Fieber unbekannter Genese (FUO) bei neutropenischen Patienten
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Fieber kann das einzige klinische Symptom zu Beginn einer Infektion bei neutropenischen Tumorpatienten während oder nach myelosuppressiver Chemotherapie sein. Eine rasche Diagnostik und Therapie ist zwingend erforderlich. Empfohlen wird die Stratifikation in eine Standardrisiko- und eine Hochrisiko-Gruppe.
Die Leitlinie ‚Diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin (FUO) in adult neutropenic patients’ wurde von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) für die Diagnostik und Therapie dieser Patienten erstellt [1]. Grundlagen der Empfehlungen sind eine systematische Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke [2] und ein Konsensfindungsprozess. Dies ist die Kurzfassung dieser Empfehlungen.
2Grundlagen
2.1Definition
2.1.1Neutropenie
Es gibt keinen Grenzwert für die Zahl von Neutrophilen, der eindeutig Patienten ohne erhöhtes Infektionsrisiko von Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko und erhöhter Mortalität diskriminiert. Die meisten Leitlinien und klinischen Studien definieren Neutropenie als
Neutrophile (Stab- und Segmentkernige) <500/µl oder
Neutrophile (Stab- und Segmentkernige) <1.000/µl mit einem vorhersehbaren Abfall <500/µl innerhalb der nächsten 2 Tage.
2.1.2Fieber
Fieber wird unterschiedlich definiert. Den folgenden Empfehlungen werden diese Definitionen zugrunde gelegt:
Temperatur >38,3 0C, einmal oral gemessen, oder
Temperatur >38,0 0C, mit Dauer über mindestens 1 h oder zweimal innerhalb von 12 h gemessen.
Beim Fehlen nicht-infektiöser Ursachen wie z. B. eine fieberhafte Reaktion auf Zytokine, auf Zytostatika wie Cytarabin oder Bleomycin, oder auf eine Transfusion mit Blutprodukten ist von einer infektiösen Komplikation auszugehen. Es ist zu berücksichtigen, dass Fieber durch den Einsatz von antipyretisch wirksamen Arzneimitteln zur Schmerztherapie wie Prednison, nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID) oder Metamizol verschleiert werden kann.
2.1.3Risikostratifikation
Das Infektionsrisiko korreliert mit dem Nadir und der Dauer der Neutropenie. Dennoch ist der Verlauf beim individuellen Patienten schwer vorhersehbar. Wir schlagen die Stratifikation in zwei Risikogruppen vor:
Standardrisiko: vermutliche Dauer der Neutropenie ≤7 Tage
Hochrisiko: vermutliche Dauer der Neutropenie >8 Tage
Die Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) hat auf der Basis individueller Faktoren einen Risiko-Score etabliert [3], siehe Tabelle 1.
Ein Score von ≥21 definiert einen Standardrisiko-Patienten. Die beiden Charakteristika zu „Belastung durch febrile Neutropenie“ sind nicht kumulativ. Der maximale Punkte-Score liegt bei 26.
3[Kapitel nicht relevant]
4[Kapitel nicht relevant]
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
Die Diagnostik vor Beginn einer Neutropenie-induzierenden Chemotherapie ist in Tabelle 2, Monitoring asymptomatischer Patienten auf Pilzinfektionen in Tabelle 3, die Assoziation klinischer Symptome mit charakteristischen Erregern in Tabelle 4, die Diagnostik bei neutropenischem Fieber in Tabelle 5 zusammengefasst.
