund der Orientierung der Gene immer ein komplexeres Geschehen mit mindestens drei (sicht- oder unsichtbaren) chromosomalen Brüchen im Bereich der Chromosomenbanden 9q34 und 12p13 zugrunde. Die Zytogenetik kann daher normal sein. Bei FIP1L1::PDGFRA-negativen myeloischen Neoplasien mit Eosinophilie und normaler Zytogenetik sollte immer eine RT-PCR auf ein ETV6::ABL1 Fusionsgen durchgeführt werden. Das ETV6::ABL1 Fusionsgen ist mit einem breiten Spektrum von myeloischen und lymphatischen Neoplasien assoziiert. Die ETV6::ABL1 positive de novo ALL findet sich vor allem bei Kindern [19]. Bei Erwachsenen ist das klinische Erscheinungsbild von positiven MLN mit PDGFRA/-B-Fusionsgen nicht zu unterscheiden mit männlicher Prädominanz, Eosinophilie (>90% der Fälle), häufiger Monozytose, Splenomegalie, Knochenmarkfibrose und Manifestation in chronischer Phase oder prognostisch schlechter Blastenphase.

5.2.1.5ETV6::FLT3 und andere FLT3 Fusionsgene

FLT3-Fusionsgene (v.a. ETV6::FLT3, TRIP11::FLT3) sind extrem selten. Das klinische Krankheitsbild ähnelt dem der MLN-TK. In den wenigen publizierten Fällen präsentierten sich die Pat. mit einer MPN- oder CML-ähnlichen Erkrankung oder einem T-Zell Lymphom [1420].

5.2.2Chronische Eosinophilenleukämie, not-otherwise specified (CEL, NOS)

Die chronische Eosinophilenleukämie (CEL, NOS) ist eine seltene Erkrankung mit einem medianen Manifestationsalter von 63 Jahren [21]. Das klinische Bild ist gekennzeichnet durch Leukozytose mit oder ohne Linksverschiebung, Splenomegalie und ein hyperzelluläres Knochenmark. Ein Teil der Pat. weist eine Organmanifestation (v.a. Herz) auf [21]. Die eine CEL definierenden Kriterien sind neben der Eosinophilie (≥1,5 x 109/l und ≥ 10% der Leukozyten) und dem Ausschluss definierter MPN und MLN-TK, eine Vermehrung von Blasten (≥ 5% im Knochenmark und/oder ≥2% im peripheren Blut, beides <20%), Knochenmarkveränderungen (Hyperzellulärität, Dysplasien der Megakaryopoese mit oder ohne dysplastische Veränderungen der anderen Zelllinien, häufig Fibrose, eosinophile Infiltration oder Blasten) und der Nachweis von klonalen zytogenetischen (Deletion, Trisomie, Monosomie oder komplexer Karyotyp) oder molekularen Veränderungen. Zytogenetische Veränderungen werden bei der Mehrzahl der Pat. nachgewiesen (>80%), die meisten haben auch ein oder mehrere somatische Mutationen wie z.B. ASXL1, IDH1 [21].

5.2.3KIT D816V positive SM mit assoziierter Eosinophilie/CEL

In wahrscheinlich mindestens 10-20% der Fälle mit V.a. klonale Eosinophilie und normaler Zytogenetik wird die für eine SM spezifische KIT D816V Mutation nachgewiesen [22]. Damit ist die SM mit Eosinophilie eine der wichtigsten Differentialdiagnosen der Hypereosinophilie, die aus therapeutischer und prognostischer Sicht nicht übersehen werden sollte. Im Zusammenhang mit einer SM kann die Eosinophilie aber auch reaktiv sein, z.B. im Rahmen von Allergien und Unverträglichkeiten. Ein typisches Zeichen der fortgeschrittenen SM ist neben der Eosinophilie auch die Monozytose. Häufig lassen sich in diesen Fällen prognoserelevante somatische Mutationen, wie z.B. SRSF2, ASXL1 und RUNX1 nachweisen[23]. (siehe auch Onkopedia Leitlinie Systemische Mastozytose).

