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Inhaltsverzeichnis

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

Stand Dezember 2022
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1Zusammenfassung

Gastrointestinale Stromatumoren sind mesenchymalen Ursprungs und gehören zu den seltenen malignen Tumoren. Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen, das mediane Erkrankungsalter liegt bei 65-70 Jahren. Die häufigsten Primärlokalisationen liegen im Bereich des Magens und des Dünndarms.

Beim resektablen GIST ist die Behandlung multimodal. Bei Tumoren mit einem hohen Rezidivrisiko, das nach Größe des Tumors und der Mitoserate bestimmt wird, ist eine adjuvante Therapie mit Imatinib indiziert.

Bei metastasierter Erkrankung ist eine medikamentöse Tumortherapie Mittel der Wahl. Hierfür stehen bei Imatinib-sensitiven Tumoren in der Erstlinientherapie Imatinib, in der Zweitlinientherapie Sunitinib und in der Drittlinientherapie Regorafenib als zugelassene Substanzen zur Verfügung. Seit einem Jahr steht mit Ripretinib ein neuer Standard für die Viertlinientherapie zur Verfügung. Bei Nachweis einer PDGFRA-Mutation Exon 18 D842V ist Avapritinib die Therapie der Wahl.

Die Bestimmung des KIT- bzw. PDGFRA-Mutationsstatus ist bei GIST, bei denen eine medikamentöse Therapie indiziert ist, obligater Bestandteil der Initialdiagnostik. Bei ca. 80-85% aller GIST findet sich eine Mutation im KIT-Gen, bei ca. 10-15% eine Mutation im PDGF-Rezeptor-alpha-Gen (PDGFRA), beide gelten ganz überwiegend als Imatinib-sensitiv. Tumoren mit einem c-KIT/PDGFR-A Wildtyp-Status oder PDGFRA p.D842V Mutationen gelten als Imatinib-resistent.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformationen

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) stellen die häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltrakts dar und machen ca. 20-25% aller Sarkome aus. Ihre Inzidenz beträgt ca. 10-15 / 106 Einwohner und Jahr. Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt bei ca. 65-70 Jahren (Bereich: 16-94 Jahre), die Geschlechtsverteilung ist nahezu ausgeglichen.

Die überwiegende Mehrzahl der GIST tritt sporadisch auf. Häufigste Lokalisationen sind Magen (50-60%) und Dünndarm (20-30%); seltener kommen GIST im Kolorektum (5-10%) und Ösophagus (≤1%) vor, für Deutschland siehe auch Abbildung 4. Das Vorkommen extraintestinaler GIST (E-GIST) wird heute zunehmend in Zweifel gezogen, als wahrscheinlicher gelten Metastasen eines nicht entdeckten Primarius im Bereich des Magendarmtraktes [1].

2.2Epidemiologie

Die hier dargestellten Ergebnisse beruhen auf den Daten der bevölkerungsbezogenen Krebsregister in Deutschland. GIST wurden über die Histologiecodes 8936/1 (Gastrointestinaler Stromatumor o.n.A.) und 8936/3 (Gastrointestinales Stromasarkom) erfasst. Ausgewählt wurden Register mit einer kontinuierlich hohen geschätzten Vollzähligkeit (>90%) für bösartige Tumoren der Verdauungsorgane im untersuchten Zeitraum der Jahre 2003 bis 2018. Diese Register decken etwa 36% der bundesdeutschen Bevölkerung ab. Die so ermittelten Erkrankungsraten wurden auf die Bevölkerung Deutschland hochgerechnet, um aktuelle bundesweite Fallzahlen zu schätzen. Alters- und geschlechtsspezifische Erkrankungsraten sowie die Verteilung der Fälle auf die verschiedenen Lokalisationen des Verdauungstrakts wurden für den Zeitraum 2016-2018 ausgewertet. Relative Überlebensraten, die das Überleben in der altersentsprechenden Allgemeinbevölkerung berücksichtigen und als Maß für das krankheitsspezifische Überleben gelten können, wurden mit dem Periodenansatz für die Periode 2014-2018 berechnet. Die Epidemiologie von GIST gehört nicht zu den Standardauswertungen der Krebsregister, für Österreich und die Schweiz liegen daher keine flächendeckenden Zahlen vor. Als Vergleichswerte für Inzidenz wurden Ergebnisse aus dem niederländischen Krebsregister herangezogen [54].

Bei der Beurteilung der Inzidenzverläufe und der zeitlichen Entwicklung der Erkrankungszahlen ist zu beachten, dass Gastrointestinale Stromatumoren erst mit Einführung des ICD-O3 (ab etwa 2003) über die Histologie mit eigenständiger Kodierung erfasst werden.

Die altersstandardisierten Erkrankungsraten (je 100.000 Personen, alter Europastandard) haben sich von 2003 bis 2011 in Deutschland mehr als verdoppelt, danach ist kein wesentlicher weiterer Anstieg zu beobachten. Verlauf und Höhe der Erkrankungsraten stimmen weitgehend mit den Ergebnissen aus den Niederlanden überein (Abbildung 1). Der Verlauf spricht dafür, dass der initiale Inzidenzanstieg eher auf Verbesserungen im Bereich der Dokumentation und Kodierung zurückzuführen ist und weniger auf eine tatsächliche Erhöhung des Erkrankungsrisikos.

Abbildung 1: Geschätzte altersstandardisierte Inzidenzraten von GIST in Deutschland und den Niederlanden, 2003-2018 (je 100.000 Personen, alter Europastandard) 
Geschätzte altersstandardisierte Inzidenzraten von GIST in Deutschland und den Niederlanden, 2003-2018 (je 100.000 Personen, alter Europastandard)

Das mittlere (mediane) Erkrankungsalter liegt in Deutschland für Frauen derzeit bei 71 Jahren, für Männer bei 70 Jahren, lediglich 8% der Betroffenen sind bei Diagnosestellung jünger als 50 Jahre. Die alterssspezifischen Inzidenzraten steigen bei beiden Geschlechtern bis in das 8. Lebensjahrzehnt kontinuierlich mit dem Alter an und gehen dann wieder etwas zurück (Abbildung 2). Männer haben ein etwas höheres Erkrankungsrisiko als gleichaltrige Frauen, was durch den höheren Frauenanteil in den höheren Altersgruppen wettgemacht wird: hochgerechnet sind in Deutschland zuletzt pro Jahr 970 Frauen und 949 Männer an einem GIST erkrankt. Etwa zwei Drittel der Fälle betreffen den Magen, rund ein Viertel den Dünndarm, und knapp 4% den Dick- bzw. Enddarm (Abbildung 3). Unterschiede in der Verteilung der Lokalisation zwischen den Geschlechtern sind nicht zu beobachten.

Die relative 5-Jahres-Überlebensrate für die Periode 2014-2018 liegt bei 82,7% (95%-Konfidenzintervall: 79,5%-85,9%) für Frauen mit 83,9% geringfügig höher als für Männer (81,3%). Für GIST des Magens liegt die Rate mit 87% höher, als wenn Dünndarm (81%), Kolorektum (75%) oder sonstige Lokalisationen (57%) betroffen sind (Abbildung 4). Für das niederländische Krebsregister wird für GIST aktuell ein relatives 5-Jahres-Überleben von insgesamt 81% angegeben [5354].

Abbildung 2: Jährliche Erkrankungsraten von GIST nach Alter und Geschlecht (2016-2018, je 100.000 Personen) 
Jährliche Erkrankungsraten von GIST nach Alter und Geschlecht (2016-2018, je 100.000 Personen)
Abbildung 3: Relative Häufigkeit der Lokalisationen von GIST (2016-2018) 
Relative Häufigkeit der Lokalisationen von GIST (2016-2018)
Abbildung 4: Relatives Überleben mit GIST bis 10 Jahre nach Diagnose, nach Lokalisationen (2014-2018) 
Relatives Überleben mit GIST bis 10 Jahre nach Diagnose, nach Lokalisationen (2014-2018)

2.3Pathogenese

Als histogenetischer Ursprung der GIST werden die interstitiellen Zellen von Cajal (ICC = „interstitial cells of Cajal“) oder entsprechende Vorläuferzellen angesehen. ICC sind als „Schrittmacherzellen“ an der Kontrolle der Magen-/Darmmotilität beteiligt und exprimieren das KIT- (CD117) Protein. Makroskopisch können vor allem größere GIST zystische Areale und Einblutungen aufweisen. Histopathologisch imponieren GIST meist als spindelzellige (60-70%), epitheloide (20-30%) oder gemischte Tumoren. Führendes immunhistochemisches Merkmal der GIST ist die Expression von KIT [CD117] und DOG-1, die sich bei ca. 95% aller GIST nachweisen lassen. DOG-1 wird zumeist auch in KIT-negativen GIST exprimiert [19].

Eine Mutation des KIT-Gens findet sich in ca. 80-85% aller GIST. Am häufigsten betroffen sind das für die transmembranäre Domäne kodierende Exon 11 (ca. 70%) und das für die extrazelluläre Domäne kodierende Exon 9 (ca. 10-15%). Die Kinase I-(Exon 13) oder die Aktivierungsdomäne (Exon 17) sind mit jeweils ca. 1% nur selten von Primärmutationen betroffen [10]. Außerdem kommt sehr selten (<1%) eine aktivierende, Imatinib-sensitive Mutation in KIT Exon 8 (p.D419del) vor, die zuerst als Keimbahnmutation bei einer Familie mit GIST und Mastozytose beschrieben worden war [11], aber auch sporadisch vorkommen kann.

Bei etwa 10-15% aller GIST findet sich eine Mutation im PDGF-Rezeptor alpha-Gen (PDGFRA), entweder im die juxtamembranären Domäne kodierenden Exon 12, dem die Tyrosinkinase 1-Domäne kodierenden Exon 14 oder im die Aktivierungsdomäne kodierenden Exon 18.

Bei den verbleibenden ca. 10% aller GIST lässt sich keine Mutation des KIT- oder PDGFRA-Gens nachweisen, weshalb diese Tumoren vereinfachend auch als sog. „Wildtyp-GIST“ bezeichnet wurden [10]. Der Begriff des „Wildtyp-GIST“ wird allerdings zunehmend kritisiert, da mittlerweile andere seltene Mutationen z. B. in BRAF [12], NF1, den Succinatdehydrogenase (SDH)-Genen und den RAS-Genen gefunden wurden, die alternative Pathomechanismen darstellen. Der Begriff „quadruple-negativer (q-wt) GIST“ (non-KIT, non-PDGFRA, non-RAS, non-SDH) beschreibt das Phänomen, dass keine der bekannten aktivierenden Mutationen nachgewiesen werden kann.

Eine hereditäre Prädisposition wird nur sehr selten beobachtet. Dabei handelt es sich entweder um familiäre GIST mit entsprechender Keimbahnmutation des KIT- oder PDGFRA-Gens, um GIST im Kontext des Carney-Stratakis-Syndroms (mit SDH-Mutationen) oder um GIST im Zusammenhang mit der Neurofibromatose Typ-1 (Morbus von Recklinghausen) (siehe Tabelle 1) [13].

GIST treten insgesamt bei Kindern/Jugendlichen sehr selten auf (1-2%); meist sind Mädchen betroffen. Bei diesen pädiatrischen GIST, die meist multifokal auftreten, finden sich Mutationen des KIT- bzw. PDGFRA-Gens nur ausnahmsweise; häufig lässt sich eine IGF-1-Rezeptor-Amplifikation/Überexpression nachweisen.

2.4Risikofaktoren

Risikofaktoren für die Entwicklung von GIST sind bis jetzt nicht bekannt.

3Vorbeugung und Früherkennung

Es gibt keine Evidenz für wirksame Maßnahmen zur Vorbeugung bzw. zur Früherkennung von GIST im Sinne eines Screeningprogamms.

4Klinisches Bild

4.1Symptome

Häufigste Lokalisationen sporadischer GIST sind Magen (50-60%) und Dünndarm (20-30%); seltenere Lokalisationen sind Rektum (5-10%), Ösophagus (≤1%) und Mesenterium/Omentum (2-5%). Das Vorkommen extra-gastrointestinaler GIST (E-GIST) wird ebenfalls beschrieben, wird heute jedoch zunehmend in Zweifel gezogen, als wahrscheinlicher gelten Metastasen eines nicht entdeckten Primarius im Bereich des Magendarmtraktes [814].

Sporadische GIST manifestieren sich fast immer als solitäre Tumoren, während GIST im Kontext der seltenen familiären Genese und NF-1 meist als multifokale Tumoren im Bereich des Magens (q-wt, SDH-Defizienz) oder des Dünndarms (NF-1) auftreten. Darüber hinaus kommen selten auch sporadische GIST an mehreren Stellen synchron oder metachron vor [15].

Die zur Diagnose führende klinische Symptomatik ist meist unspezifisch (z.B. Völlegefühl, abdominelle Beschwerden, Bauchumfangszunahme). Bei bis zu 30% der Patienten werden GIST inzidentell im Rahmen endoskopischer Untersuchungen oder Operationen aus anderen Indikationen diagnostiziert. 10% der Patienten werden als Notfälle diagnostiziert (6,4% Dünndarm meist als Obstruktion, 3,2% Magen/Duodenum als gastrointestinale Blutung [55].

Bei Diagnosestellung ist bei 20-50% der Patienten eine Metastasierung nachweisbar. Am häufigsten betroffen sind Leber und Peritoneum/Omentum. Extraabdominelle Metastasen sind mit <10% selten, finden sich aber bei fortgeschrittenen, therapierefraktären GIST in bis zu 20-25%. Lymphknotenmetastasen sind mit Ausnahme von syndromalen GIST wie bei der Mehrzahl anderer Sarkome so selten, dass diesen klinisch und damit auch operationstechnisch meist keine Bedeutung zukommt [1].

4.2Inzidentelle Befunde

Bei bis zu 25% der betroffenen Patienten erfolgt die Diagnosestellung eines GIST inzidentell im Rahmen des zunehmenden Einsatzes von Bildgebungen wie auch Endoskopien bzw. im Rahmen von Operationen aus anderen Gründen [1].

Davon zu differenzieren sind die sogenannten Mikro-GIST (GIST mit einem Durchmesser von weniger als 1 cm), die ebenfalls häufig inzidentell gefunden werden. Daten japanischer und deutscher Studien weisen darauf hin, dass diese überwiegend primär im Bereich des gastroösophagealen Überganges und proximalen Magens auftreten, an anderen Stellen des Magendarmtraktes werden sie deutlich seltener gesehen. Diese Läsionen weisen typsicherweise keine oder sehr wenige Mitosen auf und sind darum klinisch zumeist nicht von Relevanz [1617].

5 Diagnose

5.1Diagnosekriterien

Tabelle 1: Merkmale sporadischer und hereditärer GIST* 

Syndrom

Sporadische GIST

Familiäre GIST

Carney’s Triade

Carney-Stratakis-Syndrom

NF-1

Medianes Alter

~ 60 Jahre

~ 40-50 Jahre

< 35 Jahre

< 25 Jahre

~ 50 Jahre

Geschlechts-

prädilektion

keine

keine

w > m

keine

keine

Assoziierte Symptome

keine

Hyperpigmentierung, Urticaria pigmentosa, Mastozytose, Dysphagie

Paragangliome

pulmonale Chondrome

Paragangliome

Neurofibrome Café-au-lait-Flecken

Mutationen

keine Keimbahn-

mutation

KIT/PDGFRA

SDHC Hypermethylierung

SDHA SDHB SDHC SDHD

NF-1 Neurofibromin

Erbgang

-

autosomal dominant

-

autos. dominant

autosomal dominant

Histologie

spindelzellig
> epitheloid
> gemischtzellig

siehe sporadische GIST

epitheloid, multinodulär

siehe sporadische GIST

spindelzellig

Positiver Lymphknotenstatus

selten

selten

häufig

häufig

selten

ICC-Hyperplasie

keine

meist vorhanden

keine

keine

meist vorhanden

Lokalisation

Magen, Dünndarm, Rektum, Mesenterium, andere

Dünndarm, Magen, selten Rektum

Magen

Magen

Dünndarm

Klinisches Verhalten

abhängig von Größe, Mitosezahl und Lokalisation

siehe sporadische GIST

Metastasierung häufig bereits bei Diagnose

unklar

zumeist indolent

Ansprechen auf Imatinib

abhängig vom Mutationstyp

abhängig vom Mutationstyp

unklar

schlecht

unklar

*nach [13]

5.2Diagnostik

Neben der endoskopischen bzw. endosonographischen Diagnostik kommt der Computertomographie (CT) die größte Bedeutung für die Ausbreitungsdiagnostik, die Verlaufskontrolle und Nachsorge zu. PET-Untersuchungen können in Einzelfällen hilfreich sein, um das Ansprechen auf die medikamentöse Therapie frühzeitig beurteilen oder zwischen benignen und malignen Veränderungen differenzieren zu können [19]. Das Therapieansprechen mittels CT kann nach den sog. Choi-Kriterien ermittelt werden. Als Therapieansprechen gelten dabei eine Größenabnahme >10% und/oder eine Dichteabnahme (HU) um ≥ 15% [18].

Eine bioptische Sicherung kann ggfs. endoskopisch bzw. endosonographisch gesteuert erfolgen, sofern dies technisch möglich erscheint, ohne eine intraabdominelle Tumorzelldissemination zu riskieren [19]. GIST sind meist fragile und sehr gefäßreiche Tumoren, die von der Muscularis propria ausgehen und daher oft schwer endoskopisch zugänglich sind. Die Auswertung der SSG-AIO-XVIII Studie zeigte, dass eine transabdominale Biopsie nicht zu einer verschlechterten Prognose führte [20]. Eine perkutane Tumorpunktion sollte vor allem dann erwogen werden, wenn differentialdiagnostisch andere Tumoren, z.B. ein Lymphom, in Betracht kommen oder aufgrund der Tumorgröße oder -ausbreitung eine neoadjuvante Therapie indiziert ist [21].

Die molekulargenetische Untersuchung zur Bestimmung des KIT- bzw. PDGFRA-Mutationsstatus ist heute bei GIST, bei denen eine medikamentöse Therapie indiziert ist, obligater Bestandteil der Initialdiagnostik [22].

Einen Überblick über die diagnostischen Verfahren gibt Tabelle 2.

Tabelle 2: Diagnostik und Staging bei GIST 

Untersuchung

Anmerkung

Körperliche Untersuchung

Labor (Blut)

Zur Beurteilung der Organfunktionen (Blutbild, Leber- und Nierenfunktionsparameter, Gerinnung, TSH)

Endoskopie, Endosonographie

Diagnostisch zur Klärung des Ausbreitungsmusters und histologischen Sicherung

Computertomographie Thorax, Abdomen, Becken mit Kontrastmittel

Erhebung intra-/extraabdomineller Tumormanifestationen

Vor geplanter Resektion zu Gefäßdarstellung

PET-CT

In Einzelfällen zur Diagnosesicherung und Staging

Histologie

Bei inoperablen Tumoren vor Therapieeinleitung

Bei operablen, bei unklaren Befunden, Cave intraabdominelle Tumordissemination

Molekulargenetik

KIT- bzw. PDGFRA-Mutationsstatus bei Erstdiagnose, im Krankheitsverlauf bei Therapieresistenzen

5.3Klassifikation

Die aktuelle TNM-Klassifikation [21] unterteilt GIST-Lokalisationen in die folgenden anatomischen Bezirke und Unterbezirke (ICD 10):

  • Ösophagus (C15)

  • Magen (C16)

  • Dünndarm (C17)

    • Duodenum (C17.0)

    • Jejunum (C17.1)

    • Ileum(C17.2)

  • Kolon (C18)

  • Rektum (C20)

  • Omentum (C48.1)

  • Mesenterium (C48.1)

Die regionären Lymphknoten entsprechen der jeweiligen Lokalisation des Primärtumors, spielen aber wie bereits erwähnt bei den meisten GIST keine biologische Rolle.

Das Grading basiert auf der Mitosezahl:

  • Niedrige Mitosezahl: 5 oder weniger pro 5 mm²

  • Hohe Mitosezahl: über 5 pro 5 mm²

5.3.1Nicht anwendbar (Subtypen)

5.3.2Stadien und Stadieneinteilung

Die Klassifikation der Ausdehnung des Primärtumors und der Metastasierung erfolgt auf der Basis der UICC/AJCC-TNM Kriterien. Seit dem 1. Januar 2017 wird in Europa die 8. Edition verwendet [23]. Die TNM-Kriterien sind in Tabelle 3, die Stadieneinteilung in Tabelle 4 und Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 3: TNM-Klassifikation –gastrointestinale Stromatumoren [21] 

Klassifikation

Tumor

T

Primärtumor

 

T1

Tumor ≤ 2 cm in größter Ausdehnung

 

T2

Tumor 2-5 cm in größter Ausdehnung

 

T3

Tumor > 5 cm aber ≤ 10 cm in größter Ausdehnung

 

T4

Tumor > 10 cm in größter Ausdehnung

N

Regionale Lymphknoten

 

Nx

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

 

N0

Keine regionären Lymphknotenmetastasen

 

N1

Regionäre Lymphknotenmetastasen

M

Fernmetastasen

 

M0

Keine Fernmetastasen

 

M1

Fernmetastasen

Regionäre Lymphknoten sind bei GIST selten. Fälle, bei denen der Lymphknotenstatus weder klinisch noch pathologisch bestimmt wird, können als N0 anstatt Nx der pNX klassifiziert werden. Die Sinnhaftigkeit einer derartigen Klassifikation ist allerdings fraglich.

Tabelle 4: klinische Stadieneinteilung nach UICC: GIST des Magens [21] 

Stadium

T

N

M

Mitoserate

Ia

T1, T2

N0

M0

niedrig

Ib

T3

N0

M0

niedrig

II

T1, T2

N0

M0

hoch

T4

N0

M0

niedrig

IIIa

T3

N0

M0

hoch

IIIb

T4

N0

M0

hoch

IV

jedes T

N1

M0

jede

Jedes T

Jedes N

M1

jede

Die Kriterien für die Stadien des Magen-GIST können auf primäre solitäre GIST des Omentum angewendet werden, auch wenn es hierfür keine gesicherte Evidenz gibt.

Tabelle 5: klinische Stadieneinteilung nach UICC: GIST des Dünndarms [21] 

Stadium

T

N

M

Mitoserate

I

T1, T2

N0

M0

niedrig

II

T3

N0

M0

niedrig

IIIa

T1

N0

M0

hoch

T4

N0

M0

niedrig

IIIb

T2, T3, T4

N0

M0

hoch

IV

jedes T

N1

M0

jede

Jedes T

Jedes N

M1

jede

Die Kriterien für die Stadien des Dünndarm-GIST können auf GIST in selteneren Lokalisationen wie Ösophagus, Kolon, Rektum und Mesenterium angewendet werden.

5.4Prognostische Faktoren

Als klinisch bedeutsame Prognosefaktoren gelten die Mitoserate, die Tumorgröße und die Primärtumorlokalisation. Zur Abschätzung einer eventuellen Metastasierungswahrscheinlichkeit werden verschiedene Risikokategorien unterschieden, die in Tabelle 6 zusammengefasst sind. Hierbei ist es allerdings anhand der genannten Prognoseparameter nicht möglich, das Risiko einer Metastasierung völlig auszuschließen. Die 5-Jahres-Gesamt-Überlebensrate von Patienten mit operiertem Primärtumor in der Zeit vor Einführung von Imatinib beträgt ca. 50%, bei Patienten mit einer Tumorgröße > 10 cm ca. 20-35%. Die mediane Überlebenszeit von Patienten mit metastasierter Erkrankung beträgt derzeit ca. 60 Monate, die 5-Jahresüberlebensrate ca. 45%.

Problematisch bleibt, dass in den bisherigen Risikoklassifikationen die Zahl der Mitosen dichotomisiert angewendet wird, (z.B. < oder ≥ 5 Mitosen), was die biologische Realität nicht komplett abbildet. Die Klassifikation von Joensuu verwendet sogenannte Konturmaps, bei der Tumorgröße und Mitosezahl als kontinuierliche Variablen angewendet werden [24]. Diese Einteilung gilt heutzutage als die den klinischen Bedürfnissen am nächsten kommende, häufiger verwendet wird allerdings nach wie vor die Klassifikation von Miettinen und Lasota aus 2006 [25]. Es besteht generell Einigkeit darüber, dass Mitosen statt in 50 HPF nur noch in 5 mm² ausgezählt werden (was derzeit bei modernen Mikroskopen etwa 18 bis 20 HPF entspricht) [22].

Der KIT-Genotyp stellt sowohl einen prognostischen als auch einen prädiktiven Parameter dar. So weisen Patienten mit einer KIT-Exon 11-Deletion ein höheres Rezidivrisiko auf als solche mit Exon 11-Insertion oder -Punktmutation, PDGFRA-Mutation oder Wildtyp [26]. Die prognostische Relevanz von KIT-Exon 9-Mutationen wird kontrovers diskutiert, da diese fast ausschließlich außerhalb des Magens auftreten und die Biologie der intestinalen GIST zumeist aggressiver als die der gastralen GIST ist.

Bei Patienten, bei denen eine intraperitoneale Tumorblutung, -ruptur oder -verletzung auftritt, kommt es fast immer zur Entwicklung peritonealer Metastasen [27].

Tabelle 6: Risikoklassifikation primärer GIST aufgrund der Mitosezahl, der Tumorgröße sowie der anatomischen Lokalisation (Armed Forces Institute of Pathology (AFIP))[25] 

 

Progressions-/Rezidivrisiko

Mitosezahl

Größe (cm)

Magen

%

Duodenum

%

Dünndarm

%

Rektum

%

≤ 5 pro 5 mm²*

≤ 2

kein Risiko

0

kein Risiko

0

kein Risiko

0

kein Risiko

0

>2 ≤ 5

sehr gering

1,9

gering

8,3

gering

4,3

gering

8,5

> 5 ≤ 10

gering

3,6

hoch

34

moderat

24

hoch

57

 

> 10

moderat

12

hoch

hoch

52

hoch

> 5 pro 5 mm²*

≤ 2

kein Risiko**

0**

k.A. (hoch)

k.A.

hoch

50

hoch

54

>2 ≤ 5

moderat

16

hoch

50

hoch

73

hoch

52

> 5 ≤ 10

hoch

55

hoch

86

hoch

85

hoch

71

 

> 10

hoch

86

hoch

hoch

90

hoch

HPF = High Power Field (Gesichtsfeld bei 400-facher Vergrößerung im Mikroskop; k.A.: keine Angabe aufgrund weniger Daten;
*die derzeit gängige Auszählung der Mitosen erfolgt in 5 mm“ (entspricht je nach Mikroskop etwa 18-20 HPF), in der Originalpublikation waren es 50 HPF bei allerdings wesentlich älteren Mikroskopen mit kleineren Gesichtsfeldern, weshalb heute das Flächenmaß gilt;
**sehr kleine Fallzahlen

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Eine optimale Behandlungsstrategie für gastrointestinale Stromatumoren erfordert die Zusammenarbeit der verschiedenen Fachbereiche bereits bei Diagnosestellung. Sie hat zwei Ziele: die lokoregionale Tumorkontrolle und die Prävention/Therapie der Fernmetastasierung. Die Behandlungsstrategie wird vom Tumorstadium, Prognosefaktoren wie Histologie, Mitoserate, Größe und Lokalisation sowie patientenindividuellen Faktoren bestimmt.

Der Therapie - Algorithmus ist in Abbildung 5 dargestellt.

Abbildung 5: Therapie-Algorithmus bei GIST 
kurative Intention, palliative Intention
1 bei GIST des Magens < 2 cm „watch&wait“ erwägen;
2 siehe Tabelle 6;
3 bei Imatinib-sensitiven Mutationen; bei PDGFRA D842V-Mutation evtl neoadjuvante Therapie mit Avapritinib (siehe Kapitel 6.2.4.1)
4 c-KIT/PDGFR-A Wildtyp; PDGFRA D842V Mutation

6.2Therapiemodalitäten

6.2.1Therapiefreie Verlaufsbeobachung

Kleine GIST des Magens (<2 cm) sind - nach Resektion - mit einer sehr geringen Rezidivrate assoziiert, so dass diese im Einzelfall (z.B. Alter, Komorbiditäten, perioperative Risiken) nach Diskussion mit dem Patienten zunächst auch verlaufskontrolliert werden können, sofern die Größe 2 cm nicht übersteigt und bei den endoskopischen/endosonographischen Kontrollen (zunächst 3-6 monatlich) kein nennenswertes Tumorwachstum festgestellt wird. Kleine GIST anderer Lokalisation (insbesondere des Rektums) weisen ein deutlich höheres Progressions-/Metastasierungsrisiko auf und sollten regelhaft primär chirurgisch behandelt werden.

6.2.2Chirurgische Therapie

6.2.2.1Primärtumoroperation

Sofern der Primärtumor initial resektabel erscheint, ist eine primäre Resektion indiziert. Üblicherweise erfolgt diese bei gastralen GIST in Form eine Keilresektion (wedge resection), sofern technisch möglich unter Mitnahme eines Sicherheitssaums von 1-2 cm. Im Bedarfsfall erfolgt eine Segmentresektion (Dünn-/Dickdarm) oder eine ‚en bloc’-Resektion. Für GIST des Ösophagus, die kleiner 3cm sind, kann auch eine Enukleation ausreichend sein, um eine morbiditätsarme Tumorentfernung vorzunehmen [56]. Eine Lymphadenektomie ist aufgrund der Seltenheit von Lymphknotenmetastasen nicht regelhaft erforderlich. Wenn eine primäre R0-Resektion nicht möglich erscheint oder eine mutilierende Operation erfordert, ist zunächst eine präoperative (neoadjuvante) Therapie mit Imatinib indiziert (siehe Kapitel 6.2.4.1) [192156].

6.2.2.2Metastasenchirurgie

Daten prospektiver Studien zur Metastasenresektion liegen nicht vor. Einige, aber nicht alle retrospektiven Analysen zeigten eine günstigere Prognose von Patienten, bei denen - meist nach Imatinib-Vorbehandlung und Therapieansprechen - eine sekundäre Resektion erfolgte. Es ist bislang jedoch unklar, ob die günstigeren Überlebensdaten der operierten Patienten auf die Resektion oder die Patientenselektion zurückzuführen sind. Die zur Klärung dieser Frage aufgelegte prospektive Studie musste leider wegen geringer Rekrutierung eingestellt werden [28].

Sofern eine vollständige Tumor-/Metastasenresektion möglich erscheint und erwogen wird, sollte diese in der Phase des Therapieansprechens (partielle Remission oder stabile Erkrankung) erfolgen. Bereits bei limitierter Tumorprogression unter laufender medikamentöser Therapie verschlechtert sich die Prognose; bei generalisierter Progression ist eine Operation aufgrund der ungünstigen Prognose außer zur Kontrolle von Komplikationen nicht indiziert. Eine Fortsetzung der medikamentösen Therapie ist auch bei vollständiger Entfernung von Metastasen zwingend erforderlich [29].

6.2.2.3Sekundäre Tumor-/Metastasenresektionen nach Imatinib-Induktionschemotherapie

Bisher gibt es keine prospektiven, randomisierten Studien, die belegen, dass die Resektion residueller uni-/oligolokulärer Tumormanifestationen nach einer Imatinib-Induktionstherapie prognostisch vorteilhaft ist. Retrospektive Analysen verschiedener Institutionen deuten jedoch darauf hin, dass sekundäre Resektionen dann mit einer besseren Prognose assoziiert sind, wenn sie bei Patienten mit Tumoransprechen (Tumorverkleinerung oder -stillstand), ggfs. auch noch bei fokaler Progression durchgeführt werden und eine R0 Resektion erreicht werden kann [303132]. Bei multifokaler Progression und/oder antizipierbarer R2-Resektion ist eine elektive Tumorresektion üblicherweise nicht indiziert.

6.2.3Strahlentherapie

Es liegen keine aussagekräftigen Daten zur Strahlentherapie von GIST vor. Mögliche palliative Indikationen sind selten auftretende Knochenmetastasen oder irresektable Tumoren ungünstiger Lokalisation (z.B. Rektum, Ösophagus) mit Refraktärität auf eine medikamentöse Therapie.

6.2.4Medikamentöse Therapie

6.2.4.1Neoadjuvante Chemotherapie (mit Imatinib)

Sofern aufgrund der Primärtumorgröße oder -lokalisation eine komplette Tumorresektion nicht oder nur fraglich möglich ist, oder eine mutilierende Operation erforderlich erscheint, sollte zunächst eine präoperative/neoadjuvante Therapie mit Imatinib zur Tumorverkleinerung evaluiert werden. Bei GIST des Magens kann mit einer PR-Rate von 75%, einer Reduktion des medianen Tumordurchmessers um fast 50%, und einer R0 Resektionsrate von 94% gerechnet werden. In einem Viertel der Patienten lässt sich der Residualtumor ggf. auch laparoskopisch resezieren und bei 96% der Patienten die Magenkontinuität erhalten [57]. Die Kenntnis des KIT-/PDGFRA-Genotyps als prädiktiver Faktor für das Therapieansprechen auf Imatinib ist in diesen Fällen therapiebestimmend, weshalb eine Mutationsanalyse unbedingt durchgeführt werden soll. Im Falle einer PDGFRA-D842V-Mutation, die mit einer Imatinibresistenz einhergeht, kann gemäß den aktuellen ESMO-Guidelines [22] eine neoadjuvante Therapie mit Avapritinib erwogen werden. Liegt hingegen ein KIT-Wildtyp-Tumor vor, ist eine neoadjuvante Therapie mit Imatinib keine Option, da hier keine Tumorverkleinerung zu erwarten ist.

Eine Evaluation der Resektabilität erfolgt bei laufender Imatinib-Therapie in ca. 3-4 monatlichen Intervallen. Bei Erreichen des maximalen Ansprechens wird die Tumorresektion (s.o.) angeschlossen (meist innerhalb von 6-12 Monaten).

6.2.4.2Adjuvante Therapie (mit Imatinib)

Der Stellenwert einer adjuvanten Therapie mit Imatinib wurde in drei randomisierten Studien untersucht. Erste Ergebnisse zeigte eine doppelt-blinde, placebo-kontrollierte amerikanische Phase III- Studie (ACOSOG Z9001) mit 713 Patienten. Patienten mit einem vollständig entfernten, KIT-positiven GIST von mindestens 3 cm Größe konnten eingeschlossen werden, die Mitosezahl blieb unberücksichtigt. Die Therapiedauer betrug 1 Jahr. Erste Ergebnisse zeigten eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) unter einer Imatinib-Behandlung über ein Jahr im Vergleich zu Placebo (98% vs. 83%, p <0,0001). Die Studie wurde aufgrund ihres eindeutigen Ergebnisses vorzeitig abgebrochen. Retrospektiv konnte gezeigt werden, dass insbesondere Patienten mit hohem Risiko profitierten: im 2-Jahres Follow-up betrug das rezidivfreie Überleben bei hohem Risiko 77% vs. 41% (p < 0,0001), bei intermediärem Risiko 98% vs. 76% (p = 0,05) und bei niedrigem Risiko unter Imatinib und Placebo gleichermaßen 98% (p = 0,92). Aufgrund dieser Daten erfolgte durch die amerikanischen Behörden im Dezember 2008 die Zulassung für Imatinib in adjuvanter Indikation für 1 Jahr [33].

Die Zulassung für die adjuvante Therapie mit Imatinib in Europa durch die EMA erfolgte im April 2009. Im Unterschied zum US-amerikanischen Label, welches keine Spezifizierung hinsichtlich der zu behandelnden Patienten enthält, präzisiert die EMA die Zulassung für Patienten „mit signifikantem Rezidivrisiko“. Patienten mit einem niedrigen Rückfallrisiko sollten nicht adjuvant behandelt werden.

In der skandinavisch-deutschen Studie SSGXVIII wurden insgesamt 400 Patienten mit hohem Rückfallrisiko untersucht. Es wurde eine Behandlungsdauer von 1 Jahr mit einer Dauer von 3 Jahren verglichen. Die Ergebnisse zeigen eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens mit einer Behandlung über 36 Monate im Vergleich zu 12 Monaten. 2020 wurden die Daten zum 10-Jahres Follow-up der Studie publiziert. Das Gesamtüberleben in der „intention-to-treat“ Population lag nach 10 Jahren für die Gruppe mit einjähriger Therapie bei 65% und nach 3 Jahren Therapie bei 79% [34]. Aufgrund dieser Ergebnisse gilt eine Therapie über 3 Jahre international als Goldstandard für die adjuvante Therapie bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko.

Bei der dritten randomisierten Studie handelt es sich um eine Phase III Intergroup-Studie der EORTC mit 900 Patienten. Die Randomisierung erfolgte in einen Therapiearm mit Imatinib 400 mg/Tag über 2 Jahre vs. einen Beobachtungsarm. Eingeschlossen wurden Patienten mit intermediärem und mit hohem Rezidivrisiko gemäß den Konsensus-Kriterien. Der primäre Endpunkt war das „Imatinib failure-free survival“, also die Zeit bis zur Progression unter erneuter Imatinibbehandlung nach Eintreten eines Rezidivs trotz oder ohne adjuvante Therapie. Hier ergab sich für die Gruppe mit hohem Rückfallrisiko ein Trend, der jedoch keine Signifikanz erreichte. Für den sekundären Endpunkt „relapse-free survival“ war der Unterschied indes hoch signifikant (p<0,0001) [35].

Die Frage der optimalen Behandlungsdauer ist nicht abschließend geklärt. Die aktuell laufende SSG XXII-Studie untersucht bei Hochrisikopatienten, ob nach 3-jähriger Therapie zwei weitere Jahre einen Vorteil gegenüber keiner weiteren Therapie ergeben. Die Rekrutierung wurde soeben abgeschlossen.

Die Mutationsanalyse in Bezug auf eine KIT- oder PDGFRA- Mutation ist elementarer Bestandteil der Therapieentscheidung in der adjuvanten Situation. Zum einen stellt der Mutationsstatus einen prognostischen Faktor dar, zum anderen sprechen nicht alle Mutationen auf Imatinib an. Vor Beginn einer adjuvanten Therapie muss daher in jedem Fall die Bestimmung des Mutationsstatus in einem erfahrenen Labor erfolgen.

Die beste Dosierung von Imatinib in der Adjuvanz bei Patienten mit einer KIT Exon 9-Mutation bleibt ungeklärt. Berücksichtigt man, dass eine höhere Dosierung von 800 mg/Tag die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben gegenüber einer Dosierung von 400 mg/Tag bei Patienten mit metastasiertem GIST etwa verdreifacht, würde dies auch für eine höhere Imatinib-Dosis in der adjuvanten Situation sprechen. Nach Ansicht vieler Experten profitieren Patienten mit einer Exon-9-Mutation von einer höheren Dosierung, allerdings wurde dies bisher nicht in randomisierten Studien untersucht.

Patienten mit einer D842V Mutation in Exon 18 von PDGFRA sollten unabhängig vom Rezidivrisiko grundsätzlich nicht adjuvant behandelt werden. Dieser Genotyp spricht weder in vitro noch in vivo auf Imatinib an und zeichnet sich zudem durch einen meist eher indolenten Verlauf aus. Patienten mit anderen Mutationen in PDGFRA erhalten eine adjuvante Therapie gemäß ihrem Rezidivrisiko.

Bei den Wild-Typ GIST handelt es sich um eine heterogene Subgruppe ohne Nachweis einer aktivierenden Mutation in KIT oder PDGFRA. In der SSGXVIII-Studie erwies sich bei kleiner Fallzahl keiner der Therapiearme als überlegen. Bei Nachweis einer SDH-Defizienz oder einer Assoziation mit einer Neurofibromatose Typ 1 ist ein Effekt von Imatinib nicht zu erwarten. Bei Patienten mit „Wild-Typ GIST“, die nicht in die typische Altersgruppe fallen, sollte immer eine ergänzende referenzpathologische Untersuchung erfolgen, um technische Fehler der Molekularpathologie auszuschließen.

6.2.4.3Additive Imatinib-Therapie nach Metastasektomie

Nach Metastasektomie ist eine Tumorprogression/-rezidiv bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb weniger Monate zu erwarten, sofern sich keine medikamentöse Therapie anschließt. Nach derzeitigem Kenntnisstand sollte eine Imatinib-Therapie daher auch nach Metastasektomie durchgeführt werden. Dies gilt auch für die Patienten, die eine präoperative Imatinib-Therapie erhalten haben und hierunter keine (oligotope/generalisierte) Tumorprogression aufwiesen. Die optimale Dauer dieser Therapie ist nicht bekannt. Üblicherweise wird die Imatinib-Therapie bis zum Nachweis einer Progression fortgesetzt.

6.2.4.4Metastasierte GIST

Eine medikamentöse Therapie ist bei fortgeschrittenen GIST die Therapie der ersten Wahl, siehe Abbildung 6

Abbildung 6: medikamentöse Therapie bei GIST 
palliative Intention
1 Suche nach sonstigen molekularen Aberrationen: BRAF, KRAS, NRAS, SDH, NF1 (s. Text); bei SDH-Defizienz evtl. Regorafenib
6.2.4.4.1Erstlinientherapie mit Imatinib

Die initiale Therapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib ist die Therapie der Wahl für Patienten mit metastasiertem GIST [363738]. In den ersten großen Studien mit Imatinib wurden für Patienten mit metastasiertem/irresektablem GIST mediane Gesamtüberlebenszeiten von ca. 52 Monaten berichtet. In Abhängigkeit vom Genotyp wurden mediane Überlebenszeiten von 66 Monaten für Tumoren mit KIT-Exon 11-Mutation, von 38 Monaten für GIST mit KIT-Exon 9-Mutation und von 40 Monaten für Tumoren mit KIT/PDGFRA-Wildtyp beobachtet. Die 9-/10-Jahresüberlebensraten werden mit 35/23% angegeben. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der SWOG S0033 Studie 25 Monate für GIST mit KIT Exon 11-Mutation, 17 Monate für solche mit KIT-Exon 9-Mutation sowie 13 Monate für Imatinib-behandelte Patienten mit KIT/PDGFRA-Wildtyp-GIST [39].

Die mit Imatinib erreichbare Rate objektiver Remissionen (nach RECIST) beträgt ca. 50-60% und die Rate prognostisch gleichwertiger Tumorstabilisierungen liegt bei ca. 30%. Für Patienten mit KIT Exon 11-Aberrationen beträgt die Ansprechrate mit einer Imatinib-Dosierung von 400 mg/Tag ca. 70-90%. Eine initial höhere Imatinibdosis führt bei dieser Patientengruppe weder zu signifikant höheren Ansprechraten noch zur Verbesserung des progressionsfreien Überlebens. Demgegenüber beträgt die Ansprechrate bei Patienten mit KIT Exon 9-Mutation bei 400 mg Imatinib/Tag nur ca. 20% versus 50-65% bei einer Dosierung von 800 mg/Tag. Auch das progressionsfreie Überleben wird bei Patienten mit KIT Exon 9-Mutation durch eine höhere Imatinib-Dosis verbessert (400 mg: 6 Monate; 800 mg: 19 Monate; p=0,017); für das Gesamtüberleben fand sich eine wohl aufgrund des cross-overs nicht signifikante Risikoreduktion von 31% für höher dosiertes Imatinib.

Das Therapieansprechen von Patienten mit KIT/PDGFRA-Wildtyp wird in älteren Studien sehr divergent beurteilt. In der B222 Phase II-Studie betrug die PR-Rate 0% und die SD-Rate 33% [40]. In der ‚North American Intergroup‘ Studie zu Imatinib wird eine PR-Rate von 33% und eine SD-Rate von 28% berichtet [41]. Mehrheitlich dürfte es sich bei der Gruppe der Patienten mit KIT/PDGFRA-Wildtyp-GIST um solche mit SDH-defizienten GIST, seltener um NF1- oder BRAF-mutierte Tumoren handeln. Ein objektives Ansprechen auf Imatinib ist bei SDH-defizienten GIST nur bei 2-8% zu erwarten [39], dürfte aber für Sunitinib und Regorafenib etwas häufiger sein.

Die empfohlenen Dosierungen sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Imatinib-Dosierung bei Erstlinientherapie metastasierter GIST in Abhängigkeit vom primären KIT/PDGFRA-Genotyp  

Genotyp / Genotypische Aberrationen bei Initialtherapie

Imatinib-Dosis pro Tag

KIT Exon 11, 13, 17

400 mg

KIT / PDGFRA-Wildtyp*

400 mg

KIT Exon 9

800 mg

PDGFRA Exon 12, 14

400 mg

PDGFRA Exon 18 (D842V)-Mutation

Imatinib-resistent

*meist SDH-defiziente GIST mit sehr geringer Ansprechrate auf Imatinib (2-8%)
6.2.4.4.2Therapiedauer mit Imatinib

Die Ergebnisse der französischen BFR14-Studie [42] haben gezeigt, dass ein Absetzen der Imatinib-Therapie auch nach mehrjähriger Behandlungsdauer bei Patienten mit fortgeschrittenem, stabilem GIST, selbst bei solchen mit CR/NED, in relativer kurzer Zeit zu einer Progression führt. Nach 3-jähriger Therapie betrugen die 2-Jahres-PFS-Raten 16% nach Absetzen von Imatinib bzw. 80% für die fortgesetzte Therapie. Selbst nach 5 Jahren betrug die Progressions-/Rezidivrate nach Absetzen von Imatinib noch 45%. Von den Patienten mit CR bzw. PR zum Zeitpunkt des Imatinibstops erreichten nur 41% bzw. 56% erneut eine CR bzw. PR als bestes Therapieansprechen nach Wiederbeginn von Imatinib. Demnach sollte die Therapie auch nach mehrjähriger Behandlungsdauer möglichst nicht längerfristig unterbrochen oder beendet werden.

6.2.4.4.3Imatinib-Resistenz

Eine primäre Imatinib-Resistenz ist bei ca. 10% der GIST-Patienten zu beobachten [43]. Diese ist durch eine Tumorprogression in den ersten 3-6 Therapiemonaten definiert. Spätestens zu diesem Zeitpunkt sollte die Expertise eines Sarkom-/GIST-Zentrums zur Verifikation der histopathologischen Diagnose sowie zum Ausschluß einer möglichen therapieassoziierten Pseudoprogression hinzugezogen werden.

Eine primäre Resistenz gegenüber Imatinib findet sich bei PDGFRA-Mutationen (D842V, DI842-843IM, RD841-842KI), bei den meisten primären Exon-17-Mutationen und bei seltenen Genotypen mit KIT/PDGFRA-unabhängigen onkogenen Mechanismen (BRAF-Mutationen, NF1, SDH-Defizienz) [58]. Frühe Progressionen sind insbesondere auch bei Patienten mit primärer Exon 9 Mutation unter einer Standarddosierung von 400 mg zu beobachten [59]. Patienten, die eine primäre KIT-Exon 11 Mutation aufweisen, gelten grundsätzlich immer als Imatinib-empfindlich und frühe Progressionen haben fast immer pharmakokinetische Ursachen (Interaktionen, Resorption, Compliance).

Bei ca. 40-50% der Patienten ist im Mittel nach 2 Jahren eine Tumorprogression, d h. eine sekundäre Imatinib-Resistenz, zu beobachten. In etwa der Hälfte der Fälle manifestiert sich diese zunächst in Form von neu auftretenden, hyperdensen „Knoten“ innerhalb bestehender, meist hypodenser Metastasen („nodule in a mass“). Eine weitere Progression nach konventionellen Kriterien wird dann in der Folge meist nach ca. 5 Monaten beobachtet. Bei etwa 50-80% der Fälle sind sekundäre Mutationen nachweisbar, die meist die ATP-Bindungsdomäne (Exon 13/14) oder die Kinasedomäne (Exon 17/18) betreffen. Sekundäre KIT-Mutationen finden sich meist bei Tumoren mit primärer Exon-11-Mutation, weniger häufig bei primärer Exon-9-Mutation. Mehrheitlich finden sich verschiedene sekundäre Mutationen in unterschiedlichen Metastasen, und bei etwa einem Drittel finden sich 2 verschiedene sekundäre Mutationen innerhalb einer Metastase. Andere Mechanismen der Imatinib-Resistenz beinhalten KIT-Amplifikationen, Verlust des Wildtyp-Allels oder Mutationen, die zu einer KIT-unabhängigen, konstitutiven Aktivierung nachgeschalteter Signaltransduktionswege führen (z.B. Aberrationen von PI3K, PTEN, NF1, TSC1 oder 2, NRAS, KRAS)[60].

Auch eine pharmakokinetische Resistenz sollte erwogen werden. Als Beispiele gelten die verringerte Bindungsaffinität von Imatinib bei KIT-Exon 9 mutierten Tumoren, bei KIT-Genamplifikation sowie bei Komedikationen (via CYP3A4), die zu Veränderungen der Imatinib-Plasmaspiegel führen können. Niedrige Plasmaspiegel sind mit signifikant geringeren progressionsfreien Zeiten assoziiert als höhere Imatinib-Spiegel. Wichtig ist in diesem Zusammenhang auch die Überprüfung der Patienten-Compliance.

Bei Nachweis einer Tumorprogression unter laufender Therapie mit Imatinib in einer Dosierung von 400 mg/Tag kann eine Dosiserhöhung von Imatinib auf 600-800 mg/Tag erwogen werden [44]. Da bei Patienten mit Exon-11-Mutation die Ansprech-/‚clinical benefit’-Rate nach Dosiserhöhung aber nur ca. 7% beträgt, wird im klinischen Alltag häufig darauf verzichtet. Eine Dosiseskalation kann aber nach ausgedehnter Magenresektion oder Gastrektomie sinnvoll sein, da hier häufig nur subtherapeutische Blutspiegel von Imatinib erreicht werden. Sofern eine Dosiserhöhung nicht zu einer erneuten Tumorstabilisierung führt oder wegen Intoleranz nicht längerfristig durchführbar ist, ist ein Therapiewechsel auf Sunitinib indiziert.

Basierend auf in-vitro wie auch auf in-vivo Daten ist heutzutage die unterschiedliche Empfindlichkeit der sekundären KIT-Mutationen gegenüber den verschiedenen bei GIST verwendeten Tyrosinkinase-Inhibitoren gut charakterisiert [61]. In Anbetracht der Tumorheterogenität wird gleichwohl aber außerhalb von Studien eine erneute molekulare KIT-Analyse des unter Imatinib progredienten Tumorgewebes und eine darauf basierende Therapiewahl nicht empfohlen. Um das Problem der Tumorheterogenität in Zukunft überwinden zu können, wird zurzeit intensiv an der Etablierung einer Liquid-biopsy-Diagnostik bei GIST geforscht [62]. GIST sondern im Gegensatz zu Lungen- und Dickdarmkarzinomen leider nur sehr geringe Mengen an ctDNA ab, zumeist erst in einem sehr fortgeschrittenen Tumorstadium. Das optimale präanalytische Handling der Proben wie auch die Interpretation der Resultate muss darum anhand von Studien weiter erforscht werden [63], bevor diese Technik im klinischen Alltag genutzt werden kann.

6.2.4.4.4PDGFRA-D842V Mutation

Patienten, deren Tumor eine Valin-Substitution im Codon 842 (p.D842V) von PDGFRA aufweisen, sollten im Falle einer nicht-operablen oder metastasierten Erkrankung mit Avapritinib behandelt werden.

Avapritinib ist ein hochpotenter PDGFRA-Inhibitor, der im Rahmen der NAVIGATOR-Studie bei 56 Patienten mit D842V-Mutation eine Remissionsrate von 91% sowie einen klinischen Nutzen bei 98% der Patienten erzielte. Das mediane Progressions-freie Überleben lag bei 34 Monaten und das mediane Gesamtüberleben wurde bislang nicht erreicht [6465]. Avapritinib ist insgesamt gut verträglich mit überwiegend milden Nebenwirkungen. Von besonderer Bedeutung sind allerdings neurokognitive Nebenwirkungen, die insbesondere bei älteren Patienten in über 50% der Fälle auftreten können. Bei der Aufklärung zu diesen Nebenwirkungen sollten immer auch Personen aus dem direkten sozialen Umfeld einbezogen werden, um diese für die vielschichtigen Symptome (Störung der Merkfähigkeit und der Bewegung, psychiatrische Symptome, Verhaltensänderungen u.a.) zu sensibilisieren. Eine sofortige Unterbrechung der Therapie für mindestens zwei Wochen, auch bei leichtgradigen Störungen, ist obligat und eine wichtige Voraussetzung, eine langfristige Behandlung mit Avapritinib sicherzustellen [66]. Bislang ist die Behandlung für Patienten mit diesem Genotyp alternativlos und der nebenwirkungsbedingte Abbruch prognostisch sehr ungünstig.

Patienten mit dieser Mutation sprechen auf Imatinib, Sunitinib, Regorafenib und Ripretinib nicht an, weshalb diese auch nicht eingesetzt werden sollten. Insbesondere bei fokaler Progression unter Avapritinib können lokale Behandlungsmethoden erwogen werden, die ggf. eine längere Krankheitskontrolle durch Avapritinib ermöglichen können. Die Lebenserwartung nach Absetzen der Therapie aufgrund von Progression beträgt im Median nur wenige Wochen [67].

Eine Avapritinib-Resistenz entwickelt sich in Analogie zu den Mechanismen bei KIT-mutierten GIST durch Selektion von Klonen mit sekundären Mutationen in Exon 13, 14 und 15. Insbesondere Mutationen im Bereich der Solvent Front (p.G680R) führen zu absoluter Avapritinib-Resistenz, für die bislang auch keine alternativen Inhibitoren zur Verfügung stehen [67].

Patienten mit dem Vorliegen einer PDGFRA-D842V Mutation sollten wenn möglich im Rahmen von klinischen Studien behandelt und/oder an einem Sarkomzentrum vorgestellt werden.

6.2.4.4.5Zweitlinientherapie mit Sunitinib

Sunitinib ist für die Zweitlinientherapie nach Imatinib-Versagen und für Patienten mit Imatinib-Intoleranz zugelassen [464748]. In Phase I-III-Studien wurde seine Wirksamkeit bei Imatinib-refraktären GIST nachgewiesen. In einer placebokontrollierten Phase III-Studie fanden sich eine Tumorstabilisierungsrate von 58% sowie eine Remissionsrate von 7%. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 6,8 Monate mit Sunitinib versus 1,6 Monate mit Placebo. Auch das Gesamtüberleben konnte durch Sunitinib trotz des „cross-over“-Designs signifikant verbessert werden. Das Therapieansprechen auf Sunitinib korreliert mit dem KIT-Mutationsstatus. So sind das progressionsfreie und das Gesamtüberleben signifikant höher bei Patienten mit (prä-Imatinib) Exon 9-Mutation und KIT-Wildtyp als bei KIT-Exon 11-Mutation (PFS: 19 vs. 5 Monate; OS: 28 vs. 12 Monate). Sunitinib kann bei sekundären Mutationen in der ATP-Bindungsdomäne (c-KIT Exon 13/14) wirksam sein, während Imatinib hier üblicherweise keine Aktivität zeigt. Bei Sekundärmutationen in der Kinaseaktivierungsdomäne (Exons 17/18) ist Sunitinib in der Regel unwirksam, so dass die Option alternativer Behandlungmethoden überprüft werden sollte.

Die in initialen Studien geprüfte und zugelassene Dosierung von Sunitinib beträgt 50 mg/Tag über 28 Tage, gefolgt von einer 14-tägigen Therapiepause. In einer Phase II-Studie wurde eine kontinuierliche Dosierung von 37,5 mg geprüft. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 34 Wochen, das Gesamtüberleben 107 Wochen, so dass diese Applikationsform für Patienten in Betracht kommt, bei denen 50 mg/Tag über 4 Wochen schlecht tolerabel sind.

6.2.4.4.6Drittlinientherapie mit Regorafenib

Regorafenib ist als Drittlinientherapie nach Versagen von Imatinib und Sunitinib zugelassen. In der ‚GRID‘-Phase III Studie wurde Regorafenib mit Placebo/‘best supportive care‘ verglichen, wobei ein ‚cross-over‘ auf Regorafenib bei Progression unter Placebo vorgesehen war. Ähnlich wie für Sunitinib findet sich auch für Regorafenib eine geringe Rate objektiver Remissionen in Höhe von nur 4,5%. Das mediane PFS war 4 Monate länger als bei Placebo (4,8 vs. 0,9 Monate); Überlebensvorteile waren vermutlich infolge des cross-over nicht erkennbar. Regorafenib zeigte Wirksamkeit bei Patienten mit primärer KIT-Exon 11 oder Exon 9-Mutation sowie bei KIT/PDGFRA-Wildtyp (SDH defizienten) GIST und bei bestimmten sekundären KIT Exon 17-Mutationen [49].

Die Standarddosierung beträgt 160 mg/Tag über 3 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause. Vergleichbar mit Sunitinib gilt auch für Regorafenib, dass eine personalisierte, toxizitätsadaptierte Dosierung und Therapie anzustreben ist.

6.2.4.4.7Viertlinientherapie mit Ripretinib

Ripretinib ist nach Vorbehandlung mit drei Therapien, einschließlich Imatinib, zugelassen. In der INVICTUS-Studie wurde Ripretinib 150 mg mit Placebo verglichen bei Patienten, die mindestens drei Vortherapien einschließlich Imatinib erhalten hatten. Ein Drittel der Patienten hatte 4-7 Vortherapien erhalten. Patienten im Kontrollarm hatten die Möglichkeit, mittels Crossover bei Nachweis einer Progression eine Therapie mit Ripretinib zu erhalten. Ripretinib wies dabei mit 6,1 Monaten ein signifikant besseres medianes Progression-freies Überleben als Placebo (1,0 Monate) auf. Zudem wiesen Patienten im Ripretinib-Arm ein deutlich besseres medianes Gesamtüberleben auf (Hazard ratio: 0,36). Bei einem Drittel der Patienten im Kontrollarm konnte ein Crossover aufgrund der Verschlechterung des Allgemeinzustandes oder Tod nicht mehr erfolgen [68].

Die Standarddosierung beträgt 150 mg täglich ohne Unterbrechung. Eine Dosisreduktion erfolgt in 50mg-Schritten.

6.2.4.5Therapie nach Versagen von Imatinib/Sunitinib/Regorafenib/Ripretinib

Sofern spätestens zu diesem Zeitpunkt keine Studienoptionen mehr verfügbar sind, sollte eine Therapie mit einem Kinaseinhibitor fortgesetzt werden, um ein Tumor-‚Flare‘ nach Absetzen der Kinaseinhibition zu vermeiden.

Die rasche Verschlechterung der Patienten im Placebo-Arm der INVICTUS-Studie hat das Risiko eines lebensbedrohlichen Flares dramatisch unterstrichen. Für die Behandlung nach Ripretinibversagen gibt es keine belastbare Evidenz für wirksame therapeutische Alternativen.

Konzeptionell entwickelt sich eine Imatinib-Resistenz klonal – so dass in der Regel bei Eintreten einer erstmaligen Resistenz meist noch Imatinib-empfindliche Metastasen neben resistenten Klonen vorhanden sind. Dies erklärt auch, dass insbesondere in früheren Therapielinien eine Fortführung bzw. ein Rechallenge mit Imatinib einen Teil der Erkrankung kontrollieren kann [5051]. Imatinib ist wirkungslos bei Zellen, die Sekundärmutationen von KIT aufweisen. In einer 5.-Liniensituation muss man von einer in der Regel globalen Imatinib-Resistenz ausgehen, und eine erneute Imatinib-Therapie hat keine relevante Aussicht auf Wirkung. Präklinische Untersuchungen zeigen, dass Sunitinib aktiv bei Mutationen in der ATP-Bindungsdomäne sowie gegenüber der Gatekeeper-Mutation (T670I) ist, während Regorafenib, insbesondere aber Ripretinib eine sehr breite Wirksamkeit gegenüber Exon 17 und Exon 18 Mutationen aufweisen. Für Patienten, bei denen keine globale Progression unter Ripretinib auftritt, kommt hier in erster Linie eine Fortführung („beyond progression“) von Ripretinib oder auch ein Rechallenge mit Sunitinib in Betracht. Dadurch bleibt die Chance erhalten, noch respondierende Metastasen zu kontrollieren. Hier sollten ggf. auch lokale Therapieverfahren geprüft werden, um fokale Progressionen zu behandeln. Die Daten zur Wirksamkeit von anderen TKI, wie z.B. Pazopanib, müssen im zeitlichen Kontext ihrer Publikation bewertet werden [52], da die Untersuchungen in deutlich früheren Therapielinien durchgeführt wurden. Präklinisch gibt es keine Hinweise, dass Pazopanib ein gegenüber Sunitinib und Ripretinib zusätzliches Spektrum von Mutationen abdeckt. Basierend auf dem Nachweis von KIT-unabhängigen Resistenzmechanismen, wie z.B. Mutationen, die den PI3K-Signalweg aktivieren, setzen manche Zentren Kombinationen mit mTOR-Inhibitoren ein. Imatinib-Kombinationen sind dabei aufgrund der vorhandenen Imatinib-Resistenz nicht sinnvoll, allerdings gibt es Sicherheitsdaten für Kombinationen von Sunitinib und Sorafenib mit z.B. Sirolimus [69].

6.2.5Lokoregionale Verfahren bei uni-/oligolokulärer Progression

Im Fall uni- oder oligolokulärer Progressionen vor allem bei symptomatischen GIST können zusätzliche lokoregionale Behandlungsverfahren erwogen werden. In Betracht kommen z.B. Resektionen, RFA, TAE und/oder SIRT als diskutable Therapieverfahren. Vorteilhaft kann sich dabei auch eine eventuelle Mutationsanalyse aus gewonnenem Tumormaterial zur gezielten medikamentösen Weiterbehandlung erweisen. Die Auswahl geeigneter Patienten kann nur im interdisziplinären Ansatz erfolgen.

6.2.6Substanzen

6.2.6.1Imatinib

Imatinib ist ein kompetitiver Inhibitor der ATP-Bindung an den Kinasedomänen des KIT- und PDGFRA-Rezeptors und führt somit zu einer Hemmung der Signaltransduktion dieser pathogenetisch maßgeblichen Tyrosinkinasen. Imatinib ist zugelassen zur Behandlung KIT-(CD 117)-positiver nicht resezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren sowie zur adjuvanten Behandlung Erwachsener mit signifikantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion KIT-(CD 117)-positiver GIST. Die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 10%) sind Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen, Fatigue, Myalgie, Muskelkrämpfe, Hautrötung und Ödembildung. Diese sollten konsequent behandelt werden, um die Langzeitcompliance zu erhalten. Hämatologische Nebenwirkungen (Neutropenie 10%, Thrombozytopenie 1%, Anämie 6%) treten seltener auf als bei Patienten mit einer CML. Bei bis zu 5% aller Patienten kommt es unter der Behandlung zu gastrointestinalen Blutungen. Details zur Zulassung sind im Anhang Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) - Zulassungstatus in Deutschland zusammengefasst.

6.2.6.2Sunitinib

Sunitinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinasen KIT, PDGFR-A und -B, VEGFR-1,-2,-3, FLT3 und RET und zugelassen für die Behandlung nicht resezierbarer und/ oder metastasierter GIST nach einer Behandlung mit Imatinib. Details zur Zulassung sind im Anhang Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) - Zulassungstatus in Deutschland zusammengefasst.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Appetitlosigkeit, Beeinträchtigung des Geschmackssinns, Hypertonie, Erschöpfung, gastrointestinale Beschwerden (z. B. Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis) sowie das Auftreten eines Hand-Fuß-Syndroms. Bei längerfristig mit Multikinase – Inhibitoren behandelten Patienten können endokrine (Hypothyreose), hämatologische oder kardiale Nebenwirkungen auftreten. Details zur Zulassung sind im Anhang Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) - Zulassungstatus in Deutschland zusammengefasst.

6.2.6.3Regorafenib

Regorafenib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinasen VEGFR1-3, KIT, RET, TEK, RAF1, BRAF, PDGFRA und B und FGFR und als Drittlinientherapie fortgeschrittener GIST nach Versagen von Imatinib und Sunitinib zugelassen. Häufige Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 sind Fatigue, Diarrhoe, Hand-Fuß-Syndrom und Hypertonie. Nebenwirkungen treten im Median nach 14 Tagen auf und erfordern daher zu Therapiebeginn ein engmaschiges Monitoring (z. B. wöchentlich) und ggf. eine konsequente Dosisreduktion. Das Auftreten von Veränderungen der Leberwerte (ALT, AST, Bilirubin) sind häufig, schwere Leberfunktionsstörungen selten. Details zur Zulassung sind im Anhang Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) - Zulassungstatus in Deutschland zusammengefasst.

6.2.6.4Ripretinib

Ripretinib ist ein potenter Inhibitor der Tyrosinkinasen KIT, PDGFRA, TIE2 sowie VEGFR2 sowie der Serin/Threonin-Kinase B-raf. Ripretinib bindet im hinteren Teil der ATP-Bindungstasche (Back pocket) und weist inbesondere gegenüber sekundären KIT-Mutationen in der Aktivierungsschleife (Exon 17 und 18) eine hohe Potenz auf. Ripretinib ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit GIST, die zuvor eine Behandlung mit drei oder mehr Kinasehemmern, einschließlich Imatinib, erhalten haben. Zu den häufigsten (>2%) höhergradigen (Grad 3-4 nach CTCAE) Nebenwirkungen zählen Anämie (7%), Fatigue (2%), Diarrhoe (2%), Appetitverlust (2%), Dehydrierung (2%), Hyperkaliämie (2%), akutes Nierenversagen (2%) und Lungenödem (2%). Häufigere milde Nebenwirkungen sind Alopezie (49%), Myalgien (27%), Übelkeit (25%), Fatigue (24%) und Hand-Fuß-Syndrom (21%). Im Gegensatz zu Sunitinib und Regorafenib wird eine arterielle Hypertonie nur selten beobachtet (5%). Details zur Zulassung sind im Anhang Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) - Zulassungstatus in Deutschland zusammengefasst.

6.2.6.5Avapritinib

Avapritinib ist ein hochpotenter Typ I - PDGFRA-Inhibitor. Avapritinib ist insgesamt gut verträglich mit überwiegend milden Nebenwirkungen (leichte Übelkeit, Fatigue und periorbitalen Ödemen). Mit besonderer Wachsamkeit müssen allerdings Patienten hinsichtlich neurokognitiver Nebenwirkungen beobachtet werden, die insbesondere bei älteren Patienten in über 50% der Fälle auftreten können. Bei der Aufklärung zu diesen Nebenwirkungen sollten immer auch Personen aus dem direkten sozialen Umfeld einbezogen werden, um diese für die vielschichtigen Symptome (Merkfähigkeitsstörungen, Bewegungsstörungen, psychiatrische Symptome, Verhaltensänderungen u.a.) zu sensibilisieren. Details zur Zulassung sind im Anhang Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) - Zulassungstatus in Deutschland zusammengefasst.

7[Kapitel nicht relevant]

8Nachsorge/Verlaufskontrollen

Nach kompletter Tumorresektion sollten klinische Kontrollen einschl. CT-Abdomen/Becken - abhängig vom Risiko - während der ersten 5 Jahre alle 3-6 Monate, anschließend einmal jährlich durchgeführt werden. Bei kleinen Tumoren (<2 cm) können ggfs. längere Intervalle gewählt werden. Nach längerer rezidivfreier Zeit und bei niedrigem Rezidivrisiko können auch MRT-Untersuchungen durchgeführt werden, um die abdominelle Strahlenexposition zu reduzieren. Abdomen-Sonographien werden nicht empfohlen, da die Sensitivität für peritoneale Metastasen zu gering ist. Regelmäßige endoskopische Nachsorgeuntersuchungen werden derzeit nicht mehr empfohlen, da die Lokalrezidivrate nach vollständiger Resektion sehr gering ist.

Zur Verlaufskontrolle bei bestehender Metastasierung werden üblicherweise Intervalle von ca. 3-4 Monaten gewählt. Auch hier sind CT-Abdomen/Becken-Untersuchungen die Methode der Wahl, vor allem zur Detektion peritonealer Metastasen und zur Verlaufskontrolle hepatischer Metastasen auch mittels Dichtemessung [22].

9Literatur

  1. Joensuu H, Hohenberger P, Corless CL: Gastrointestinal stromal tumour. Lancet. 14. September 2013;382(9896):973-983. DOI:10.1016/S0140-6736(13)60106-3

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10[Kapitel nicht relevant]

11Therapie - Protokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser

PD Dr. med. Peter Reichardt
HELIOS Klinikum Berlin-Buch
Klinik für Interdisziplinäre Onkologie
Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg
Schwanebecker Chaussee 50
13125 Berlin
Prof. Dr. Sebastian Bauer
Dr. med. Donat Dürr
Zuger Kantonsspital AG
Onko-Zentrum
Landhausstrasse 11
CH-6340 Baar
Univ.-Prof. Dr. Peter Hohenberger
Universitätsmedizin Mannheim
Chirurgische Klinik
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Dr. med. Klaus Kraywinkel
Zentrum für Krebsregisterdaten
Robert Koch-Institut
General-Pape-Straße 62-66
12101 Berlin
Dr. Ron Pritzkuleit
Institut für Krebsepidemiologie
Krebsregister Schleswig-Holstein
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck
Prof. Dr. Eva Wardelmann
Universitätsklinikum Münster
Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie
Albert-Schweitzer-Campus 1
48149 Münster

16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten

Autor*in Anstellung1 Beratung / Gutachten2 Aktien / Fonds3 Patent / Urheberrecht / Lizenz4 Honorare5 Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 Andere finanzielle Beziehungen7 Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8
Bauer, Sebastian
Universitätsklinikum Essen
Ja
Pfizer, Bayer, Blueprint Medicines, Deciphera, IDRX, Cogent, Adcendo, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo
Nein
Nein
Ja
Pfizer, Deciphera, Blueprint Medicines
Nein
Nein
Nein
Dürr, Donat
Zuger Kantonsspital Landhausstrasse 11 6340 Baar
Nein
Ja
Aktien von Roche und Novartis
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Hohenberger, Peter
Univeristätsklinikum Mannheim
Ja
Boehringer Ingelheim Lighthouse PTC Deciphera Blueprint Medicines
Nein
Nein
Ja
PharmaMar Deciphera Blueprint Medicines Asklepios
Nein
Nein
Nein
Kraywinkel, Klaus
Robert Koch-Institut, Berlin
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Pritzkuleit, Ron
Institut für Krebsepidemiologie an der Universität Lübeck Registerstelle des Krebsregisters Schleswig-Holstein Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Reichardt, Peter
Helios Klinikum Berlin-Buch GmbH
Ja
Bayer, Novartis, Roche, Deciphera, Mundibiopharma, PharmaMar, Blueprint Medicines, GSK, Boehringer Ingelheim
Nein
Nein
Ja
Clinigen, Deciphera, PharmaMar, Boehringer Ingelheim
Nein
Nein
Nein
Wardelmann, Eva
Universitätsklinikum Münster Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie
Ja
Bayer Advisory Board Roche Advisory Board Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Advisory Board Novartis Precision Oncology Advisory Board
Nein
Nein
Ja
Asklepios Bristol Myers Squibb
Nein
Ja
Honorare von QuiP für die Durchführung von immunhistochemischen Ringversuchen
Nein
1 - Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre (Institution/Ort)
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft

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Reference:

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