Untersuchung | Empfehlung und Evidenz [2] |
|---|---|
Erhebung vorheriger und prävalenter Infektionen, die während einer Therapie-induzierten Neutropenie klinisch relevant werden können. | A-III |
Körperliche Untersuchung mit besonderem Augenmerk auf Infektion der Haut, Schleimhaut, Punktionsstellen, ZVK-Einstichstellen, Stirn- und Kieferhöhlen, Lungen, Abdomen und Perianalregion | A-III |
Hautallergie-Test bei Eigenanamnese einer Penicillin-Allergie | BIIt |
Basislabor: Blutbild, Leberenzyme (SGPT, SGOT, gamma-GT), Gesamtbilirubin, alkalische Phosphatase, LDH, Kreatinin, Harnstoff, Gerinnung (INR, aPTT), C-reaktives Protein (CRP), Urin-Analyse | B-III |
Röntgen-Thorax (evtl. CT-Thorax bei Hochrisiko-Patienten) als Ausgangsbefund, sofern keine Bildgebung der Lunge (z. B. im Rahmen des Staging) vorliegt | C-III |
Untersuchung | Empfehlungsgrad und Evidenz [2] |
|---|---|
Bei Hochrisikopatienten und langdauernder Neutropenie: regelmäßige Wiederholung des Basislabors, mit Ausnahme der Urin-Analyse, z. B. 2mal / Woche. | B-III |
Regelmäßiges Monitoring (mindestens 2mal/Woche) mittels Aspergillus Galactomannan im Blut bei Hochrisiko-Patienten, die keine antimykotische Prophylaxe oder Therapie mit Aktivität gegen Aspergillus spp. erhalten | B-IIu |
Regelmäßiges Monitoring (mindestens 2mal/Woche) mittels Aspergillus PCR bei Hochrisiko-Patienten | C-III |
Monitoring mit nicht-kulturbasierten Methoden, sind kein Ersatz für klinische, bildgebende, endoskopische oder andere mikrobiologische Diagnostik. | B-III |
Ziele der diagnostischen Maßnahmen beim Auftreten von Fieber in Neutropenie sind:
Ausschluss nicht-infektiöser Ursachen
Identifikation eines Infektionsfokus und/oder der kausalen Pathogene
Bewertung der Schwere des entzündlichen Prozesses und Identifikation von Patienten mit Bedarf an intensivmedizinischer Behandlung
Häufige klinische Symptome und die oft verantwortlichen Erreger sind in Tabelle 4, die empfohlenen diagnostischen Maßnahmen in Tabelle 5 zusammengefasst.
Untersuchung | Empfehlungsgrad und Evidenz [2] |
|---|---|
Diagnostische Maßnahmen dürfen den Beginn einer angemessenen, antibotischen Therapie nicht verzögern. | A-IIt |
Bei klinisch instabilen Patienten ist der unmittelbare Beginn einer antimikrobiellen Therapie erforderlich. | A-I |
Die sorgfältige klinische Untersuchung soll bei hospitalisierten, febrilen Patienten täglich wiederholt werden. | A-III |
Mindestens 2 getrennte Paare (aerob, anaerob) von Blutkulturen sollen vor Beginn der antibiotischen Therapie abgenommen werden. Bei liegendem ZVK soll ein Paar aus der peripheren Vene, ein Paar aus dem ZVK entnommen werden. | A-III |
Die Erfolgsrate der Blutkulturen kann durch Entnahme von drei Paaren von Blutkulturen gesteigert werden. | B-IIt |
Multiplex-PCR basierte Methoden sind kein Ersatz für Standard-Verfahren der Mikrobiologie | C-IIu |
Nur im Falle einer respiratorischen Symptomatik wird bereits bei Auftreten von Fieber ein CT Thorax empfohlen. | B-III |
Konventionelle Röntgenaufnahmen des Thorax werden nicht empfohlen. | D-IIt |
Verstopfte Nase und Symptome einer Sinusitis sollten Anlass für ein CT der Nasennebenhöhlen sein. | B-III |
Gastrointestinale Symptome oder Laborauffälligkeiten sollten Anlass für eine Sonographie Abdomen sein. Ein CT Abdomen ist eine Alternative bei Verdacht auf eine neutropenische Enterokolitis. | B-IIu
B-IIu |
Persistierendes Fieber, fortschreitende oder neu auftretende Lungeninfiltrate und/oder Entzündungsparameter nach 7 Tagen der antimikrobiellen Therapie sind Indikation für eine Wiederholung der mikrobiologischen Diagnostik und einen Wechsel der antimikrobiellen Therapie. | A-III |
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Die Therapieentscheidungen bei Patienten mit febriler Neutropenie beruhen auf der Stratifikation in Standard- und Hochrisiko, siehe Tabelle 6. Bei Patienten mit niedrigem Risiko, die alle Kriterien von Tabelle 7 erfüllen, kann eine ambulante Therapie erwogen werden.
Kategorie | Kriterium |
|---|---|
Allgemein |
|
Orale Antibiotika |
|
Ambulante Betreuung |
|
Der gesamte Algorithmus des klinischen Managements von Hochrisiko-Patienten ist in Abbildung 1 dargestellt.
2 ZVK – zentralvenöser Katheter;
3 z. B. Urinkultur, CT der Nasennebenhöhlen, Echokardiographie und/oder Virus PCR;
4 MDR – Multidrug resistant;
5 MRSA - Methicillin-resistant Staphylococcus aureus; VRE - Vancomycin-Resistant Enterococci; ESBL-E Extended Spectrum Beta-Lactamase-producing Enterobacteria,
6 Tachypnoe, Dyspnoe, Husten, pleuritische Symptome;
7 CT – Computertomographie
6.1.1Empirische antibakterielle Therapie
6.1.1.1Erstlinientherapie
Die empirische Erstlinientherapie richtet sich nach der Risiko-Stratifikation. Empfehlungen für Hochrisiko-Patienten sind in Tabelle 7, Empfehlungen für Standardrisiko-Patienten sind in Tabelle 8 aufgeführt.
