Fieber unbekannter Genese (FUO) bei neutropenischen Patienten
Erstellung der Leitlinie
0Änderungen gegenüber Vorversion
Inhaltlich relevante Änderungen gegenüber der Vorversion
eine anamnestisch berichtete Penicillin-Allergie soll nach den PEN-FAST Kriterien evaluiert werden
Die Verlängerung der Infusionsdauer von Beta Lactam Antibiotika und Cefepim auf 4 Stunden kann erwogen werden
Es gibt keine Indikation für eine empirischen Routine Einsatz von Reserve Antibiotika: Ceftazidime/Avibactam, Aztreonam/Avibactam, Ceftolozan/Tazobactam, Imipenem/Relebactam, Meropenem/Vaborbactam, Cefiderocol
für die ambulante Therapie von Patienten in Standardrisiko mit niedrigem klinischem Risiko (MASCC-Score ≥ 21) und guter Compliance wurde ein Algorithmus zur Beschreibung des Behandlungsstruktur erstellt
Bei Fieberfreiheit über 3 – 5 Tage und klinisch stabiler Situation kann die antimikrobielle Therapie trotz anhaltender Neutropenie beendet werden. Ein engmaschiges tägliches klinisches Monitoring ist dann zwingend erforderlich
Für Patienten in hohem Risiko und antibiotikarefraktärem Fieber soll eine empirische antimykotische Therapie erwogen werden. Alternativ ist der präemptive Ansatz: eine antimykotische Therapie wird nur bei positiver Bildgebung oder laborchemischem Monitoring eingeleitet. Dieser Ansatz kann Toxizität und Kosten ohne Kompromittierung von Effektivität reduzieren und sollte in Zukunft präferentiell eingesetzt werden.
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1Zusammenfassung
Die febrile Neutropenie ist ein Notfall in der Behandlung von Patienten mit malignen Erkrankungen. Die umgehende Diagnostik und Einleitung einer antimikrobiellen Therapie sind zwingend erforderlich. Das Evidenz-basierte Management richtet sich nach zu erwartender Dauer der Neutropenie, klinischen Risikofaktoren und der Epidemiologie in der behandelnden Einrichtung.
Das 2024 update der AGIHO Leitlinie ‚Diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin (FUO) in adult neutropenic patients with solid tumours and hematological malignancies’ [1] wurde von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) erstellt. Grundlagen der Empfehlungen sind eine systematische Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke entsprechend der ESCMID Kriterien (Tabelle 1) [2] und ein Konsensfindungsprozess. Dies ist die Kurzfassung dieser Empfehlungen und das Update der Empfehlungen von 2018 [3].
Kategorie - Grad | Definition |
|---|---|
Stärke der Empfehlung (SoR) | |
A | Hohe Evidenz für eine Empfehlung zur Nutzung |
B | Mäßige Evidenz für eine Empfehlung zur Nutzung |
C | Sehr geringe Evidenz für eine Empfehlung zur Nutzung |
D | Befürwortet eine Empfehlung gegen die Nutzung |
Qualität des Evidenz (QoE) - Levels | |
I | Evidenz aus mindestens einer sehr gut konzipierten und randomisierten kontrollierten Studie |
II | Evidenz aus mindestens einer gut konzipierten klinischen Studie ohne Randomisierung, aus Kohorten- oder Fallkontrollierten Studien (vorzugsweise aus mehr als einem Zentrum), aus mehreren longitudinalen Fallserien oder aus sehr positiven Ergebnissen unkontrollierter Experimente |
III | Evidenz aus Stellungnahmen anerkannter Behörden und Einrichtungen, die auf klinischer Erfahrung, beschreibenden Fallstudien oder Berichten von Expertenausschüssen beruhen |
Qualität der Evidenz (QoE) - Index (für Level II) | |
r | Meta-Analyse oder systematischer Review von randomisierten kontrollierten Studien |
t | Übertragene Evidenz, z.B. Ergebnisse aus verschiedenen Patientenkohorten oder mit vergleichbarer immunologischer Ausgangslage |
h | Vergleichsgruppe ist eine historische Kontrolle |
u | Ergebnisse unkontrollierter Studien |
a | Publizierter Abstract zu Studiendaten, der auf einem wissenschaftlichen Symposium oder einer Tagung vorgestellt wurde |
2Grundlagen
2.1Definition
2.1.1Neutropenie
Es gibt keinen Grenzwert für die Zahl von Neutrophilen, der eindeutig Patienten ohne erhöhtes Infektionsrisiko von Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko und erhöhter Mortalität diskriminiert. Die meisten Leitlinien und klinischen Studien definieren Neutropenie als
Neutrophile (Stab- und Segmentkernige) <500/µl oder
Neutrophile (Stab- und Segmentkernige) <1.000/µl mit einem vorhersehbaren Abfall <500/µl innerhalb der nächsten 2 Tage
2.1.2Fieber
Den folgenden Empfehlungen werden die folgenden Definitionen zugrunde gelegt:
Temperatur >38,3 0C, einmal oral gemessen, oder
Temperatur >38,0 0C, mit Dauer über mindestens 1 h oder zweimal innerhalb von 12 h gemessen.
Bei Fehlen nicht-infektiöser Ursachen wie z. B. eine fieberhafte Reaktion auf Medikamente oder auf eine Transfusion mit Blutprodukten ist von einer infektiösen Komplikation auszugehen. Es ist zu berücksichtigen, dass Fieber durch den Einsatz von antipyretisch wirksamen Arzneimitteln zur Schmerztherapie wie Steroide, nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID) oder Metamizol verschleiert werden kann.
2.1.3Risikostratifikation
Der wesentliche Risikofaktor für das Auftreten einer febrilen Neutropenie und die damit verbundenen Komplikationen ist die Dauer und die Tiefe der Neutropenie. In Abhängigkeit der Dauer der zu erwartenden Neutropenie sind 2 Risikogruppen zu beschreiben:
Standardrisiko: zu erwartende Dauer der Neutropenie ≤ 7 Tage
Hochrisiko: zu erwartende Dauer der Neutropenie > 7 Tage
Weitere Risikofaktoren sind das Alter, der klinische Allgemeinzustand, Art und Remissionsstatus der Grunderkrankung, das Ausmaß der Vortherapie, Komorbidität und eingeschränkte Funktionen vitaler Organsysteme.
Nahezu das gesamte therapeutische Spektrum bei ambulant versorgten Tumorpatienten kann in einer Neutropenie resultieren, die kürzer als sieben Tage zu erwarten ist. Diese Patienten sind deshalb dem Standardrisiko für das Auftreten einer febrilen Neutropenie zuzuordnen.
Patienten, bei denen die Neutropenie länger als sieben Tage zu erwarten ist, haben ein hohes Risiko für eine febrilen Neutropenie mit einem komplizierten Verlauf. Dies trifft im Wesentlichen auf Patienten mit akuten Leukämien in Induktions- und Konsolidierungstherapien und nach allogener Stammzelltransplantation zu. Das Vorgehen bei febriler Neutropenie in diesem Kollektiv (= hohes Risiko) bedingt eine stationäre Versorgung.
Patienten, bei denen eine Neutropenie von weniger als 7 Tagen zu erwarten ist, können unter bestimmten Voraussetzungen auch ambulant und mit oraler empirischer antibiotischer Therapie versorgt werden. Zahlreiche klinische Parameter, die mit einem niedrigen Risiko für febrile Komplikationen assoziiert sind, helfen bei der Einschätzung des wahrscheinlichen Verlaufes einer febrilen Neutropenie (Tabelle 2).
Die Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) hat auf der Basis dieser individuellen Faktoren einen Risiko-Score etabliert [4]. Die Gewichtung der einzelnen Faktoren zeigt Tabelle 3.
Der maximale erreichbare Punkte-Score liegt bei 26. Die Validierung des Scores ergab, dass Patienten mit einem Score von über 20 (73% der Gesamtgruppe) dem Kollektiv in Standardrisiko zugeordnet werden können. Die Rate an Komplikationen lag bei 6%, die Todesfallrate bei 1%. Patienten mit einem Score von <21 (27% der Gesamtgruppe) hatten in 39% eine komplizierte FN, eine Todesfallrate von 14% und somit ein hohes Risiko für ein ungünstigen Verlauf einer FN.
Der MASCC Score identifiziert somit mit Hilfe einfacher klinischer Parameter Patienten in einem geringen Risiko für eine komplizierte FN. Eine ambulante Versorgung kann deshalb angestrebt werden.
Hierzu müssen jedoch noch weitere Faktoren zur Beschreibung des sozialen Umfeldes und der Compliance geprüft werden, die eine elementare Rolle für eine sichere ambulante Versorgung der febrilen Patientinnen spielen.
Diese Faktoren sind in Tabelle 4 dargestellt.
3[Kapitel nicht relevant]
4[Kapitel nicht relevant]
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
Die Diagnostik bei FUO in Neutropenie darf die umgehende Einleitung der empirischen kalkulierten antimikrobiellen Therapie keinesfalls verzögern. Ziel ist der Ausschluss nicht-infektiöser Ursachen von Fieber, Identifikation eines klinischen Fokus und die Einschätzung und Bewertung der systementzündlichen Aktivität. Bei respiratorischer Insuffizienz, neurologischer Einschränkung oder instabiler Kreislaufsituation ist die Übernahme auf eine intermediate care - oder Intensivstation erforderlich.
Häufige klinische Symptome und die oft verantwortlichen Erreger sind in Tabelle 5, die empfohlenen diagnostischen Maßnahmen in Tabelle 6 zusammengefasst.
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Grundsätzlich gilt für die empirische antimikrobielle Therapie bei Fieber in Neutropenie:
Es handelt sich um einen hämato-onkologischen Notfall: umgehende Einleitung der Therapie ohne Verzögerung durch Diagnostik verbessert das Überleben
Die empirische antiinfektive Therapie sollte gegen Pseudomas aeruginosa wirksam sein
Patienten in hohem Risiko für einen komplizierten Verlauf, klinischer Instabilität sowie fraglicher Compliance unabhängig der zu erwartenden Neutropeniedauer sollen unter stationären Bedingungen erstversorgt werden
Patienten in Standardrisiko mit niedrigem klinischem Risiko (MASCC-Score ≥ 21) sowie guter Compliance können ambulant behandelt werden
Bei Antibiotika-refraktärem Fieber nach 96 Stunden ist die Wiederholung der Diagnostik inklusive einem CT-Thorax indiziert. Die Zweitlinientherapie richtet sich nach klinischem Risiko und Allgemeinzustand sowie dem pulmonalen Befund. Die Ergänzung mit einer empirischen antimykotischen Therapie ist erforderlich
Bei Fieberfreiheit über 3 – 5 Tage und klinisch stabiler Situation kann die antimikrobielle Therapie trotz anhaltender Neutropenie beendet werden. Ein engmaschiges tägliches klinisches Monitoring ist dann zwingend erforderlich
6.1.1Erstlinientherapie
6.1.1.1Algorithmus zur empirischen antibiotischen Therapie bei Patienten mit einer Neutropeniedauer von > 7 Tagen
Die Abbildungen 1 und 2 beschreiben den Algorithmus zur empirischen Therapie bei Patienten mit febriler Neutropenie in hohem Risiko. Diese Therapie findet unter stationären Bedingungen statt. Die Beachtung der lokalen Epidemiologie mit Blick auf gehäufte Resistenzen im Gram negativen Erregerspektrum spielt eine herausragende Rolle.
Empfehlungen | Empfehlungsgrad und Evidenz |
|---|---|
Bei Hochrisiko-Patienten sollen Gram-negative Enterobakterien, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus und Streptokokken erfasst werden. | A-I |
Die Behandlung soll umgehend (innerhalb von 2 h) nach Beginn des Fiebers begonnen werden. | A-IIt |
Eine orale Prophylaxe mit Fluorochinolonen soll nicht fortgeführt werden. | A-III |
Geeignete Arzneimittel für die empirische Erstlinientherapie sind
| A-I |
Die Verlängerung der Infusionsdauer von Beta Lactam Antibiotika und Cefepim auf 4 Stunden kann erwogen werden | C-III |
Es gibt keine Indikation für eine empirischen Routine Einsatz von Reserve Antibiotika: Ceftazidime/Avibactam, Aztreonam/Avibactam, Ceftolozan/Tazobactam, Imipenem/Relebactam, Meropenem/Vaborbactam, Cefiderocol | |
Es gibt keine Evidenz für die Überlegenheit von Kombinationstherapien gegenüber einer Monotherapie. | A-IIr |
Eine Kombinationstherapie kann bei Sepsis oder schwerem klinischen Verlauf von Infektionen mit multiresistenten Bakterien indiziert sein. | C-III |
Eine empirische Kombination mit Vancomycin oder Teicoplanin soll nicht eingesetzt werden. | D-IIr |
Eine empirische Kombination mit Linezolid soll nicht eingesetzt werden. | D-III |
6.1.1.2Algorithmus zur empirischen antibiotischen Therapie bei Patienten mit einer Neutropeniedauer von ≤ 7 Tagen
Das konsequente Abfragen der Risiko-Checklisten (Tabelle 2 bis 4) führt zu einem Algorithmus zur Identifikation von Patienten mit febriler Neutropenie, die einer ambulante Therapie zugeführt werden können (Abbildung 3).
Empfehlungen | Empfehlungsgrad und Evidenz |
|---|---|
Bei Standardrisiko-Patienten ohne Einschränkungen wird eine ambulante, orale Antibiotika-Therapie empfohlen. | A-I |
Alternative ist eine stationäre Behandlung über 2 Tage, mit Wechsel zur ambulanten Betreuung bei Abklingen des Fiebers und Stabilisierung. | A-I |
Geeignete Arzneimittel für die orale, empirische Erstlinientherapie sind
|
A-I A-I |
Alternativen bei bestätigter Penicillin-Allergie sind
|
B-IIu B-IIu |
Geeignete Arzneimittel für die intravenöse, empirische Erstlinientherapie sind
|
A-I A-I A-I |
Die Verlängerung der Infusionsdauer von Beta-Lactam Antibiotika und Cefepim auf 4 Stunden kann erwogen werden | C-III |
Dauer der antibiotischen Therapie bei Entfieberung ohne Regeneration der Neutrophilen
Bislang war die Fortsetzung der antibiotischen Therapie bis zur Regeneration der Neutrophilen der Therapiestandard, auch wenn die Patienten entfiebert waren und sich ein stabiler klinischer Zustand eingestellt hatte.
Mehrere randomisierte Studien bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen haben jedoch gezeigt, dass eine empirische antibiotische Therapie nach 72 Stunden Fieberfreiheit und Symptomfreiheit gestoppt werden kann, auch wenn die Neutrophilen noch nicht vollständig regeneriert sind. Dies trifft auch für Patienten nach einer Zelltherapie zu. Studiendaten für Patienten mit soliden Tumoren sind allerdings limitiert, deshalb muss diese Strategie bei diesem Kollektiv mit großer Sorgfalt individuell geprüft werden.
CAVE:
Ein engmaschiges klinisches Monitoring der Patienten nach Absetzen der Antibiotika in Neutropenie ist obligat bis zur vollständigen hämatopoetischen Regeneration!
Die umgehende Wiederaufnahme einer antimikrobiellen Therapie bei erneutem Auftreten von Fieber oder von Infekt-Zeichen ist unbedingt zu gewährleisten.
Neutropenische Patienten ohne Entfieberung müssen weiter empirisch bzw. bei nachgewiesenem klinischem oder mikrobiellem Fokus gezielt antibiotisch oder auch antimykotisch behandelt werden.
7Empirische antimykotische Therapie
Für Patienten in hohem Risiko und antibiotikarefraktärem Fieber soll eine empirische antimykotische Therapie erwogen werden. Alternativ ist der präemptive Ansatz: eine antimykotische Therapie wird nur bei positiver Bildgebung oder laborchemischem Monitoring eingeleitet. Dieser Ansatz kann Toxizität und Kosten ohne Kompromittierung von Effektivität reduzieren und sollte in Zukunft präferentiell eingesetzt werden.
Empfehlungen zur antimykotischen Therapie sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
8Zusammenfassung
Die febrile Neutropenie ist ein hämato-onkologischer Notfall und die umgehende Einleitung einer empirischen antibiotischen Therapie mit Wirksamkeit gegen Pseudomonas spp. ist unverzichtbar. Das Risiko für die Inzidenz bzw. komplizierte Verläufe ist nicht für alle Patienten gleich. Unter Berücksichtigung von zu erwartender Neutropeniedauer und klinischen Faktoren sind Deeskalationsstrategien möglich. Ein engmaschiges klinisches Monitoring der Patienten während der Therapie als auch nach Absetzen der Maßnahmen bei anhaltender Neutropenie sind die wesentliche Basis für ein erfolgreiches Management der febrilen Neutropenie.
9Literatur
Sandherr M, Stemler, J, Schalk E et al.: 2024 update of the AGIHO guideline on diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin (FUO) in adult neutropenic patients with solid tumours and hematological malignancies. Lancet Reg Health Eur 51:101214, 2025. DOI:10.1016/j.lanepe.2025.101214
Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, et al.: Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary oft he 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect. 24(Suppl 1):e1-e38, 2018. DOI:10.1016/j.cmi.2018.01.002
Heinz WJ, Buchheidt D, Christopeit M et al.: Diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin (FUO) in adult neutropenic patients: guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO) Ann Hematol 96(11):1775-1792, 2017. DOI:10.1007/s00277-017-3098-3
Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al.: The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 18(16):3038–3051, 2000. DOI:10.1200/jco.2000.18.16.3038
10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
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Reference:
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