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Ewing Sarkom

Stand Februar 2020
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1Zusammenfassung

Das Ewing Sarkom ist der zweithäufigste maligne Knochen-assoziierte Tumor des Kinders-, Jugend- und jungen Erwachsenenalters. Genetisches Charakteristikum sind balancierte Translokationen zwischen einem Gen der TET-Familie (EWSR1, FUS) mit einem Gen aus der für Transkriptionsfaktoren kodierenden ETS-Familie (FLI1, ERG, ETV1, ETV4, FEV). Die früher abgegrenzten Entitäten „Askin Tumor“ und „peripherer primitiver neuroektodermaler Tumor“ sind inzwischen in die „Familie der Ewing Tumoren“ übergegangen. Auch andere, als „Ewing-ähnlich“ bezeichnete Tumoren werden aktuell wie Ewing Sarkome behandelt. Dies erscheint, wie auch der Einschluss in entsprechende Studien und Register, sinnvoll, auch um die Entitäten besser verstehen zu lernen.

Das Ewing Sarkom ist immer ein hochmaligner Tumor. Ohne systemische Therapie versterben >90% der Patienten an den Folgen der (sekundär) metastasierten Erkrankung. Unter risikoadaptierter, multimodaler Therapie liegen die 3-Jahres-Überlebensraten zwischen 50 und 80%.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformation

Klassische Ewing Sarkome sind histologisch gekennzeichnet durch ein sog. klein-rund-blauzelliges Bild von Zellen mit schmalen Zytoplasmata und rundlichen Kernen mit gleichförmigem Chromatin. Immunhistochemisch zeigen nahezu sämtliche Ewing Sarkome eine kräftige Expression des CD99-Antigens, ferner wird häufig eine Expression neuraler Marker wie Synaptophysin nachgewiesen. Insbesondere bei jungen Erwachsenen werden nicht selten auch (partiell) CD99 positive rund-blauzellige Tumoren mit Translokationen von CIC oder BCOR oder aber ohne Nachweis einer spezifischen Translokation diagnostiziert [3].

Das Ewing Sarkom ist immer ein hochmaligner Tumor. Ohne systemische Therapie versterben >90% der Patienten an den Folgen der (sekundär) metastasierten Erkrankung [245].

2.2Epidemiologie

Ewing Sarkome treten vor allem bei Kindern und Jugendlichen auf, können aber auch Erwachsene betreffen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 15 Jahren, Ewing Sarkome treten aber auch im höheren Erwachsenenalter auf. In ca. 20% der Fälle wird ein Ewing Sarkom mit ausschließlicher Lokalisation im Weichgewebe diagnostiziert; bei Erwachsenen über 30 Jahre kommt dies häufiger vor. Die Zahl der Neuerkrankungen liegt in Deutschland bei 3 / 1.000.000 Kinder < 15 Jahre, und bei 2,4 / 1.000.000 Heranwachsende und junge Erwachsene. Das männliche Geschlecht ist etwas häufiger betroffen in einem Verhältnis von 1,2 - 1,5:1 [2].

2.3Pathogenese

Genetisches Charakteristikum sind balancierte Translokationen zwischen einem Gen der TET-Familie (EWSR1, FUS) mit einem Gen aus der für Transkriptionsfaktoren kodierenden ETS-Familie (FLI1, ERG, ETV1, ETV4, FEV). Bei über 85% der Tumoren ist eine t(11;22)(q24;q12) mit Bildung des EWSR1-FLI1 Fusionsgens vorliegend, 5-10% der Tumoren zeigen eine Translokation t(21;22)(q22;q12) mit Fusion von EWSR1 und ERG; die übrigen Translokationstypen kommen seltener vor . Insbesondere bei jungen Erwachsenen werden nicht selten auch (partiell) CD99 positive rund-blauzellige Tumoren mit Translokationen von CIC oder BCOR oder aber ohne Nachweis einer spezifischen Translokation diagnostiziert [3].

2.4Risikofaktoren

Risikofaktoren für die Entstehung eines Ewing Sarkoms sind nicht bekannt. Relevant scheint der ethnische Hintergrund zu sein, da das Ewing Sarkom am häufigsten bei Kaukasiern, entsteht, hier liegt die Inzidenz in der typischen Altersgruppe bei ca. 1-3/1.000.000 liegt, die für die asiatische Bevölkerung bei ca. 0,8/1.000.000 und das Ewing Sarkom ist in der afrikanischen Bevölkerungsgruppe nahezu unbekannt (Inzidenz ca. 0,2/1.000.000 [6]. Eine mögliche Erklärung hierfür ist die Bindung des EWSR-FLI1 Transkriptionsfaktors an bestimmte GGAA Motive in Promotorregionen. In einer Studie wurde gezeigt, dass bei Ewing Sarkom Patienten ein zwischengeschaltetes GGAT-Motiv durch eine bestimmte allelische SNP Variante in ein GGAA Motiv umgewandelt wird und damit eine Hochregulierung von EGR2 mit nachfolgender Zellproliferation und -wachstum verbunden ist. Das Allel für das GGAA Motiv ist in der kaukasischen Bevölkerung häufiger vertreten als in der schwarzafrikanischen Bevölkerung [78].

Durch verschiedene Studien wurde gezeigt, dass ca. 13% der Patienten mit Ewing Sarkom in DNA Reparatur Genen Mutationen bzw. genetischen Varianten tragen, die zu einer Inaktivierung des betroffenen Gens führen (Bsp: BRCA1) [9].

Selten tritt das Ewing Sarkom im Rahmen von Tumordispositionssyndromen auf, beispielsweise im Kontext von Mutationen in den Genen TP53, RET und PMS2.

3Vorbeugung und Früherkennung

Es gibt keine Evidenz für wirksame Maßnahmen zur Vorbeugung. Eine Früherkennung ist nur möglich, wenn ein Malignom in die differentialdiagnostischen Überlegungen aufgenommen wird, bei langanhaltenden Schmerzen (> 4 Wochen), ohne B-Symptomatik und oft initial durch ein banales Trauma getriggert.

4Klinisches Bild

Das typische Leitsymptom ist unspezifisch: Schmerz- zumeist ein zunächst an Intensität zunehmender Belastungsschmerz, später auch ein Ruheschmerz-, gelegentlich auch eine tastbare Schwellung im Knochenbereich. Bei zu später Diagnosestellung in seltenen Fällen Auftreten einer pathologischen Fraktur. Die häufigsten Lokalisationen sind Becken, Femur, Humerus, Rippen und Clavicula. Bei 20-25% der Patienten sind Metastasen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose nachweisbar [4]. Prädilektionsstellen für Metastasen, in absteigender Häufigkeit, sind die Lungen, andere Knochen und das Knochenmark. Patienten mit dem seltenen Befall der regionären Lymphknoten haben ein erhöhtes Risiko für Fernmetastasen [5].

5Diagnose

5.1[Kapitel nicht relevant]

5.2Diagnostik

Neben ausführlicher Anamnese und körperlicher Untersuchung sollten folgende Untersuchungen zur Verifizierung / Staging erfolgen. Der erste Schritt ist die Bestätigung der klinischen und / oder bildgebenden Verdachtsdiagnose, siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Diagnostik bei neu aufgetretenen Symptomen 
  • Röntgen des betroffenen Knochens und der benachbarten Gelenke in 2 Ebenen

  • Magnetresonanztomographie (MRT) der betroffenen Region mit Kontrastmittel

  • Biopsie

    • Histologie mit dem Bild eines klein-rund-blauzelligen Tumors

    • Immunhistochemie zum Ausschluss einer andersartigen (u.a. myogenen, lymphatischen, myeloischen, melanozytären oder epithelialen) Liniendifferenzierung, zum Nachweis von CD99 und ggf. einer Expression neuraler Marker

    • Molekularpathologie zum Nachweis einer spezifischen Translokation (FISH, RNA-Sequenzierung oder RT-PCR)

    • NGS- basierte Verfahren werden auch schon in einigen Schwerpunktzentren angewendet und ermöglichen, eventuell noch nicht bekannte oder erst kürzlich bekannte Fusionen zu detektieren.

Die Biopsie soll von einem in der Sarkomtherapie erfahrenen Chirurgen unter Berücksichtigung des späteren operativen Zugangswegs durchgeführt werden. Auch bei einer CT- oder MRT gezielten Biopsie muss der Operateur von Anfang an in die Diagnostik mit einbezogen werden.

Wenn sich die Verdachtsdiagnose eines Ewing Sarkoms in der Biopsie bestätigt hat, ist die Ausbreitungsdiagnostik (Staging) indiziert, siehe Tabelle 2. Sie orientiert sich an den häufigsten Lokalisationen von Metastasen bei Patienten mit Ewing Sarkom.

Tabelle 2: Ausbreitungsdiagnostik 
  • Computertomographie (CT) Thorax-Abdomen

  • Ganzkörper PET-CT oder PET-MRT

  • Ggf. Skelettszintigraphie

  • Knochenmarkspunktion mit Biopsie und Aspirat

  • weitere bildgebende Verfahren in Abhängigkeit von klinischen Symptomen

Zur weiteren Diagnostik und zur Vorbereitung der Therapie sind weitere Untersuchungen erforderlich, siehe Tabelle 3.

Tabelle 3: weitere Diagnostik 
  • Labor

  • Großes Blutbild und Leukozytendifferenzierung

  • Serumchemie

  • Gerinnung

  • Urinstatus

  • Hormonstatus

  • Virologie (Hepatitis A-C, CMV, EBV, HIV)

  • Funktionelle Diagnostik

  • Echokardiographie, EKG

  • Lungenfunktionsdiagnostik bei pulmonalen Metastasen

Die molekularbiologische Analyse des Knochenmarks zum Nachweis von Tumorzellen steigert die Detektionsrate von Metastasen, ist aber kein unabhängiger prognostischer Parameter.

5.3[Kapitel nicht relevant]

5.4Prognostische Faktoren

Zahlreiche prognostische Faktoren wurden identifiziert. Wichtigster prognostischer Faktor sind Metastasen bei Erstdiagnose, die Tumorgröße, die Lokalisation des Tumors, LDH- Level, Alter (>/< 15 Jahre), Allgemeinsymptome und das Ansprechen auf die neodjuvante Chemotherapie. Es gibt bisher keine international anerkannte Risikoklassifikation. Das erschwert die Vergleichbarkeit klinischer Studien.

Aktuell werden die Ergebnisse der internationalen EWING 2008 Studie, in die bis zum 30.06.2019 Patienten eingeschlossen wurden, ausgewertet. Die Patienten wurden hier nach klinischen Risikofaktoren in drei Gruppen eingeteilt, siehe Tabelle 3.

In der aktuellen, europäischen EWING 2008 Studie werden Patienten nach klinischen Risikofaktoren in drei Gruppen eingeteilt, siehe Tabelle 4.

Tabelle 4: Risiko-Klassifikation 

Risikogruppe

Kriterien

3-Jahres-ÜLR (%)

Standard

  • lokalisierter Tumor und

  • initiales Tumorvolumen ≤200 ml und

  • gutes histologisches Ansprechen auf neoadjuvante Chemotherapie (vitale Tumorzellen <10%)

75 - 78

Hoch

  • lokalisierter Tumor und

  • initiales Tumorvolumen >200 ml oder

  • schlechtes histologisches Ansprechen auf neoadjuvante Chemotherapie oder

  • Lungenmetastasen als einzige Lokalisation der Metastasierung

53 – 67

Sehr hoch

  • Disseminierte Erkrankung

51 - 55

6Therapie

Die wirksamsten kausalen Therapieverfahren sind die medikamentöse Tumortherapie, Operation und Bestrahlung. Diese sollten in spezialisierten Zentren und, wenn immer möglich, im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden.

Seit Anfang der 1990er Jahre hat sich folgende Sequenz durchgesetzt [42]:

  • neoadjuvante Chemotherapie

  • Lokaltherapie (Operation, Bestrahlung)

  • adjuvante Chemotherapie

Die Intensität der Therapie ist abhängig vom Rezidivrisiko. Die gesamte Behandlungsdauer beträgt 8 – 12 Monate. Alle Patienten erhalten nach abgeschlossenem Staging 6 Kurse der VIDE Chemotherapie. In dieser Zeit werden Patienten- eigene hämatopoetische Stammzellen gesammelt. Die weitere Therapie erfolgt risikoangepasst in den drei verschiedenen Therapiegruppen.

6.1Risiko-abhängige Therapie

Nach neoadjuvanter Chemotherapie mittels VIDE (Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin und Etoposid) in allen Risikogruppen erfolgt die weitere medikamentöse Therapie nach der Lokaltherapie geschlechter-, bzw. risikoangepasst.

6.1.1Standard-Risiko

Nach Induktionstherapie mittels VIDE Schema erfolgt die Lokaltherapie mit Operation bzw. je nach Befund eine zusätzliche Strahlentherapie. Im Anschluss an die Lokaltherapie erhalten die Patienten 8 weitere Chemotherapie-Zyklen mit VAC bei weiblichen bzw. VAI bei den männlichen Patienten (Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid bzw. Ifosfamid). Daten legen nahe, dass es eine geschlechterspezifische Tendenz für ein günstigeres Outcome für männliche Patienten bei der Behandlung mit Ifosfamid, bei jedoch gleichzeitig höherer Toxizität, gibt. Da sich für Patientinnen sehr wahrscheinlich kein Vorteil ergibt, wird zugunsten der besseren Verträglichkeit Cyclophosphamid verabreicht [131415].

6.1.2Hohes Risiko

Patienten mit hohem Rezidivrisiko (siehe Kapitel 6.3 und Tabelle 4) erhalten ebenfalls zunächst 6 Zyklen Polychemotherapie nach dem VIDE Schema (Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin, Etoposid). Sofern machbar, d. h. wenn keine Strahlentherapie kritischer Organe erfolgen muss, sollten die Patienten einen Zyklus VAI (Vincristin, Actinomycin D, Ifosfamid gefolgt von einer Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation erfolgen, siehe autologe Stammzelltransplantation [16]. Sofern kritische Organe im Strahlenfeld liegen, wird aus Toxizitätsgründen die Standardtherapie mit 8 Zyklen VAI empfohlen.

6.1.3Sehr hohes Risiko

Patienten mit sehr hohem Rezidivrisiko erhalten im Anschluss an die Lokaltherapie 8 weitere Zyklen VAC (Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid). Aktuell wird in der abgeschlossenen Ewing 2008 Studie ausgewertet, ob diese Patientengruppe von eine Hochdosistherapie mit Treosulfan/Melphalan und anschließender autologer Stammzelltransplantation profitieren könnte.

6.2Therapiemodalitäten

6.2.1Medikamentöse Tumortherapie

Multizentrische, internationale Studien haben Kombinationen aus drei bzw. vier Medikamenten als Standard etabliert. Sie werden jeweils im Abstand von drei Wochen appliziert. Die wirksamsten Substanzen sind Actinomycin D, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid, Ifosfamid und Vincristin. Für Etoposid konnte gezeigt werden, dass vor allem die die Prognose von Patienten mit primär nicht-metastasierter Erkrankung verbessert wird [10].

Alle Patienten erhalten nach abgeschlossenem Staging 6 Kurse VIDE (Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin, Etoposid) Chemotherapie. In dieser Zeit werden Patienten- eigene hämatopoetische Stammzellen für eine etwaige autologe Stammzelltransplantation gesammelt.

Eine weitere Verbesserung der Langzeitergebnisse kann möglicherweise durch Verkürzung der Behandlungsintervalle erreicht werden. Eine Intensivierung der Chemotherapie durch Dosiserhöhung von Alkylantien verbessert die Ergebnisse nicht [1112].

6.2.2Autologe Stammzelltransplantation

Autologe Stammzelltransplantation ermöglicht Intensivierung myelosuppressiver Chemotherapie und kann zu einer Steigerung der Remissionsraten bei malignen Erkrankungen führen. Es konnte in einer randomisierten Phase III Studie gezeigt werden, dass Patienten aus der Hochrisikogruppe mit einem an den Extremitäten lokalisierten großem Tumor (>200ml) und schlechtem histologischen Ansprechen von einer Hochdosis Chemotherapie mit Busulfan/Melphalan und anschließender autologer Stammzelltransplantation profitieren [16].

6.2.3Nebenwirkungen der medikamentösen Tumortherapie

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Folgen der Knochenmarkstoxizität mit Leukozytopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Zur Reduktion des Risikos von Infektionen in Neutropenie ist die prophylaktische Gabe von G-CSF effektiv.

Schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen sind vor allem Übelkeit / Erbrechen, Mukositis, Kardio-, Nephro- und Neurotoxizität. Ältere Patienten leiden oft deutlich mehr unter schweren Nebenwirkungen als Kinder.

Nebenwirkungen der Strahlentherapie sind abhängig von Lokalisation und Größe des Bestrahlungsfeldes.

Patienten mit Ewing Sarkom haben ein erhöhtes Risiko für Zweitneoplasien, vor allem in Folge der antineoplastischen Therapie. Vermehrt beobachtet wurden Sarkome (nicht Ewing) und Karzinome im Bestrahlungsfeld, sowie myeloische Neoplasien (AML, MDS) nach hochdosierter Therapie mit Alkylantien und Topoisomerase Inhibitoren [17].

6.2.4Bisphosphonate

Bei sekundärer ossärer Manifestation von Malignomen können Bisphosphonate oder RANKL Antikörper das Risiko ossärer Komplikationen reduzieren und den Progress der ossären Metastasierung verzögern. Für Patienten mit Ewing Sarkom liegen bisher keine Daten randomisierter Studien zur Wirksamkeit von Bisphosphonaten vor. Dies wird im aktuellen EWING 2008 Protokoll geprüft.

6.2.5Lokale Therapie des Primärtumors

Operation und Bestrahlung sind effektive Maßnahmen zur lokalen Kontrolle. Retrospektive Analysen zeigen einen Vorteil für die Operation oder für die Kombination von Operation und Bestrahlung [181920].

6.2.5.1Operation

Ziel der Operation ist die R0 Resektion. Technik und Umfang sind abhängig von der Lokalisation und der Größe des Primärtumors. Da die Operation einen sehr hohen Stellenwert in der Behandlung der Erkrankung hat soll sie nur von Operateuren durchgeführt werden, die eine große Erfahrung mit diesen Operationen haben. Bei R1 oder R2 Situationen und ungünstigem histologischen Ansprechen wird eine Bestrahlung angeschlossen. Eine besondere interdisziplinäre Herausforderung ist die Primärlokalisation im Becken [20].

6.2.5.2Bestrahlung

Das Ewing Sarkom ist ein strahlensensitiver Tumor. Die Indikation zur Strahlentherapie, mittels Photonen oder Protonen richtet sich nach der Radikalität der Operation und dem histologischen Ansprechen auf die Primärtherapie. Die Bestrahlung wird häufig im Rahmen eines trimodalen Behandlungsansatzes durchgeführt. Bei Inoperabilität ist die definitive Strahlentherapie eine Alternative in der Lokaltherapie. Eine präoperative Bestrahlung erfolgt bei zu erwartender R1 oder R2 Situation oder bei Tumorprogress unter Chemotherapie. Postoperativ wird die Bestrahlung oftmals nach R1 oder R2 Resektion eingesetzt, wenn das Ansprechen auf die Chemotherapie ungenügend ist, wenn Patienten vor Chemotherapie operiert wurden und die Möglichkeit der second-look-Operation nicht besteht oder beim Vorliegen pathologischer Frakturen. Weiterhin häufig in speziellen Lokalisationen wie Becken, Rippen und Pleura, sowie spinalen, paraspinalen, parameningealen und kraniofazialen Bereichen.

Besonders in komplexen Situationen kommen hochkonformale Bestrahlungstechniken wie die intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) oder die Protonentherapie (PT) zum Einsatz, da sie eine hohe Intensität und eine gute Normalgewebsschonung erlauben. Auch in lokalisierten Stadien wird die Strahlentherapie meist mit einer Chemotherapie kombiniert. Im Rahmen der Bestrahlung sind dabei kumulative Gesamtdosen von 45 Gray (Gy) bis etwa 60 Gy üblich. Zusätzlich zu dem eigentlichen Tumorgebiet werden heute meist Sicherheitssäume von 1-2 cm zur Erfassung eventueller subklinischer eingeplant. Während der Behandlungsserie erfolgen dann oftmals noch Feldverkleinerungen auf das Hochrisikogebiet wie Tumorbett bzw. Resttumor.

6.2.6Lokale Therapie von Metastasen

Die Resektion von Lungenmetastasen ist mit einer günstigeren Prognose assoziiert. Sie wird bei Patienten mit primär pulmonaler Metastasierung empfohlen sofern nach der Induktionschemotherapie noch Lungenmetastasen nachweisbar sind. Die Studien Euro E.W.I.N.G. 99 und Ewing 2008 konnten bei pulmonalen Metastasen keinen Vorteil einer Hochdosischemotherapie mit Busulfan/Melphalan im Vergleich zur Standard VAI-Therapie mit Ganzlungenbestrahlung zeigen [21]. Auch Patienten mit multiplen Knochenmetastasen profitieren von einer möglichst umfangreichen lokaltherapeutischen Behandlung [22].

6.3Besondere Situationen

6.3.1Rezidiv

Die Prognose im Rezidiv ist ungünstig. Die 5-Jahresüberlebensraten liegen unter 20 %. Der wichtigste prognostische Faktor ist die Zeit von der Erstdiagnose bis zum Rezidiv. Patienten mit einem Intervall < 2 Jahren haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von 7 %, bei einem Intervall > 2 Jahre von 29-30% . Positive prognostischer Parameter ist ein ausschließlich lokales Rezidiv, isoliertes pulmonales Rezidiv, junges Lebensalter und niedriges LDH-Level.

Ein experimenteller kurativer Therapieansatz im Rezidiv ist die Intensivierung der Chemotherapie mit anschließender autologer oder allogener Stammzelltransplantation,ein Überlenbensvorteil konnte bisher bei allogener Stammzellptransplantation jedoch nicht gezeigt werden [24].

In der rEEcur Studie werden aktuell neue Chemotherapieansätze im Rezidiv in 4 Armen randomisiert getestet (Topotecan/Cyclophosphamid, Irinotecan und Temozolomide, Gemcitabine/Docetaxel bzw. Ifosfamid). Gemcitabine/Docetaxel sollte entsprechend der ersten Zwischenanalyse nicht die erste Wahl sein (EudraCT number: 2014-000259-99). Molekular-gezielte Therapien, bespielweise eine Phase 1 Studie mit TK216, ein molekularer Inhibitor des Downstream Effekts von EWS-FLI1 sind ebenfalls Gegenstand der aktuellen Forschung [2526].

Ein weiterer Therapieansatz ist die Gabe von Anti-GD2-Ak, da GD2 teilweise bei Ewing Sarkomen exprimiert wird. Weitere medikamentöse Therapieansätze im Rezidiv beschäftigen sich mit u.a. Anti IGF1-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren oder zelluläre Immuntherapien.

Kinder und Jugendlich mit Rezidiven können für eine molekulare Aufarbeitung in das INFORM (INFORM – INdividualized Therapy FOr Relapsed Malignancies in Childhood)-Programm aufgenommen werden. Dort werden Tumorproben nach heutigem Standard molekulargenetisch charakterisiert. Die behandelnden Ärzte können die gewonnenen Informationen möglichweise für eine gezielte Rezidivtherapie nutzen. Neben der INFORM Studie wird in Heidelberg das NCT Master Programm für Erwachsene angeboten [2728].

6.3.2Extraossäre Manifestationen

Extraossäre Manifestationen sind seltener, machen aber bei Erwachsenen 20-25% der Ewing Sarkome aus. Charakteristisch ist eine schmerzlose Schwellung. Weitere Symptome entstehen durch Infiltration benachbarter Strukturen.

Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 20 Jahren. Häufigste Primärlokalisationen sind Thorax (Synonym: Askin Tumor), untere Extremitäten, paravertebrale Region und Retroperitoneum. Extraossäre Ewing Sarkome können fast in jedem Körperteil auftreten.

Bei Erstdiagnose liegen häufig bereits pulmonale und / oder ossäre Metastasen vor. Die Therapiekonzepte sind identisch mit denen des primär ossären Ewing Sarkoms.

7Rehabilitation

Operation, Strahlentherapie und medikamentöse Tumortherapie können zu Therapiefolgestörungen unterschiedlichen Schwergrades führen, die gezielte rehabilitative Maßnahmen erfordern. Dazu kommen die besonderen psychischen und sozialen Auswirkungen einer Krebserkrankung von Kindern und Jugendlichen bzw. Heranwachsenden und jungen Erwachsenen.

Die Patienten sollen über die Möglichkeiten ambulanter und stationärer Rehabilitationsmaßnahmen sowie weiterer Ansprüche, die sich aus dem Sozialrecht ergeben, frühzeitig informiert werden. Hinsichtlich der Rehabilitationsklinik sollen die Wünsche der Patienten berücksichtigt werden (§9 SGB IX). Dennoch sollte eine Empfehlung für eine Klinik mit onkologischem Schwerpunkt abgegeben werden, die besondere Erfahrung auch in der Altersgruppe der Ewing Sarkom Patienten hat. Des Weiteren ist Erfahrung mit Patienten nach großen Tumoroperationen des Skelettsystems sinnvoll, um eine gezielte Physiotherapie zu gewährleisten.

8Nachsorge

Die Nachsorge von Patienten mit Ewing Sarkom erfolgt strukturiert. Ziele der Nachsorge sind die frühzeitige Diagnose eines Rezidivs mit dem Ziel der Erhöhung der Heilungschance, die Erkennung von Nebenwirkungen der Therapie und Vorsorge. Zu den Langzeitnebenwirkungen der Tumortherapie gehören u. a. Endokrinopathien einschl. Fertilität [2930], Kardiotoxizität [31], Nephrotoxizität, Neurotoxizität, neurokognitive Defizite, Osteoporose, psychosoziale Probleme [32] und Zweitneoplasien [1733] . Das individuelle Risiko für klinisch relevante Spätfolgen ist abhängig von Art und Intensität der durchgeführten Therapie, sowie von individuellen Risikofaktoren einschließlich Lebensstil.

9Literatur

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  27. Worst BC, van Tilburg CM, Balasubramanian GP et al.: Next-generation personalised medicine for high-risk paediatric cancer patients - The INFORM pilot study. Eur J Cancer 65:91-101, 2016. DOI:10.1016/j.ejca.2016.06.009

  28. Horak P, Klink B, Heining C, Groschel S et al.: Precision oncology based on omics data: The NCT Heidelberg experience. Int J Cancer 141:877-886, 2017. DOI:10.1002/ijc.30828

  29. van Dorp W, Mulder RL, Kremer LC et al.: Recommendations for Premature Ovarian Insufficiency Surveillance for Female Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancer: A Report From the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group in Collaboration With the PanCareSurFup Consortium. J Clin Oncol 34:3440-3450, 2016. DOI:10.1200/JCO.2015.64.3288

  30. Skinner R, Mulder RL, Kremer LC et al.: Recommendations for gonadotoxicity surveillance in male childhood, adolescent, and young adult cancer survivors: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group in collaboration with the PanCareSurFup Consortium. Lancet Oncol 18:e75-e90, 2017. DOI:10.1016/S1470-2045(17)30026-8

  31. Armenian SH, Hudson MM, Mulder RL et al.: Recommendations for cardiomyopathy surveillance for survivors of childhood cancer: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Lancet Oncol 16:e123-136, 2015. DOI:10.1016/S1470-2045(14)70409-7

  32. Ranft A, Seidel C, Hoffmann C et al.: Quality of Survivorship in a Rare Disease: Clinicofunctional Outcome and Physical Activity in an Observational Cohort Study of 618 Long-Term Survivors of Ewing Sarcoma. J Clin Oncol 35:1704-1712, 2017. DOI:10.1200/JCO.2016.70.6226

  33. Ishida Y, Maeda M, Adachi S et al.: Secondary cancer after a childhood cancer diagnosis: viewpoints considering primary cancer. Int J Clin Oncol 23:1178-1188, 2018. DOI:10.1007/s10147-018-1303-6

10Aktive Studien

  • F, S, UK, EORTC: EURO Ewing 2012: International Randomised Controlled Trial for the Treatment of Newly Diagnosed Ewing's Sarcoma Family of Tumours- Randomisierung geschlossen seit Mai 2019

  • Italien: ISG/AIEOP-EW2: Study with High Doses of Chemotherapy, Radiotherapy and consolidation therapy with Ciclofosfamide and Anticyclooxygenase 2, for the Metastatic Ewing Sarcoma

  • USA: AEWS 1031: Ewing sarcoma: adding VTC to standard chemotherapy

  • USA: AEWS1221: Randomized Phase 3 Trial Evaluating the Addition of IFG-1R Monoclonal Antibody Ganitumab to Multi-agent Chemotherapy for Patients with Newly Diagnosed Metastatic Ewing Sarcoma

  • Brazilien: Collaborative study group for Ewing sarcoma family tumors-EWING1

  • Register

  • Aktuelle Phase I/II Rezidivstudien in Europa:

    • Study Evaluating the Safety and Efficacy of Eribulin Mesilate in Combination With Irinotecan Hydrochloride in Children With Refractory or Recurrent Solid Tumors (NCT03245450)

    • A Study of INCB059872 in Relapsed or Refractory Ewing Sarcoma (NCT03514407)

    • Protocol for the Treatment of Metastatic Ewing Sarcoma (NCT02727387)

    • Trial of Nab-paclitaxel in Patients With Desmoid Tumors and Multiply Relapsed/Refractory Desmoplastic Small Round Cell Tumors and Ewing Sarcoma (NCT03275818)

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Uta Dirksen
Universitätsklinikum Essen
Klinik für Kinderheilkunde III
Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Hufelandstr. 55
45122 Essen
Prof. Dr. med. Thomas Brodowicz
Medizinische Universität Wien
Klinik f. Onkologie
Währinger Gürtel 18 - 20
A-1090 Wien
PD Dr. Inga Grünewald
Universitätsklinikum Münster
Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie
Albert-Schweitzer-Campus 1
48149 Münster
Prof. Dr. med. Jendrik Hardes
Universitätsklinikum Essen
Abteilung für Tumororthopädie und Sarkomchirurgie
Hufelandstr. 55
45122 Essen
Prof. Dr. Wolfgang Hartmann
Universitätsklinikum Münster
Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie
Albert-Schweitzer-Campus 1
48149 Münster
Dr. med. Yvonne Hummel
Stadtspital Triemli / Zürich
Klinik f. medizinische Onkologie
Birmensdorfer Str. 497
CH-8936 Zürich
PD Dr. med. Peter Reichardt
HELIOS Klinikum Berlin-Buch
Klinik für Interdisziplinäre Onkologie
Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg
Schwanebecker Chaussee 50
13125 Berlin
Prof. Dr. Beate Timmermann
Universitätsklinikum Essen
Westdeutsches Protonentherapiezentrum
Hufelandstr. 55
45122 Essen

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

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