Empfehlungen | Empfehlungsgrad und Evidenz [2] |
|---|---|
Bei Hochrisiko-Patienten sollen Gram-negative Enterobakterien, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus und Streptokokken erfasst werden. | A-I |
Die Behandlung soll umgehend (innerhalb von 2 h) nach Beginn des Fiebers begonnen werden. | A-IIt |
Eine orale Prophylaxe mit Fluorochinolonen soll nicht fortgeführt werden. | A-III |
Geeignete Arzneimittel für die empirische Erstlinientherapie sind
| A-I |
Eine Alternative bei Hypersensitivität vom Soforttyp ist
Wegen der fehlenden Aktivität gegen Gram-positive Bakterien kann eine Kombination mit Vancomycin oder Teicoplanin erwogen werden. |
C-IIu C-III |
Es gibt keine Evidenz für die Überlegenheit von Kombinationstherapien gegenüber einer Monotherapie. | A-IIr |
Eine Kombinationstherapie kann bei multiresistenten Bakterien indiziert sein. | A-IIr |
Eine empirische Kombination mit Vancomycin oder Teicoplanin soll nicht eingesetzt werden. Eine empirische Kombination mit Linezolid soll nicht eingesetzt werden. Bei klinisch dokumentierter Infektion wie schwerer Mukositis, Haut- oder Weichteilinfektionen kann eine Kombination mit Vancomycin, Teicoplanin oder Linezolid erwogen werden. | D-IIr D-III C-III
|
Die Empfehlungen für die empirische Erstlinientherapie von Standardrisiko-Patienten in Tabelle 8 richten sich an Patienten mit einer voraussichtlichen Neutropenie ≤7 Tage, die typischerweise keine Prophylaxe mit Fluorochinolonen erhalten.
Empfehlungen | Empfehlungsgrad und Evidenz [2] |
|---|---|
Bei Standardrisiko-Patienten ohne Einschränkungen (siehe Tabelle 1) wird eine ambulante, orale Antibiotika-Therapie empfohlen. | A-I |
Alternative ist eine stationäre Behandlung über 2 Tage, mit Wechsel zur ambulanten Betreuung bei Abklingen des Fiebers und Stabilisierung. | A-I |
Geeignete Arzneimittel für die orale, empirische Erstlinientherapie sind
|
A-I A-I |
Alternativen bei bestätigter Penicillin-Allergie sind
|
B-IIu B-IIu |
Geeignete Arzneimittel für die intravenöse, empirische Erstlinientherapie sind
|
A-I A-I A-I |
Bei einer lokal erhöhten Rate multiresistenter Gram-negativer Bakterien kann eine Kombinationstherapie indiziert sein mit
|
A-I |
Bei persistierender Neutropenie kann eine empirische Therapie beendet werden, aber nicht früher als 7 Tage nach stabiler Entfieberung (ohne Einsatz von Antipyretika). | C-III |
Bei hämatopoetischer Erholung mit Neutrophilen >500/µl kann eine empirische antibakterielle Therapie 2 Tage nach stabiler Entfieberung beendet werden. | B-III |
6.1.1.2Monitoring und Reevaluation
Entscheidend ist der klinische Verlauf. Empfehlungen für Monitoring und Reevaluation sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
Untersuchung | Empfehlungsgrad und Evidenz [2] |
|---|---|
Laborparameter wie Anstieg von CRP, Procalcitonin oder Interleukin-6 können bei der Identifikation von Patienten mit schwerem Verlauf helfen. Sie sollen nicht als alleinige Basis klinischer Entscheidungen dienen. | B-III |
Nach ≥96 h persistierenden oder rezidivierenden Fiebers trotz angemessener antimikrobieller Therapie soll ein Mehrschicht-CT der Lunge durchgeführt werden, nach Möglichkeit innerhalb von 24 h. | A-IIu
|
Die Indikation zum Mehrschicht-CT ist unabhängig von Symptomen einer Atemwegserkrankung. | A-IIu |
Weitere bildgebende Untersuchungen sollen in Abhängigkeit von klinischen Symptomen oder lokalen Infektionszeichen durchgeführt werden. | B-IIu |
Blutkulturen aus peripheren Venen und zentralvenösen Kathetern sollten wiederholt werden. | B-IIu |
Bei Identifikation kausaler Erreger soll von der empirischen zu einer gezielten Therapie gewechselt werden. | A-IIt |
Bei persistierendem oder rezidivierendem Fieber ≥96 h kann ein Wechsel der empirischen Therapie erwogen werden. Ein genereller Wechsel der antimikrobiellen Therapie wird nicht empfohlen. | D-IIr |