5.2.4JAK2 V617F positive myeloproliferative Neoplasien mit Eosinophilie

Bei <5% der Pat. mit einer myeloischen Neoplasie mit Eosinophilie und normaler Zytogenetik findet sich eine JAK2 V617F Mutation [22]. Diese Pat. präsentieren sich mit den klassischen Phänotypen PV, ET und MF oder als MDS/MPN. Die Eosinophilie per se als auch deren Höhe sind mit einer schlechteren Prognose assoziiert [6].

5.2.5STAT5B N642H

Die rekurrente STAT5B N642H Mutation lässt sich bei maximal 1-2% der Pat. mit einer myeloischen Neoplasie mit Eosinophilie, seltener einem HES nachweisen [24]. Diese Mutation ist häufig mit zwei oder mehr somatischen Mutationen assoziiert. Pat. mit einer zusätzlichen SF3B1 Mutation (33%) oder Pat. mit einer alleinigen STAT5B N642H Mutation haben eine bessere Prognose. Das Gesamtüberleben von HES mit STAT5B Mutation ist mit einem Median von 30 Monaten mit dem der CEL, NOS vergleichbar, so dass diese Fälle als CEL, NOS oder MDS/MPN-eo reklassifiziert werden könnten.

5.2.6JAK2 ex13InDel

Die JAK2ex13InDel ist extrem selten [25]. Die Hälfte der Pat. erfüllt gleichzeitig die diagnostischen Kriterien für eine PV als auch für eine CEL. Dieses PV/CEL-Überlappungssyndrom ähnelt klinisch einer PV mit thromboembolischen Komplikationen.

5.3Prognostische Faktoren

Die Prognose der klonalen Eosinophilien ist primär vom Erkrankungsstadium und der genetischen Aberration unter Beteiligung von Tyrosinkinasen und/oder somatischen Mutationen abhängig. Die Verfügbarkeit von potentiell wirksamen TKI, die für die verschiedenen Aberrationen unterschiedlichen Latenzzeiten bis zur Progression in eine sekundäre Blastenphase und das Vorliegen einer Eosinophilie-bedingten Organinfiltration/-dysfunktion sind entscheidend.

Patienten mit PDGFRA/-B Fusionsgenen zeigen ein exzellentes Ansprechen auf Imatinib, primäre/sekundäre Resistenzen oder eine Progression in eine sekundäre Blastenphase sind selten, inzwischen sind sogar Therapie-freie Remissionen berichtet worden. Die 10-Jahres-Überlebensraten liegen bei 92% und 78%, etwa 50% der Patienten versterben an Komorbiditäten.

Bei ETV6::ABL1, ausgeprägter bei JAK2- und am ausgeprägtesten bei FGFR1-Fusionsgenen sind die Inzidenzen primärer und sekundärer Blastenphasen signifikant höher, die Ansprechraten auf TKI schlechter. Ein Langzeitüberleben ist bei häufig nur durch eine allogene Stammzelltransplantation möglich, unter deren Einschluss liegen die 5-Jahres-Überlebensraten bei etwa 50% [3].

Das Langzeitüberleben von Pat. mit CEL, NOS ist aufgrund der begrenzten Therapiemöglichkeiten und der zumeist raschen Progression in eine sekundäre Blastenphase mit 1-2 Jahren schlecht. Im Zusammenhang mit einer Eosinophilie sind rekurrente Mutationen in KIT, JAK2 und STAT5B trotz der Verfügbarkeit spezifischer TKI (KIT, JAK2) ebenfalls prognostisch ungünstig. In entsprechenden Fällen sollte die Eignung für eine allogene Stammzelltransplantation geprüft werden.

5.4Differentialdiagnosen

Die inital wichtigste differentialdiagnostische Herausforderung ist die Trennung zwischen klonaler und reaktiver Eosinophilie. Innerhalb der klonalen Eosinophilie gibt es wichtige und bereits ausführlich beschriebene klinisch/morphologische (z.B. chronische Phase, Blastenphase, EMD) und genetische (Fusionsgene, Mutationen, zytogenetische Aberrationen) Unterscheidungen (Tabelle 3).

Innerhalb der reaktiven Eosinophilie gibt es schwierige, mitunter nicht unmittelbar lösbare differentialdiagnostische Abgrenzungen. Allen voran geht die durch eine singuläre Organdysfunktion verursachte Eosinophilie, z.B. Dermatitis, Asthma, Ösophagitis oder Kolitis, gegenüber der im Zusammenhang mit einer Störung des Immunsystems verursachten Eosinophilie mit Beteiligung von einem, regelhaft aber mehreren Organen, z.B. EGPA, HES-I oder HES-L.

Idiopathisches (HES-I) und lymphozytisches HES (HES-L) sind nicht-klonale, häufige Multiorganerkrankungen. Sie sind definiert ist durch eine persistierende Eosinophilie ≥1,5 x 109/l oder histologisch nachgewiesene Gewebeinfiltration durch Eosinophile ohne erkennbare Grunderkrankung und durch das Vorliegen einer Eosinophilie-assoziierten Organdysfunktion, insbesondere von Lunge, Gastrointestinaltrakt, Herz, Haut und/oder Nervensystem. Klinisch zeigen sich mitunter schwer zu differenzierende Überlappungen zu Autoimmunerkrankungen, v.a. zur EGPA. Klinische Symptome und Befunde werden im Wesentlichen durch das Muster der Organinfiltration/-dysfunktion geprägt. Ein distinkter Subtyp ist das seltene HES-L [82627], das durch den Nachweis von aberranten T-Lymphozyten in der FACS-Analyse (z.B. CD3+/CD4-/CD8-; CD3-/CD4+, CD3-/CD8+) diagnostiziert wird. Beim HES-L haben über 80% der Patienten eine kutane Beteiligung. Problematisch ist die mögliche Progression in ein T-Zell Lymphom bei 10-15% der Patienten [28].

Bei der Eosinophilie unklarer Signifikanz (HE-US) fehlt definitionsgemäß eine Organbeteiligung. Eine abwartende Haltung mit engmaschigen Kontrollen ist vertretbar.

Tabelle 3: Praktische Hinweise für Diagnostik und Differentialdiagnose der klonalen Eosinophilie 

MPN mit Eosinophilie (MLN-TK, MLN-eo, CEL, usw.)

  • FIP1L1::PDGFRA und ETV6::ABL1 nahezu immer mit Eosinophilie assoziiert, sie kann bei anderen MLN-TK fehlen z.B. PDGFRB-Fusionsgene, BCR::FGFR1

  • Monozytose bei etwa 30% der Pat. mit MLN-TK

  • Vermehrung von Blasten eher selten

  • Routinezytogenetik

  • Nachweis zytogenetisch kryptischer Fusionsgene durch RNA-Sequenzierung/WES/WGS

  • Nachweis/Ausschluss von KIT D816V, JAK2 V617F, STAT5B N642H und JAK ex13InsDel)

  • Prognostische Mutationen

Akute Leukämie mit assoziierter Eosinophilie

  • Akute myelo-monozytäre Leukämie (FAB M4Eo), inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

  • DD. Blastenphase einer MLN-TK (Zytogenetik, NGS, Serum-Tryptase)

  • DD. SM-AML (Histologie, Genetik, Serum-Tryptase)

  • Sehr selten: ETV6::IL3 Fusionsgen (klinisch wie ALL) [29], (kein Ansprechen auf TKI da die Eosinophilen durch die IL3-Überproduktion entstehen.

EMD

  • Extramedulläre myeloische (Myelosarkom)/lymphatische (meist T-Zell-Lymphom) Blastenphase einer MLN-TK (KM-Histologie, Genetik, Serum-Tryptase)

Abbildung 1: Differentialdiagnostik und Subklassifikation der reaktiven und klonalen Eosinophilie (adaptiert nachValent, [8])  
CEL, chronische Eosinophilenleukämie; HES, Hypereosinophiles Syndrom idiopathisch, HES-I, lymphozytisches HES-L; HE-R, Hypereosinophilie reaktiv; HE-N, Hypereosinophilie neoplastisch; HE-US, Hypereosinophilie unklarer Signifikanz; MLN-TK, myeloische/lymphatische Neoplasie mit Eosinophilie und Tyrosinkinase-Fusionsgen

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Abbildung 2 gibt einen Überblick zu den bei klonaler und reaktiver Eosinophilie zur Verfügung stehenden Therapieoptionen.

Abbildung 2: Therapiestrategien bei klonaler und reaktiver Eosinophilie 

MLN-TK, myeloische/lymphatische Neoplasie mit Eosinophilie; CEL, chronische Eosinophilenleukämie, AlloSZT, allogene Stammzelltransplantation; MLN-eo, myeloische/lymphatischen Neoplasie mit Eosinophilie.
1 Details siehe Abbildung 1
2 Die jeweilige zielgerichtete Therapie ist in Tabelle 5 dargestellt.
3 Zytoreduktive Therapie bei chronischer Eosinophilenleukämie z.B. Hydroxyurea oder mit Interferon-alpha.
4 Die Therapie richtet sich nach der jeweiligen myeloischen Neoplasie.
5 Immunsuppressiva: Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Cyclophosphamid u.a.
6 Mepolizumab.
7 z.B. Benralizumab (derzeit in Studien untersucht).
Tabelle 4: Therapieoptionen bei klonaler und reaktiver Eosinophilie 

Genetische Aberration der klonalen Erkrankung

TKI

Alternative, z.B. bei schlechter Verfügbarkeit/ Unverträglichkeit/Resistenz

Allogene SZT

CP

Resistenz/ BP

Fusionsgen

PDGFRA

Imatinib

Ponatinib, Avapritinib

-

+

PDGFRB

Imatinib

Ponatinib, Avapritinib

-

+

FGFR1

Pemigatinib

Ponatinib

+

+

JAK2

Ruxolitinib

Fedratinib

+

+

ETV6::ABL1

Nilotinib, Dasatinib

Imatinib

+

+

FLT3

Gilteritinib

Sunitinib, Sorafenib, Midostaurin

+

+

Mutationen

KIT D816V

Midostaurin

Avapritinib

+

JAK2 V617F

Ruxolitinib

Fedratinib

+

JAK2 ex13insdel

Ruxolitinib?

Fedratinib?

?

Weitere klonale Erkrankungen

Therapieform

Kommentar

Allogene SZT

CEL

zytoreduktive Therapie (Hydroxyurea, pegyliertes Interferon alpha oder andere Chemotherapie unterschiedlicher Intensität)

kein standardisiertes Vorgehen, (ggf. ‚Bridging‘-Therapie vor allogener SZTerforderlich)

+

Andere myeloische Neoplasien mit ggf. assoziierter Eosinophilie (z.B. AML, ALL, MDS u.a.)

Entitätsbezogene Therapie

Therapie möglichkeiten siehe siehe entsprechende Onkopedia Leitlinie

+/-

Nicht-klonale Erkrankungen

Therapieform

Kommentar

Allogene SZT

Reaktive Eosinophilie

Therapie analog Autoimmunerkrankungen

Details der Therapiemöglichkeiten unter Kapitel 6.4 (HES)

-

6.2MLN-TK und verwandte Entitäten

Für alle der bisher bekannten TK-Fusionsgene gibt es zugelassene und im „off-label use“ einsetzbare TKI für die Erst- und Zweitlinientherapie. In Abhängigkeit vom zugrundeliegenden Fusionsgen ist der klinische Verlauf unter Umständen von primärer Blastenphase, rascher Progression in sekundäre Blastenphase sowie primärer und sekundärer Resistenz gekennzeichnet. Tabelle 4 gibt einen Überblick über die effektiven TKI bei den entsprechenden Fusionsgenen. Eine frühzeitige allogene SZT sollte bei allen Non-PDGFRA/-B MLN in die therapeutischen Überlegungen einbezogen werden.

Tabelle 5: Zielgerichtete Therapie mit TKI bei MLN-TK und verwandten Entitäten 

Fusionsgen

TKI

Bemerkung

PDGFRA

Erstlinie

Imatinib

Chronische Phase 100 mg/Tag, Blastenphase 400 mg/Tag,

Erhaltungstherapie:
3 x 100 mg /Woche [30]

  • Nahezu ausschließlich FIP1L1::PDGFRA

  • >90-95% komplette und dauerhafte komplette hämatologische (CHR) und molekulare (CMR) Remission, auch bei Blastenphase [31]

  • Monitoring durch RT-PCR initial alle 4 Wochen, dann 3-6 monatlich

  • 5-Jahres-Überleben in chronischer Phase liegt bei über 80-90% [32]

  • Absetzen von Imatinib möglich (therapiefreie Remission drei Jahre nach Absetzen von Imatinib bei ca. 30-40%) [33], bei Rezidiv rasche erneute Remission nach Wiederaufnahme von Imatinib

  • Blastenphase: Monotherapie möglich, Kombination mit Chemo- und/oder Strahlentherapie abwägen

Resistenz (off label)

Nilotinib (2x 300-400mg/Tag)

Dasatinib (1x 100mg/Tag)

Ponatinib (1x 30-60mg/Tag)

Midostaurin (2x 100mg/Tag)

Avapritinib (1x 50-200mg/Tag)

  • Schlechte Prognose, daher allogene Stammzelltransplantation (SZT) anstreben.

  • Alle genannten TKI verfügbar, aber off-label.

  • Sehr selten bei Mutationen von PDGFRA (T674I und D842V, bei beiden Mutationen sind diese TKI nur bedingt wirksam)

PDGFRB

Erstlinie

Wie PDGFRA

  • >90% komplette und dauerhafte CHR, wenn durchgeführt, meist auch komplette zytogenetische Remission (CCR) und CMR, auch nach Blastenphase [34]

  • Monitoring durch RT-PCR initial alle 4 Wochen, dann 3-6 monatlich

  • 5-Jahres-Überleben in chronischer Phase bei >80-90% [32]

  • Keine Daten zum Absetzen

Resistenz

  • Resistenz sehr selten, häufiger bei Pat. mit Blastenphase

  • Möglicherweise Zusammenhang mit komplex aberranten Karyotyp

  • Allogene SZT erwägen

FGFR1

Pemigatinib (4,5-13,5 mg/Tag)

Ponatinib (15-45mg/Tag)

  • Primäre Resistenz auf Imatinib, Nilotinib und Dasatinib

  • Limitierte Aktivität von Ponatinib

  • Pemigatinib mit sehr guter Aktivität [18], bei ca. 80% der Patienten zytogenetische Remissionen (FDA Zulassung)

  • Blastenphase: Kombination mit Chemo- und/oder Strahlentherapie abwägen

  • Langzeitremissionen bislang nur durch (frühzeitige) allogene SZT

JAK2

Ruxolitinib (2 x 5-20mg/Tag)

  • CHR möglich, meist zeitlich limitiert [35]

  • Cave: primäre und rasche sekundäre Resistenz bzw. Progression

  • Allogene SZT

ABL1

Imatinib (1 x 400mg/Tag)

Nilotinib (2 x 300-400mg/Tag)

Dasatinib (1 x 70-100mg/Tag)

  • Dasatinib und Nilotinib erscheinen effektiver als Imatinib

  • Blastenphase: TKI wenig effektiv [19], vorzugsweise frühzeitige allogene SZT

FLT3

Gilteritinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

  • CHR möglich, meist zeitlich limitiert [36]

  • Allogene SZT

6.3CEL, NOS

Für die Behandlung der CEL, NOS ohne molekulare Zielstruktur existiert kein standardisiertes Vorgehen. Zum Einsatz kommen Hydroxyurea zur Kontrolle von Leukozytose, Eosinophilie und Splenomegalie und evtl. off-label Interferon-alpha, heute in Form der pegylierten Applikationsform. Ein Langzeitüberleben kann nur mit einer allogenen Stammzelltransplantation erzielt werden [14].

Cave: bei Nachweis einer KIT D816V Mutation (entspricht dann SM-CEL) Therapie analog der Therapie der fortgeschrittenen SM (KIT-Inhibitoren: Midostaurin, Avapritinib). Bei Nachweis einer JAK2 V617F Mutation und Nachweis Myelofibrose und symptomatischen Splenomegalie Therapie mit JAK-Inhibitoren (Ruxolitinib, Fedratinib).

6.4HES

Unter dem Begriff Hypereosinophiles Syndrom (HES) werden die unterschiedlichen klinischen Manifestationmöglichkeiten des gesamten mit Eosinophilie verbundenen Symptomenkomplexes ohne ätiologische Zuordnung zusammengefasst. Ein HES kann somit reaktive Ursachen haben oder auch bei klonaler Eosinophilie auftreten, was die Therapie jeweils maßgeblich bestimmt.

Die primären Therapieoptionen für HES-I (auch HES-L) sind analog den Autoimmunerkrankungen, Kortikosteroide, nach klinischer Situation i.v. oder p.o. Die initiale Dosis ist 1mg/kg oder 100mg absolut, bei drohendem Organversagen unter Umständen höher. Ziel ist eine Reduktion der Dosis auf <7,5 mg/Tag, analog EGPA <4 mg/Tag. Nach Dosisanpassung entsprechend Wirksamkeit und (potentiellen) Nebenwirkungen sind entsprechend bisherigen Empfehlungen unter Umständen frühzeitig Steroid-sparende Medikamente einzusetzen, z.B. Methotrexat, Azathioprin oder Mycophenolat, bei lebensbedrohlicher Organbeteiligung (z.B. kardial) in Analogie zur Therapie der EGPA nach dem „Five-facor-score“ Cyclophosphamid i.v.

Der gegen IL-5 gerichtete monoklonale Antikörper Mepolizumab ist inzwischen für die Behandlung erwachsener Patienten mit unzureichend kontrolliertem HES zugelassen. In der Langzeitbehandlung (300 mg s.c. alle 4 Wochen) kann so die Eosinophilie und die Zahl von HES-Krankheitsschüben signifikant vermindert und Steroide eingespart werden, bei guter bis sehr guter Verträglichkeit [3738]. Der gegen IL5-Rezeptor gerichtete Antikörper Benralizumab wird in klinischen Studien hinsichtlich Reduktion der Krankheitsschübe bzw. der Krankheitsverschlechterung/Notwendigkeit einer Therapieeskalation getestet. Wichtig ist bei der Behandlung des HES thromboembolische Komplikationen frühzeitig und konsequent mit oraler Antikoagulation, ggf. in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern, zu behandeln.

Beim HES-L im Speziellen kann durch Kortikosteroide bei etwa zwei Drittel der Pat. eine Kontrolle der Eosinophilen oder der klinischen Symptomatik (Haut, Lunge, Gastorintestinaltrakt) erzielt werden. Eine gleichzeitige hämatologische (Normalisierung der Eosinophilen) und Symptomkontrolle ist jedoch nur bei etwas mehr als der Hälfte der Patienten möglich [28]. Hierzu sind häufig Steroiddosen > 10 mg/Tag notwendig, so dass für die meisten Patienten steroidsparende Medikamente benötigt werden [28]. Eine wirksame Alternative scheinen hier JAK-Inhibitoren wie z.B. Ruxolitinib zu sein, wie an einer bislang kleinen Patientenzahl gezeigt werden konnte (genauer Wirkmechanismus noch nicht im Detail geklärt) [39].

7[Kapitel nicht relevant]

8Verlaufskontrolle und Nachsorge

Neben der regelmäßigen körperlichen Untersuchung (Milz), Blut- und Differentialblutbild sowie Kontrolle der Organmanifestation (z.B. kardiale Marker wie TNI/ProBNP, Sonographie, Echokardiographie, Kardio-MRT, Lungenfunktion, Endoskopie, CT/MRT) sollten in regelmäßigen Abständen (initial monatlich, später 3-6 monatlich) PCR- (Fusionsgen) bzw. FISH-Analysen (rearrangierte TK) zur Beurteilung der molekularen Remission erfolgen. Mitunter ist eine Zytogenetik aus einem Knochenmarkaspirat erforderlich. Erneute Knochenmarkpunktion mit Zytologie, Histologie und/oder Zytogenetik sind in der Regel nur bei Verdacht auf primäre oder sekundäre Resistenz oder Progression erforderlich. Sie sollten auch vor geplanter allogener Stammzelltransplantation durchgeführt werden.

9Literatur

  1. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719. DOI:10.1038/s41375-022-01613-1

  2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood. 2022;140(11):1200-1228. DOI:10.1182/blood.2022015850

  3. Metzgeroth G, Steiner L, Naumann N, et al. Myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia and tyrosine kinase gene fusions: reevaluation of the defining characteristics in a registry-based cohort. Leukemia. 2023;37(9):1860-1867. DOI:10.1038/s41375-023-01958-1

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10Aktive Studien

Für Patienten mit MLN-TK und FGFR1 Rearrangement existieren Phase I/II-Studien mit Pemigatinib (INCB054828). Eingeschlossen werden Pat. die nicht geeignet sind für eine allogene SZT oder mit Rezidiv nach allogener SZT oder anderer Vortherapien (Zentren: Aachen, Jena, Mannheim).

Für Pat. mit HES Phase III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Benralizumab (NATRON) (Zentren: Hannover, Kirchheim, Mannheim)

In Ermangelung von nationalen/internationalen Studien zur Epidemiologie, Versorgungsituation und Prognose existieren für diese sehr seltenen Entitäten mehrere zum Teil miteinander verzahnte Register:

Deutschlandweites Register für seltene myeloische Neoplasien
Ansprechpartner/Kontakt: Prof. Dr. med. Andreas Reiter/Prof. Dr. med. Georgia Metzgeroth

11Therapie - Protokolle

12[Kapitel nicht relevant]

13Zulassungsstatus

14[Kapitel nicht relevant]

16Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Georgia Metzgeroth
Universitätsklinikum Mannheim
Medizinische Klinik III
Hämatologie und Intern. Onkologie
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Prof. Dr. med. Andreas Reiter
Universitätsklinikum Mannheim
Medizinische Fakultät Mannheim
III. Medizinische Klinik
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
PD Dr.med. Jeroen Goede
Medizinische Onkologie und Hämatologie
Kantonsspital Winterthur
Brauerstr. 15
8401 Winterthur
Prof. Dr. med. Wolfgang Reinhard Sperr
AKH Wien
Klinik f. Innere Medizin I
Abt.f. Hämatologie und Hämostaseologie
Währinger Gürtel 18-20
A-1090 Wien
Prof. Dr. med. Peter Valent
Medizinische Universität Wien
Klinikum für Innere Medizin I
Währinger Gürtel 18 - 20
A-1090 Wien

17Offenlegung potentieller Interessenkonflikte

nach den Regeln der tragenden Fachgesellschaften.

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Reference:

Quellenangabe:

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