Graft-versus-Host Erkrankung, chronisch
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1Zusammenfassung
Die chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) ist eine protrahiert einsetzende Reaktion des Spenderimmunsystems gegen Gewebe des Empfängers. Sie tritt bei ca. 50% der Patient*innen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation und in der Regel nach 2 bis 18 Monaten erstmalig auf.
Für die Diagnose muss eine eindeutige klinische Symptomatik/Manifestation oder eine histologische Sicherung vorliegen.
Die Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der chronischen GvHD und der Organmanifestation. Sie besteht aus topischen Maßnahmen, systemischer Gabe von Kortikosteroiden, ggf. in Kombination mit weiteren Immunsuppressiva.
Insbesondere die schwere chronischen GvHD ist für ca. 25% der Todesfälle nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation mit verantwortlich.
2Grundlagen
2.1Definition
Die chronische GvHD (cGvHD) ist definiert als eine in der Regel protrahiert einsetzende Reaktion des Spenderimmunsystems gegen Gewebe des Empfängers in Folge gestörter Toleranzmechanismen nach allogener Blutstammzelltransplantation (allo-HSZT). Die cGvHD tritt in der Regel zwischen 2 und 18 Monaten nach allo-HSZT erstmalig auf. Am häufigsten betroffen sind Haut, Augen, Mundschleimhaut, Speicheldrüsen, genitale Schleimhäute, Darm, Leber, Faszien oder Lunge. Darüber hinaus kann eine cGvHD praktisch jedes Organ befallen. Klinisch kommt es zu Symptomen, die Autoaggressionskrankheiten aus dem rheumatischen Formenkreis ähneln wie Sklerodermie, Sjögren-Syndrom, Lupus erythematodes, primär biliäre Cholangitis, Bronchiolitis obliterans, Immunzytopenie und chronische Immundefizienz. Zur Klassifikation der verschiedenen Formen der cGvHD siehe Kapitel 5.3.
Das Overlap-Syndrom ist eine Subform der cGvHD (cGvHD mit zusätzlichen Symptomen einer akuten GvHD wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, diffuses Erythem). Abgegrenzt wird die späte akute GvHD, welche in 3 verschiedene Subtypen aufgeteilt wird. Die persistierende akute GvHD beginnt vor Tag 100 und hält über diesen Tag hinaus an, die de novo späte Form beginnt erstmals nach dem Tag 100 und die rezidivierende Form der akuten GvHD wurde zunächst vor dem Tag 100 erfolgreich behandelt und tritt erneut nach dem Tag 100 auf. Auch die späte akute GvHD wird nach den Leitlinien der akuten GvHD behandelt. Die Kategorien der akuten und chronischen GvHD sind in Tabelle 1 dargestellt.
2.2Epidemiologie
Die cGvHD tritt bei ca. 50% der Patientinnen und Patienten (Pat.) nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation auf [1] und ist für ca. 25% der Todesfälle mit verantwortlich [2].Während Infektionen und die akute GvHD vor allem die frühe Phase nach der Transplantation komplizieren können und Hauptursache für die transplantations-assoziierte Frühmortalität sind, stellt die cGvHD die wesentlichste Langzeitkomplikation dar, wobei schwere Verläufe auch das Langzeitüberleben negativ beeinflussen, während leichtere und mittlere Verläufe primär die Lebensqualität einschränken. Es gibt Hinweise darauf, dass Pat. mit cGvHD einen stärkeren Graft-versus-Malignom (GvM)- Effekt erfahren und die Rezidiv-Wahrscheinlichkeit der Grunderkrankung reduziert wird [3]. Daher wird vor allem die milde und moderate cGvHD bei Pat. mit einem hohen Risiko für ein Rezidiv der malignen hämatologischen Grunderkrankung als Instrument zur dauerhaften Krankheitskontrolle in Kauf genommen. Ab einer moderaten cGVHD besteht eine Indikation zur systemischen Immunsuppression.
2.3Pathogenese
Die Pathogenese der cGvHD wird durch gestörte Toleranzmechanismen geprägt, wobei sowohl alloreaktive als auch autoreaktive T- und B-Zellen sowie Mechanismen der chronischen Entzündung mit nachfolgender Fibrosierung eine Rolle spielen [4, 5]. Störungen der Spender-vermittelten peripheren Toleranz widerspiegeln sich hier insbesondere in einem relativen Defizit an antigenspezifischen regulatorischen T-Lymphozyten. So sind bei der cGvHD Host-reaktive Antikörper nachweisbar [5, 8]. Zusätzlich führt die GvHD zu einer Schädigung des Thymus und des Knochenmarkstromas, was die Neubildung von T- und B-Lymphozyten behindert und im Falle des Thymus auch durch eine gestörte T-Zell-Selektion die Bildung autoreaktiver T-Zellen fördert. Im sklerotisch veränderten Bindegewebe wurde eine erhöhte Kollagensynthese beschrieben, was auf die Beteiligung von Makrophagen und Fibroblasten bei der cGvHD hinweist.
2.4Risikofaktoren
Folgende Risikofaktoren, die das Auftreten einer cGvHD wahrscheinlicher machen, sind beschrieben:
vorherige akute GvHD
Grad der HLA-Disparität zwischen Spender und Empfänger
Periphere Blutstammzellen als Stammzellquelle verglichen mit Knochenmark
höheres Alter des Empfängers und des Spenders
vorangegangene Infektion (Pneumonie, Gastroenteritis, CMV-Reaktivierung)
adoptiver Transfer von Spenderlymphozyten (DLI)
Weiblicher Spender bei männlichen Empfänger
Verzicht auf eine T-Zell-Reduktion in der GVHD-Prophylaxe insbesondere bei dem Einsatz peripherer Stammzelltransplantation (ATG oder post Tx Cyclophosphamid)
3[Kapitel nicht relevant]
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Laut NIH Konsensus muss eine eindeutige diagnostische Manifestation/Symptom vorliegen, um von einer cGvHD sprechen zu können. Fehlt diese, ist das Vorliegen einer distinktiven Manifestation/Symptom einer cGvHD (Symptom differenziert zwischen akuter und chronischer GVHD, ist aber allein nicht beweisend für das Vorliegen einer cGVHD (z.B. Sicca-Symptomatik der Augen oder/und Mundschleimhaut)) erforderlich, wobei dann zusätzliche diagnostische Maßnahmen wie eine histologische Absicherung der Diagnose erforderlich sind. Zusätzlich zu den klassischen Organmanifestationen der cGvHD können auch atypische Manifestationen an anderen Organen auftreten, welche häufig Symptome von bekannten Autoimmunerkrankungen (Immunthrombozytopenie, Autoimmun-Pankreatitis) zeigen [9]. Folgende Manifestationen wurden definiert siehe Tabelle 2:
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
5.2.1Erstdiagnose
In den NIH Konsensus Kriterien werden 8 häufig betroffene Organsysteme definiert [10] und zur Erfassung aller dieser Organmanifestationen soll eine ausführliche Anamnese und physikalische Krankenuntersuchung mit folgenden Beurteilungen erfolgen [11], siehe Tabelle 3:
Da die cGvHD der Haut und Schleimhäute einen Risikofaktor für die Entwicklung von Plattenepithel-karzinomen darstellt, soll bei Verdacht auf maligne Veränderungen immer eine histologische Abklärung erfolgen. Weiterhin sollten Pat. nach allo-HSZT einmal jährlich zum Hauttumorscreening vorgestellt werden. Bei Befall der Mundschleimhaut ist eine jährliche Vorstellung bei einem Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgen notwendig.
5.2.1.1Beurteilung des Schweregrades der Organmanifestation der chronischen GvHD
In einer Nachfolgekonferenz wurden 2014 Ergänzungen und Erläuterungen von der NIH-Konsensusgruppe vorgenommen und im Anschluss publiziert [10].
Die wichtigsten Organschweregrade sind in Tabelle 4 dargestellt. In der klinischen Praxis hat sich ein organbezogener Beurteilungsbogen zur Bestimmung der Organschweregrade bewährt, siehe Anhang cGvHD Beurteilungsbogen.
Organ-Stadium | 0 | I (mild) | II (moderat) | III (schwer) |
|---|---|---|---|---|
Haut
| keine Veränderungen | < 18% KOF | 18-50% KOF | > 50% KOF |
| lichenoide oder Ichthyosis-artige Veränderungen, keine sklerodermiformen Veränderungen | sklerodermiforme Veränderungen mit oberflächlicher Sklerose keine „gefesselte Haut“, (Falten können noch erzeugt werden) | tiefe Sklerose | |
Gelenke/ Faszien | keine Kontrakturen | leichte Steifheit der Arme und Beine, leichte Bewegungseinschränkung ohne Beeinträchtigung der ATL* | Steifheit der Arme und Beine oder Gelenkkontrakturen oder Erythem durch Fasziitis, moderate Beeinträchtigung der Beweglichkeit, (milde Beeinträchtigung der ATL*) | schwere Gelenkkontrakturen mit Beeinträchtigung der ATL* (Unfähigkeit sich die Schuhe zuzubinden, Knöpfe aufzuknöpfen oder sich anzuziehen) |
Genital Trakt (Mann) | keine Veränderungen oder minimale unspezifische Veränderungen | Erythem der Glans Penis, ‚lichen planus-like‘ Symptome | Erythem der Glans Penis und Erosionen, ‚lichen planus-like‘ Symptome | Urethrastenose, Phimose |
Genital Trakt (Frau) | keine Symptome, keine Veränderungen oder minimale unspezifische Veränderungen | Symptome mit milden typischen Veränderungen aber kein Effekt auf Koitus und minimale Beschwerden bei gyn. Untersuchung | Symptome mit typischen Veränderungen und Schmerzen bei Koitus oder gyn. Untersuchung | Symptome mit schweren typischen Veränderungen (Strikturen, Verwachsungen der Labien, schwere Ulzerationen, Einführen des Spekulums nicht möglich) |
Mundschleimhaut | keine Symptome, keine Veränderungen oder minimale unspezifische Veränderungen | milde Symptome mit typischen Veränderungen, aber normale orale Ernährung möglich | moderate Symptome und partielle Einschränkung der oralen Einfuhr | schwere Symptome mit typischen Veränderungen, erhebliche Einschränkung der oralen Einfuhr |
Leber | normales Bilirubin und AP und GPT < 3x oberer Normwert | Bilirubin normal, GPT (ALT) ≥ als 3 x oberer Normwert und ≤ als 5x oberer Normwert oder/und AP ≥ 3x oberer Normwert | Bilirubin erhöht aber ≤ 3mg/dl (51µmol/l) oder GPT > 5x oberer Normwert | Bilirubin >3mg/dl (51µmol/l) |
Lunge** | keine Symptome FEV1>80% | milde Symptome (z.B. Luftnot beim Treppensteigen), FEV1 60-79% | moderate Symptome (z.B. Luftnot bei Gehen auf ebener Fläche) und/oder FEV1 40-59% | Ruhedyspnoe (O2 Bedarf) und/oder FEV1 ≤39% oder Sauerstoffgabe erforderlich |
Augen | keine Veränderungen | milde Augentrockenheit ohne Beeinträchtigung der allgemeinen Lebensqualität, <3x /Tag Augentropfen, asymptomatische Keratokonjungtivits sicca | moderate symptomatische Keratokonjunktivitis, >3x/Tag Augentropfen oder Verschluss Tränenkanal ohne Beeinträchtigung des Sehvermögens | schwere Beeinträchtigung des Sehvermögens durch Pseudomembranen oder Cornealulcera (bis zum Sehverlust), |
Gastrointestinaltrakt | keine Symptome | Schluckbeschwerden, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Durchfall ohne signifikanten Gewichtsverlust und ohne relevante Beeinträchtigung (Gewichtsverlust <5%) | Symptome mit Gewichtsverlust 5-15% oder | Symptome mit Gewichtsverlust >15% oder |
** Die Beurteilung der Schwere der pulmonalen Beteiligung sollte immer nach Symptomen und der pulmonalen Funktion (PFT) erfolgen. Im Falle einer Diskrepanz von Symptomen und der PFT sollte der höhere von beiden Werten benutzt werden. Die Beurteilung der Schwere des pulmonalen Befalls sollte primär mit FEV1 erfolgen.
5.2.1.2Beurteilung des Gesamtschweregrades der chronischen GvHD
Die Beurteilung des Gesamtschweregrades der cGvHD erfolgt nach den NIH-Konsensus-Kriterien aus dem Jahr 2005 sowie der Nachfolgekonferenz 2014 [10, 12], siehe Tabelle 5. Eine milde cGVHD liegt vor, wenn maximal 2 Organe mild betroffen sind und kein pulmonaler Befall nachweisbar ist. Eine moderate cGVHD liegt vor, wenn mehr als 2 Organe oder/und mindestens 1 Organ mit moderater Schwere betroffen ist (Lunge nur mild). Sobald ein Organ schwere Veränderungen (Grad III) zeigt oder die Lunge moderat betroffen ist, liegt eine schwere cGvHD vor.
5.3Klassifikation
Es werden 3 Formen des Auftretens einer cGvHD unterschieden:
„de novo“ Auftreten ohne vorherige akute GvHD
„progressives“ Auftreten aus der akuten GvHD direkt hervorgehend oder Auftreten unter einer Therapie der akuten GvHD mit einer Steroid-Dosis von >0,5mg/kg/Tag Prednisolon
„quiescent“ Auftreten bei abgeklungener früherer akuter GvHD und meist nach Reduktion der Immunsuppression.
Neben der Schwere der Manifestationen der cGvHD und dem progressiven Auftreten einer cGvHD hat das Vorliegen einer Thrombozytopenie (<100 x 109/l) bei Diagnose prognostische Bedeutung und ist mit einer um 10% erhöhten Mortalität assoziiert [13]. Bei gleichzeitigem Auftreten von akuter und cGvHD spricht man von einem "Overlap-Syndrom", welches eine Unterform der cGvHD ist. Ein Overlap-Syndrom liegt insbesondere dann vor, wenn neben distinktiven oder diagnostischen Zeichen einer cGvHD Diarrhoe, Erbrechen oder Übelkeit auftreten oder ein diffuses Erythem der Haut besteht.
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Die Therapie der milden cGvHD richtet sich nach dem Leidensdruck der Pat., dem Rezidivrisiko der Grunderkrankung und den bisherigen Erfahrungen mit dem klinischen Verlauf und sollte symptomorientiert entweder topisch oder mit niedrig-dosierten Steroiden erfolgen. Eine Ausnahme bilden Pat. mit nicht-maligner Grunderkrankung, bei denen die Indikation zu einer systemischen Immunsuppression großzügiger gestellt werden sollte (Graft-versus-Leukämie-Effekt ohne Relevanz).
Der Einsatz von Kortikosteroiden bildet die Basis der Erstlinientherapie bei moderater und schwerer cGvHD, was bei der Hälfte der Patient*innen zu einer Besserung führt. Bei Pat. mit Hochrisiko cGVHD (Thrombozytopenie < 100/nl, Overlap Syndrom, Lungenbefall) sollte eine Kombinationentherapie (in label mit Calcineurin-Inhibitoren, off label mit mTOR-Inhibitoren oder Rituximab) erwogen werden. Pat., welche zu Beginn der cGvHD auf Grund einer aGvHD bereits Steroid >0.5mg/kg erhalten, sollten primär mit einer Kombination mit Ruxolitinib (faktisch Zweitlinientherapie) behandelt werden. Tritt eine cGvHD unter Therapie der aGvHD mit Steroiden und Ruxolitinib auf, gelten die Kriterien für eine Drittlinientherapie der cGvHD. Die Wahl der therapeutischen Option erfolgt auf der Basis der Evidenz, dem Nebenwirkungsspektrum, der Schwere der GvHD, dem Rezidivrisiko, der Komorbidität und der Verfügbarkeit. Generell ist zu bedenken, dass der Einsatz der meisten Immunsuppressiva mit einer gesteigerten Infektanfälligkeit, mit medikamenten-individuellen Nebenwirkungen und einer möglichen Einschränkung des gewünschten Anti-Malignom-Effektes verbunden ist. Therapeutische Optionen ohne oder mit nur geringer Erhöhung des Rezidivrisikos der Grunderkrankung sind die extrakorporale Photopherese (ECP) und mTOR-Inhibitoren sowie topische Therapien.
Diese Abbildung berücksichtigt den Kenntnisstand bis Mai 2025.
6.1.1Erstlinientherapie
Im Falle einer milden cGvHD sollte eine topische Therapie oder, falls nicht möglich, eine systemische Therapie mit niedrig-dosiertem Steroid (Prednisolon oder Methylprednisolon) 1x täglich am Morgen erfolgen [14].
6.1.1.1Systemische Therapie
Im Falle einer moderaten oder schweren cGvHD ist eine systemische Immunsuppression mit einem Kortikosteroid (Prednisolon oder Methylprednisolon 1 mg/kg/Tag als Einmaldosis am Morgen) notwendig (Tabelle 6). Insbesondere bei schwerer cGvHD sollte auch eine primäre Kombinationsimmunsuppression erwogen werden, um mittel- bis langfristig Steroide einzusparen [15]. Dabei kann sowohl Cyclosporin (Zielspiegel 100-150 ng/ml) als auch Tacrolimus (Zielspiegel 4-6 ng/ml) eingesetzt werden. In einer prospektiven, randomisierten Pilotstudie zeigte die Verwendung von ECP mit Standardtherapie in Form eines Calcineurin-Inhibitors (Cyclosporin oder Tacrolimus) und Kortikosteroids bei Pat. mit neudiagnostizierter moderater oder schwerer cGvHD hohe Ansprechraten von 74% bei Woche 28 [16].
Eine Kombinationstherapie aus mehr als zwei Immunsuppressiva ist in der Erstlinientherapie nicht indiziert. Eine topische Therapie kann additiv zur Verbesserung des lokalen Ansprechens eingesetzt werden. Patient*innen mit einem Overlap-Syndrom, bei denen akute Symptome insbesondere signifikante gastrointestinale Symptome (Diarrhoe) dominieren, sollten nach den Therapieempfehlungen für eine akute GVHD behandelt werden. Da im Falle eines progressiven Auftretens einer cGvHD der Beginn der Symptome in der Regel unter einer signifikanten Immunsuppression auftritt, ist in diesem Fall in der Regel bereits bei Symptombeginn eine Zweitlinientherapie nötig (siehe oben).
Generell sollte bei der cGvHD eine Einmalgabe der Kortikosteroide am Morgen erfolgen. Ausnahme sind Pat. mit Overlap - Syndrom mit gleichzeitigen Symptomen einer akuten und chronischen GvHD.
6.1.1.2Topische Therapie
Folgende lokale Therapiemaßnahmen stehen zur Verfügung (Tabelle 7).
6.2Zweitlinientherapie
Kommt es unter der Erstlinientherapie zum Progress der Symptome während der ersten 4 Wochen bzw. bleibt eine Verbesserung der Symptome innerhalb von 8 bis 12 Wochen aus, ist die Einleitung einer Zweitlinientherapie erforderlich. In der EU ist dazu Ruxolitinib zugelassen. Alternativ solle nach Möglichkeit die Therapie im Rahmen von prospektiven klinischen Studien durchgeführt werden. Auch nach dem Versagen der Erstlinientherapie bleibt der Einsatz von Steroiden auf Grund ihrer breiten antiinflammatorischen Wirkung wichtig. Auf Grund der zahlreichen Nebenwirkungen sollte daher das primäre Ziel sein, durch eine Kombination von Kortikosteroiden mit einem weiteren Immunsuppressivum eine möglichst geringe Kortikosteroiddosis und im Falle einer Remission der cGvHD ein Absetzen der Kortikosteroide zu erreichen. Bezüglich der Wahl des Kortikosteroids gibt es keine Hinweise auf einen Vorteil beim Vergleich von Methylprednisolon, Prednison und Prednisolon, wobei in Studien zur cGvHD fast immer Predison und Prednisolon eingesetzt wurden. Dexamethason sollte bei völligem Fehlen von Evidenz zur Therapie der cGvHD und klinischen Hinweisen auf eine schlechtere Wirksamkeit lediglich bei Pat. mit Verdacht auf ZNS-Manifestationen der GvHD eingesetzt werden.
Generell sollten nicht mehr als drei immunsuppressive Medikamente kombiniert werden, da dies häufig nicht zu einer verbesserten Wirksamkeit, jedoch zu einem deutlich erhöhten Nebenwirkungs- und Infektionsrisiko führt. Bisher gibt es kaum Hinweise auf die zu erwartende Wirksamkeit der Medikamente für individuelle Pat., weshalb die Medikamentenauswahl sich hauptsächlich nach der Evidenz, Zulassungsstatus, dem Nebenwirkungsprofil und der Anamnese richtet. Relevante Informationen zu den verfügbaren Arzneimitteln sind in Tabelle 8 zusammengestellt. Die Wahl der therapeutischen Zweitlinienoption erfolgt auf der Basis der Evidenz, dem Nebenwirkungsspektrum, der Schwere der cGvHD, dem Rezidivrisiko, der Komorbidität, der aktuellen klinisch relevanten Nebenwirkungen des Pat. und der Verfügbarkeit des Medikamentes. In der Zweitlinientherapie ist aktuell Ruxolitinib basierend auf den Ergebnissen der REACH 3 Studie zugelassen und damit Therapie der ersten Wahl. Sollte Ruxolitinib kontraindiziert sein (z.B. Infektionen oder Zytopenie), sollte basierend auf dem Nebenwirkungsprofil eine andere Therapie (z.B. eine ECP) erwogen werden. Ab der dritten Therapielinie ist Belumosudil basierend auf der ROCKStar-Studie in der EU zur Therapie der cGvHD zugelassen (siehe Abbildung 2). Aktuell besteht noch keine Zulassung in der Schweiz.
Grundsätzlich sind auch zelluläre Therapien im Rahmen von klinischen Studien zu eruieren (Mesenchymale Stromazellen, regulatorische Immunzellen, CAR-T Zellen etc.).
Therapie | Empfehlung1 | Evidenz2 | Ansprechrate % | Nebenwirkungen bei >25% der therapierten Pat. | Kommentare |
|---|---|---|---|---|---|
Kortikosteroide | B | III-1 | n.a. [13] | Osteoporose, -nekrose, Infektionen, Diabetes mellitus | Von zentraler Bedeutung |
Ruxolitinib [17] | B | Ib | ~60 | Hämatotoxizität, Infektionen, Lebertoxizität | FDA- und EMA Zulassung für Steroid-refraktäre cGvHD ab Zweitlinie (basiert auf randomisierter Phase III Studie) |
Belumosudil [34] | C-1 | II | 65% (Best ORR) | Lebertoxizität Durchfall Infektionen
| EMA Zulassung für 3. Linie bei cGVHD. Bisher kein direkter Vergleich zu BAT |
Photopherese [18] | C-1 | II | ~ 60-70 ~ (30% CR) | Infektionen bei zentral-venösen Zugängen | Venöser Zugang erforderlich, Steroid-sparender Effekt, gute Verträglichkeit |
mTOR Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus) [19] | C-1 | III-1 | ~ 60 ~ (20% CR) | TAM, Hyperlipidämie, Hämatotoxizität | Erhöhtes Risiko einer Mikroangiopathie in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren, Spiegelkontrollen erforderlich |
Mycophenolatmofetil (MMF) [20] | C-1 | III-1 | ~ 50 ~(10% CR) | GI NW, erhöhtes Infektions- (viral)- und Rezidivrisiko | Steroid-sparender Effekt |
Calcineurin-Inhibitoren (Cyclosporin, Tacrolimus) [21] | C-1 | III-1 | n.a. | renale Toxizität, Hypertonus, erhöhtes Rezidivrisiko | Steroid-sparender Effekt, Spiegelkontrollen erforderlich |
Ibrutinib [22] | C-1 | III-1 | ~60% | Infektionen Blutungsneigung (Haut) | FDA-Zulassung bei Steroid-refraktärer cGvHD |
Methotrexat | C-2 | III-1 | ~50 ~(10-20% CR) | Hämatotoxizität, Mukositis | Option bei mucokutaner cGvHD, Steroid sparender Effekt, nicht bei Pleuraerguss, Ascites, Niereninsuffizienz, Zytopenie oder oraler GvHD > Grad 1 |
Hochdosis-Kortikosteroide | C-2 | III-2 | 50-75 (nur PR3) | Erhöhtes Infektionsrisiko | Rasche Kontrolle der cGvHD Symptome |
Thorako-abdominale Bestrahlung | C-2 | III-2 | ~ 50 ~ (25% CR) | Hämatotoxizität | Beste Ergebnisse bei Fasciitis und mucokutaner cGvHD |
Hydroxychloroquin | C-2 | III-2 | ~ 25 ~ (10% CR) | GI NW | Beste Ergebnisse bei mucokutaner und Leber cGvHD |
Clofazimin | C-2 | III-2 | ~ 50 (nur PR) | GI NW, Hyperpigmentierung | Beste Ergebnisse bei mucokutaner cGvHD |
Pentostatin | C-2 | II | ~ 50 ~ (10% CR) | Hämatotoxizität, Infektionsrisiko | Beste Ergebnisse bei Kindern |
Rituximab [24] | C-2 | II | ~ 50 ~ (10% CR) | erhöhtes Infektionsrisiko | Effektiv bei Auto-Antikörper vermittelten Manifestationen |
Imatinib | C-2 | II | ~ 50 ~ (20% CR) | Flüssigkeitsretention | Wirksamkeit vor allem bei sklerodermoider cGvHD und Bronchiolitis obliterans nachgewiesen |
Bortezomib [25] (Bisher nur als Erstlinientherapie in Kombination mit Kortison berichtet) | C-2 | III-1 | ~ 70 10 CR (Kombinations-effekt Prednison + Bortezomib) | Polyneuropathie, Hämatotoxizität | Insbesondere bei gleichzeitiger cGvHD und Rezidiv beim Multiplen Myelom |
Pomalidomid [26] | C-2 | III-1 | ~60 | Infektion, Fatigue | Kann bei frühem Einsatz nach Tx eine kutane Inflammation auslösen |
Ixazomib [27] | C-2 | III-2 | ~40 | Hämatotoxizität, gastrointestinale Toxizität | |
Tocilizumab [28] | C-3 | III-3 | ~40% | Suppression der akuten Phase Reaktion | Wirksamkeit bei fibrosierender mucokutaner GVHD |
C-3 | III-2 | ~40% | Infektionen, Unverträglichkeit | Wirksamkeit bei mucokutaner und pulmonaler cGVHD | |
Interleukin 2 [31] | C-3 | III-1 | ~ 50 (nur PR) | Fieber, Arthralgie | Bei sklerodermoider cGVHD |
Cyclophosphamid [32] | C-3 | III-3 | Hämatotoxizität | Bei vaskulitischer Verlaufsform und/oder Nierenbeteiligung | |
Axatilimab [35] | C-2 | III-1 | ~70% | Erhöhte Transaminasen und Lipase | FDA Zulassung ab Drittlinientherapie der cGVHD |
Azathioprin | C-3 | III-1 | n.a. | Hämatotoxizität, erhöhtes Infektionsrisiko | Erhöhtes Risiko für Malignome der Mundschleimhaut |
Retinoide | C-3 | III-2 | ~ 60 (nur PR) | Hauttoxizität, Hyperlipidämie | Effektiv bei sklerodermoiden Hautbefall |
Alemtuzumab | C-4 | III-3 | n.a. | erhöhtes Infektionsrisiko | Letzte Option bei refraktärer cGVHD |
Etanercept | C-4 | III-3 | n.a. | erhöhtes Infektionsrisiko | Kann bei Mischbild aus akuter und cGVHD oder GI Manifestationen der cGVHD eingesetzt werden |
2Evidenz: III-1: mehrere Fallberichte von retrospektiven Evaluationen oder kleinen klinischen unkontrollierten Studien, III-2: lediglich eine retrospektive unkontrollierte Studie oder retrospektive Evaluation, III-3: ausschließlich Einzelfallberichte [33].
3Abkürzungen: CR – komplette Remission, n.a. – nicht angegeben, PR – partielle Remission
Die Beurteilung des Ansprechens erfolgt in Analogie zur Erstlinientherapie, siehe Anhang cGvHD Beurteilungsbogen. Medikamente, welche sich als unwirksam erwiesen haben, sollten entsprechend beendet werden, wobei im Regelfall nur ein Medikament gleichzeitig verändert werden sollte, um die Wirksamkeit der gesetzten Therapiemaßnahmen besser beurteilen zu können.
6.3Spezifische Therapie der betroffenen Organsysteme
6.3.1Oral
zunächst Ausschluss von Infektionen, dann zunächst mit Budenosid-Mundspülllösung beginnen (wenn grossflächig, sonst Triamcinolonacetonid-Haftsalbe, wenn lokal, erst dann Tacrolimus-Salbe
Budesonid Nasenspray
Tacrolimus-Monohydrat 0,1% auf Mullkompresse
Triamcinolon
Schwarzteemundspülung
Xerostomie: häufiges Trinken, zuckerfreie Bonbons, Kaugummi,
Budesonid-Schmelztabletten
Speichelersatz, Mundspülung (enthalten u.a. Carboxymethylcellulose)
Durch Speichelmangel vermehrte Anfälligkeit für Karies. Regelmäßige zahnärztliche Kontrollen empfohlen
Rhabarberwurzel, Salizylsäure bei Mucozelen
6.3.2Neuromuskulär
Polyneuropathie: Carbamazepin, Gabapentin, Pregabalin
Muskelkrämpfe: Versuch mit hochdosiertem Magnesium, Chininsulfat oder Gamma-Aminobuttersäure (GABA)
Steroidmyopathie / Kontrakturen: intensive Physiotherapie
6.3.3Leber
Urodesoxycholsäure, Dosis 3x250 mg bei Cholestase
Budesonid 3x3 mg. (bei Transaminasenerhöhung)
6.3.4Lunge
Azithromycin 250 mg 0-1-0 Mo, Mi, Fr
Hochdosierte Steroidinhalation in Kombination mit Lang-Wirksamen beta2-Mimetikum
Einsatz von Montelukast
Substitution von Immunglobulinen bei IgG-Mangel (IgG < 4g/l oder IgG2-Mangel) und Infektionen
Konsequente immunsuppressive Therapie unter Kontrolle der Lungenfunktion (bevorzugte Medikamente: Steroide, CNI (Tacrolimus), ECP, mTOR-Inhibitoren, MMF, Imatinib, Abatacept, Belumosudil)
Ggf. Lungentransplantations-Ambulanz, wenn Lungentransplantation erwogen wird. Eine Lungentransplantation ist erst möglich, wenn 2 Jahre Rezidivfreiheit bei maligner Grunderkrankung besteht.
Atemtherapie
Bei respiratorischer Insuffizienz: Heimsauerstoff
6.3.5Gastrointestinaltrakt
Budesonid 3x3 mg
Ausschluss und Behandlung von Differentialdiagnosen (virale/bakterielle Gastroenteritis, exokrine Pankreasinsuffizienz)
6.3.6Auge
konservierungsmittelfreie und Phosphat-freie Augentropfen einsetzen, auf Grund erhöhten Infektionsrisikos bevorzugt als Einmalphiolen (EDO)
Cyclosporin-Augentropfen zur topischen Langzeittherapie
Cortison-haltige Augentropfen nur zur kurzzeitigen Therapie unter Kontrolle des Augenarztes
immer Mitbetreuung durch Augenarzt
6.3.7Genital
Frauen:
Pflege mit wasserfreien Fetten, wässrige Creme (kann brennen)
ggf. oestrogenhaltige Lokaltherapie - Verordnung durch Gynäkologen
antientzündliche Therapie mit topischen Steroiden oder Calcineurininhibitoren
bei Stenosen: Vaginaldilatation, operative Synechienlösung.
Männer:
Pflege mit Dexpanthenolsalbe, Schwarzteeumschläge, top. Calcineurininhibitoren insbesondere bei Erosionen, topische Steroide nur kurzfristig einsetzen, optimal kombiniert mit top. Antimykotikum
Ggf. Zirkumzision bei Phimose
6.3.8Knochen
Pat. mit chronischer GvHD haben ein hohes Osteoporose-Risiko und ein erhöhtes Risiko für aseptische Knochennekrosen. Eine Substitution von 25OH-Vitamin D ist dringend erforderlich (bei zu geringer Calciumzufuhr in Kombination mit Calcium).
Eine jährliche Osteodensitometrie wird empfohlen, sofern nicht bereits eine antiresorptive Therapie (Bisphosphonat oder Denusomab) erfolgt.
6.4Physikalische Therapie
Folgende Begleitmaßnahmen sollten über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden, um das Allgemeinbefinden der Pat. zu verbessern:
Krankengymnastik zur Prophylaxe und Behandlung der Steroidmyopathie
Bindegewebstechniken (nach vorheriger Wärmeapplikation) und manuelle Therapie insbesondere bei fibrotischen Veränderungen
Lymphdrainage
Atemtherapie, reflektorische Atemgymnastik bei Lungenbeteiligung und Indurationen im Stammbereich
6.5Supportive Therapien
Inhalativa
Antiinfektiva (unter Immunsuppression immer PjP-Prophylaxe, weiterhin sollte zumindest eine Pneumokokken-wirksame ‚Stand by‘ Antibiose rezeptiert werden, eine HSV/VZV-Prophylaxe sollte in den ersten 2 Jahren nach Transplantation bzw. bei Anamnese erwogen werden. Unter Kombinationsimmunsuppression und Steroiden > 0,5 mg/kg/Tag sollte auch eine Aspergillus-wirksame prophylaktische Antimykose erwogen werden.)
Impfungen können unter einer Immunsuppression bei kontrollierter GVHD und Steroiden < 0.5mg/kg/d erfolgen. Nach B-Zell-Depletion sowie Ibrutinib ist kein Impfansprechen auf Konjugat-Impfstoffe zu erwarten.
Pflegeprodukte
Zusatzernährung
Psychologische Betreuung belasteter Patient*innen und Angehöriger
6.6Response Assessment
Beurteilung des Ansprechens nach den im Anhang cGvHD Beurteilungsbogen aufgeführten Kriterien.
7Rehabilitation
Neben einer begleitenden Physiotherapie kann eine stationäre oder ambulante Rehabilitation nach Kontrolle einer cGvHD sinnvoll sein, mit dem Ziel der Verbesserung des funktionellen Status sowie einer Verbesserung der allgemeinen Leistungsfähigkeit. Auf Grund des mit der cGvHD assoziierten Immundefekts sowie einer nicht selten komplexen Medikation ist eine Expertise der Rehabilitationseinrichtung inkl. Kooperation mit einem Transplantationszentrum bei der Betreuung von Pat. nach allogener Blutstammzelltransplantation dringend erforderlich.
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
Lee SJ, Vogelsang G, Flowers ME: Chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 9:215-233, 2003. PMID:12720215
Akpek G, Zahurak ML, Piantadosi S, et al.: Development of a prognostic model for grading chronic graft-versus-host disease. Blood 97:1219-1226, 2001. PMID:11222363
Mo XD, Xu LP, Zhang XH et al.: Chronic GVHD induced GVL effect after unmanipulated haploidentical hematopoietic SCT for AML and myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplant 2015;50:127-133, 2015. DOI:10.1038/bmt.2014.223
Detrait MY, Morisset S, Peffault de Latour R et al.: Pre-transplantation risk factors to develop sclerotic chronic GVHD after allogeneic HSCT: A multicenter retrospective study from the société française de greffe de moelle et de thérapie cellulaire (SFGM-TC). Bone Marrow Transplant 50:253-258, 2015. DOI:10.1038/bmt.2014.244
Kuzmina Z, Greinix HT, Weigl R et al.: Significant differences in B-cell subpopulations characterize patients with chronic graft-versus-host disease-associated dysgammaglobulinemia. Blood 117:2265-2274, 2011. DOI:10.1182/blood-2010-07-295766
Miklos DB, Kim HT, Miller KH et al.: Antibody responses to H-Y minor histocompatibility antigens correlate with chronic graft-versus-host disease and disease remission. Blood 105:2973-2978, 2005. PMID:15613541
Sherer Y, Shoenfeld Y: Autoimmune diseases and autoimmunity post-bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 22:873-881, 1998. PMID:9827815
Tivol E, Komorowski R, Drobyski WR: Emergent autoimmunity in graft-versus-host disease. Blood 105:4885-4891, 2005. PMID:15746077
Cuvelier GDE, Schoettler M, Buxbaum NP, et al. Toward a Better Understanding of the Atypical Features of Chronic Graft-Versus-Host Disease: A Report from the 2020 National Institutes of Health Consensus Project Task Force. Transplant Cell Ther ;28:426-445, 2022. DOI:10.1016/j.jtct.2022.05.038
Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, et al.: National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 21:389-401, 2015. DOI:10.1016/j.bbmt.2014.12.001
Carpenter PA: How i conduct a comprehensive chronic graft-versus-host-disease assessment. Blood 118:2679-2687, 2011. DOI:10.1182/blood-2011-04-314815
Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S et al.: National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 11:945-956, 2005. PMID:16338616
Kuzmina Z, Eder S, Böhm A et al.: Significantly worse survival of patients with NIH-defined chronic graft-versus-host disease and thrombocytopenia or progressive onset type: Results of a prospective study. Leukemia 26:746-756, 2012. DOI:10.1038/leu.2011.257
Wolff D, Gerbitz A, Ayuk F et al.: Consensus conference on clinical practice in chronic graft-versus-host disease (GVHD): First-line and topical treatment of chronic GVHD. Biol Blood Marrow Transplant 16:1611-1628, 2010. DOI:10.1016/j.bbmt.2010.06.015
Wolff D, Bertz H, Greinix H et al.: Klinische Praxis der chronischen GVHD - ein Expertenkonsens aus Deutschland, Österreich und der Schweiz. Deutsches Ärzteblatt 108:732-740, 2011. DOI:10.3238/arztebl.2011.0732
Jagasia M, Scheid C, Socié G, et al.: Randomized controlled study of ECP with methoxsalen as first-line treatment of patients with moderate to severe cGVHD. Blood Adv 2019;3:2218-2229, 2019. DOI:10.1182/bloodadvances.2019000145
Zeiser R, Polverelli N, Ram R, et al, for the REACH3 Investigators: Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease. N Eng J Med 385:228-238, 2021. DOI:10.1056/NEJMoa2033122
Flowers ME, Apperley JF, van Besien K, et al.: A multicenter prospective phase 2 randomized study of extracorporeal photopheresis for treatment of chronic graft-versus-host disease [published correction appears in Blood 113:4478, 2009]. Blood 112:2667-2674, 2008. DOI:10.1182/blood-2008-03-141481
Mielke S, Lutz M, Schmidhuber J et al.: Salvage therapy with everolimus reduces the severity of treatment-refractory chronic GVHD without impairing disease control: A dual center retrospective analysis. Bone Marrow Transplant 49:1412-1418, 2014. DOI:10.1038/bmt.2014.170
Lopez F, Parker P, Nademanee A et al.: Efficacy of mycophenolate mofetil in the treatment of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 11:307-313, 2005. PMID:15812396
Tzakis AG, Abu-Elmagd K, Fung JJ et al.: Fk506 rescue in chronic graft-versus-host disease after bone marrow transplantation. Transplant Proc 23:3225-3227, 1991. PMID:1721416
Miklos D, Cutler CS, Arora M, et al.: Ibrutinib for chronic graft-versus-host disease after failure of prior therapy. Blood 130:2243-2250, 2017. DOI:10.1182/blood-2017-07-793786
Cutler C, Lee SJ, Arai S, et al.: Belumosudil for chronic graft-versus-host disease after 2 or more prior lines of therapy: the ROCKstar Study. Blood 138:2278-2289, 2021. DOI:10.1182/blood.2021012021
Ratanatharathorn V, Ayash L, Reynolds C et al.: Treatment of chronic graft-versus-host disease with anti-cd20 chimeric monoclonal antibody. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9:505-511, 2003. PMID:12931119
Herrera AF, Kim HT, Bindra B et al.: A phase II study of bortezomib plus prednisone for initial therapy of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 20:1737-1743, 2014. DOI:10.1016/j.bbmt.2014.06.040
Curtis LM, Ostojic A, Venzon DJ, et al.: A randomized phase 2 trial of pomalidomide in subjects failing prior therapy for chronic graft-versus-host disease. Blood 2021;137:896-907, 2021. DOI:10.1182/blood.2020006892
Pidala J, Bhatt VR, Hamilton B, et al.: Ixazomib for Treatment of Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease: A Chronic GVHD Consortium Phase II Trial. Biol Blood Marrow Transplant 26:1612-1619, 2020. DOI:10.1016/j.bbmt.2020.05.015
Kattner AS, Holler E, Holler B, et al.: IL6-receptor antibody tocilizumab as salvage therapy in severe chronic graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective analysis. Ann Hematol 99:847-853, 2020. DOI:10.1007/s00277-020-03968-w
Nahas MR, Soiffer RJ, Kim HT et al.: Phase 1 clinical trial evaluating abatacept in patients with steroid-refractory chronic graft-versus-host disease. Blood 131:2836-2845, 2018. DOI:10.1182/blood-2017-05-780239
Wertheimer T, Dohse M, Afram G, et al.: Abatacept as salvage therapy in chronic graft-versus-host disease-a retrospective analysis. Ann Hematol 100:779-787, 2021. DOI:10.1007/s00277-021-04434-x
Koreth J, Matsuoka K, Kim HT et al.: Interleukin-2 and regulatory t cells in graft-versus-host disease. N Engl J Med 365:2055-2066, 2011. DOI:10.1056/NEJMoa1108188
Fante MA, Holler B, Weber D, et al.: Cyclophosphamide for salvage therapy of chronic graft-versus-host disease: a retrospective analysis. Ann Hematol 99:2181-2190, 2020. DOI:10.1007/s00277-020-04193-1
Wolff D, Schleuning M, von Harsdorf S et al.: Consensus conference on clinical practice in chronic gvhd: Second line treatment of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 17:1-17, 2011. DOI:10.1016/j.bbmt.2010.05.011
Cutler C, Lee SJ, Arai S, et al.: Belumosudil for chronic graft-versus-host disease after 2 or more prior lines of therapy: the ROCKstar Study. Blood. 2021 Dec 2;138(22):2278-2289. Erratum in: Blood. 2022 Mar 17;139(11):1772. DOI:10.1182/blood.2022015598
Wolff D, Cutler C, Lee SJ, et al.: Axatilimab in Recurrent or Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med. 2024 Sep 19;391(11):1002-1014. DOI:10.1056/NEJMoa2401537
10Beurteilungsbogen
Anhang - Stagingbogen chronische GvHD (aktuelle Version)
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
15Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
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Reference:
Quellenangabe:
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