Ein Wechsel der antimikrobiellen Therapie wird empfohlen bei persistierendem Fieber in Kombination mit klinischer Verschlechterung, Instabilität oder Zeichen einer progredienten Infektion. | A-IIu |
Bei schwerer Sepsis und/oder Hinweisen auf ein kritisches Organversagen ist eine Modifikation der antimikrobiellen Therapie zusammen mit intensiver supportiver Therapie erforderlich. | A-IIu |
Beim Wechsel empirischer antimikrobieller Therapie ist die lokale Prävalenz von Keimen wie Vancomycin-resistenten Enterokokken, Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus, Beta-Laktamase-produzierenden Gram-negativen Bakterien und Piperacillin/Tazobactam-restenten Escherichia coli zu berücksichtigen. | A-IIt |
Bei Standardrisiko-Patienten, die primär mit Cephalosporin + Aminoglykosid behandelt wurden, wird ein Wechsel empfohlen zu
| A-IIt |
6.1.2Empirische antimykotische Therapie
Empfehlungen zur antimykotischen Therapie sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
Empfehlungen | Empfehlungsgrad und Evidenz [2] |
|---|---|
Bei Standardrisiko-Patienten wird keine empirische antimykotische Therapie empfohlen.1 | D-III |
Bei Hochrisiko-Patienten ohne vorherige antimykotische Prophylaxe wird die Einleitung einer empirischen antimykotischen Therapie empfohlen, wenn das Fieber über >96 h persistiert oder rezidiviert trotz angemessener antibakterieller Therapie.1 | A-I |
Diese Empfehlung gilt auch für Patienten mit vorheriger Itraconazol-Therapie, bei denen keine ausreichenden Serum- oder Plasma-Spiegel erreicht wurden, und bei Patienten, die mit einem Schimmelpilz-unwirksamen Arzneimittel, z. B. Fluconazol, vorbehandelt wurden. | B-IIt |
Evidenz und Empfehlungsgrad für die empirische antimykotische Therapie sind: | |
| A-I |
| A-I |
| C-I |
| C-I |
| B-I |
Nicht empfohlen werden: | |
| D-I |
| D-I |
| D-I |
Bei klinischer Verschlechterung unter oraler Prophylaxe mit Posaconazol oder Voriconazol wird ein Wechsel auf eine intravenöse, antimykotische Applikation empfohlen. | A-III |
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Pilzinfektion mit einem Non-Aspergillus-Schimmelpilz wird eine Therapie mit liposomalem Amphotericin B empfohlen. | A-I |
6.1.3Empirische antivirale Therapie
Empfehlungen zur empirischen antiviralen und zur supportiven Therapie sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
Empfehlungen | Empfehlungsgrad und Evidenz [2] |
|---|---|
Eine empirische antivirale Therapie wird bei Patienten ohne typische Symptome einer Virusinfektion nicht empfohlen. | D-III |
6.1.4Supportive Therapie
Empfehlungen zur supportiven Therapie sind in Tabelle 12 zusammengefasst.
Empfehlungen | Empfehlungsgrad und Evidenz [2] |
|---|---|
Die zusätzliche Gabe von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) wird in der Regel nicht empfohlen. | D-IIr |
Die supportive Therapie mit polyklonalen Immunglobulinen wird nur ausgewählten Patienten mit nachgewiesenem Immunglobulinmangel empfohlen. | B-IIt |
Zentralvenöse Katheter, die für die Versorgung nicht unverzichtbar sind, sollten entfernt werden. Bei persistierendem FUO ohne Nachweis eines Infektionsherdes können die empirische Entfernung oder ein Wechsel des ZVK gerechtfertigt sein. | C-III |
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
Heinz WJ, Buchheidt D, Christopeit M et al.: Diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin (FUO) in adult neutropenic patients: guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Societyof Hematology and Medical Oncology (DGHO) Ann Hematol 96:1775-1792, 2017. DOI:10.1007/s00277-017-3098-3
Maschmeyer G et al.: Onkopedia, Infektionen in der Hämatologie und Onkologie, 2018;
Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al.: The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 18: 3038–3051, 2000. DOI:10.1200/jco.2000.18.16.3038
10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen
