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HIV-assoziierte Lymphome

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HIV-assoziierte Lymphome

Stand: Juni 2019
Stand: Juni 2019
Autoren: Marcus Hentrich, Alexander Egle, Manfred Hensel, Christian Hoffmann, Kai Hübel, Franz A. Mosthaf, Markus Müller, Davide Rossi, Jan Michael Siehl, Christoph Wyen

1Zusammenfassung/ Einführung

HIV-assoziierte aggressive B-Zell-Lymphome zählen zu den AIDS-definierenden Neoplasien. Demgegenüber ist das Hodgkin Lymphom eines der häufigsten nicht-AIDS definierenden Malignome. Die Therapie HIV-assoziierter Lymphome orientiert sich sowohl an den Ergebnissen großer multizentrischer Studien bei HIV-negativen Patienten und entsprechenden nationalen und internationalen Leitlinien, wie auch an den Ergebnissen klinischer Studien, die bei HIV-positiven Patienten durchgeführt wurden.

Die Empfehlungen „Therapy of HIV-associated lymphoma” wurde von der Kerngruppe Onkologie der Deutschen Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte für die Versorgung HIV-Infizierter e.V. (DAGNÄ), in Kooperation mit der Deutschen AIDS-Gesellschaft e.V. (DAIG) erstellt [1]. Grundlagen sind eine systematische Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke [2] und ein Konsensfindungsprozess. Dies ist eine aktualisierte deutsche Version dieser Empfehlungen.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformation

HIV-assoziierte aggressive B-Zell-Lymphome (HIV-NHL) sind AIDS-definierend und nach dem Kaposi-Sarkom die zweithäufigste HIV-assoziierte Neoplasie. Demgegenüber zählt das Hodgkin-Lymphom zu den häufigsten nicht-AIDS-definierenden Malignomen. Bei den AIDS-assoziierten Todesursachen stehen NHL mittlerweile mit deutlichem Abstand an erster Stelle [3] und bei Krebs-bedingten Todesfällen bei Patienten mit HIV hinter dem Bronchialkarzinom an zweiter Stelle [45].

2.2Epidemiologie

Vor Einführung der kombinierten antiretroviralen Therapie (cART) war die Inzidenz aggressiver NHL gegenüber der HIV-negativen Bevölkerung um das 60 - 200-fache erhöht. In der cART-Ära ist die Inzidenz deutlich zurückgegangen, sie liegt jedoch immer noch 4- bis 16-fach über der bei HIV-negativen Patienten [68]. Das Risiko für die Entwicklung eines HIV-NHL nimmt mit dem CD4-Zell-Nadir bzw. mit fallenden CD4-Zellzahlen zu [910] und wird durch eine anhaltende virale Suppression gesenkt [11]. Frauen weisen ein etwas geringeres Risiko auf als Männer [10]. Das Risiko für die Entwicklung eines HL ist bei HIV-Infizierten (HIV-HL) um das 7 bis 28 fache erhöht [67].

2.3Pathogenese

Neben einer chronischen Antigenstimulation und Zytokin-Dysregulation spielen Koinfektionen mit onkogenen Viren eine wichtige Rolle. Epstein-Barr-Virus (EBV)-Genom wird in 40% - 50 % aller HIV-assoziierten Lymphome, das Humane Herpes-Virus 8 (HHV8) bei 100% der primären Erguss-Lymphome (PEL) und des multizentrischen Morbus Castleman (MCD) nachgewiesen.

Die WHO-Klassifikation unterscheidet Lymphome, die auch bei Immunkompetenten auftreten von solchen, die überwiegend bei Patienten mit HIV diagnostiziert werden [12]. Häufigste Vertreter sind die diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome (DLBCL), Burkitt-Lymphome sowie Hodgkin-Lymphome. Primäre Erguss-Lymphome (PEL) manifestieren sich in Form von Körperhöhlenergüssen (pleural, perikardial, peritoneal) oder extrakavitär mit Nachweis maligner, in der Regel CD20-negativer immunoblastischer oder anaplastischer Zellen [13]. Plasmoblastische Lymphome (PBL) weisen weder B- noch T-Zell Marker auf und entwickeln sich häufig im Bereich der Mundhöhle oder des Kieferknochens [14].

3Diagnose

3.1Klassifikation

3.1.1Stadien

Die Stadieneinteilung der HIV-NHL erfolgt nach der Ann Arbor Klassifikation. Die diagnostischen Schritte entsprechen denen bei HIV-negativen Patienten mit malignen Lymphomen [15]. Circa 70% der Patienten werden in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Häufig finden sich B-Symptome und ein extranodaler Befall. Einer retrospektiven Untersuchung zufolge weisen 6% aller Patienten mit HIV-DLBCL einen ZNS-Befall auf [16].

3.2Prognostische Faktoren

Die Prognose von Patienten mit HIV-NHL hat sich seit Einführung der cART erheblich gebessert [17181920]. Sie wird maßgeblich bestimmt von der CD4-Zellzahl und dem internationalen Prognose-Index (IPI), in den die Faktoren Alter, Lymphom-Stadium, Höhe der LDH, Extranodalbefall und Performance-Status (PS) eingehen [181920]. Bei guter CD4-Zellzahl und niedrigem IPI scheint die HIV-Infektion nicht mehr Prognose-bestimmend zu sein. Allerdings sind ein hoher IPI und das Vorliegen CD20-negativer NHL prognostisch weiterhin ungünstig [21]. Auf Basis der Daten von 487 mit Rituximab-haltiger Chemotherapie behandelter Patienten wurde ein neuer Prognose-Index für AIDS-Lymphome entwickelt (ARL-IPI) [22]. Anhand der Faktoren altersadjustierter IPI, Zahl extranodaler Manifestationen und HIV-Score (in den die Faktoren CD4-Zellzahl, HI-Viruslast und vorherige AIDS-Diagnose eingehen) konnten drei prognostische Gruppen mit unterschiedlichem Gesamtüberleben unterschieden werden. Der ARL-IPI ist im Vergleich zum IPI jedoch komplizierter in der Anwendung und bedarf einer Bestätigung durch weitere Studien.

4Therapie

4.1Therapiestruktur

Das Therapieziel ist kurativ. Die Behandlung richtet sich nach der Lymphom-Entität, dem Krankheitsstadium ebenso wie nach dem Allgemeinzustand und der durch die HIV-Infektion bedingten Komorbidität. Ein orientierender Algorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Therapie HIV-assoziierter Lymphome und lymphoproliferativer Erkrankungen 
Therapie HIV-assoziierter Lymphome und lymphoproliferativer Erkrankungen
kurative Therapie;

4.1.1Antiretrovirale Therapie

Die cART sollte simultan zur Chemotherapie fortgeführt bzw. den aktuellen Leitlinien zur cART entsprechend mit Start der Chemotherapie initiiert werden [19232425]. Dabei sind Interaktionen zwischen zytotoxischen und antiretroviralen Substanzen zu beachten, da es in Einzelfällen zu einer deutlichen Steigerung der Chemotherapie-assoziierten Toxizität kommen kann. Obgleich kontrollierte Studien fehlen, scheint bei antiretroviralen Kombinationen mit starken Enzyminduktoren wie Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitoren oder Cobicistat das höchste Interaktions- und damit Toxizitätspotential zu bestehen [26272829]. Sofern es Therapie-Vorgeschichte und Resistenzlage erlauben, empfiehlt sich daher während der Chemotherapie ein Integrasehemmer-basiertes Therapieregime, vorzugsweise Raltegravir in Kombination mit zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern. Bei Platin-haltigen Chemotherapien (DHAP, ICE) sollte wegen der Gefahr kumulierender Nephrotoxizität Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) vermieden werden. Die Integrasehemmer Dolutegravir oder Bictegravir können ebenfalls eingesetzt werden, allerdings bestehen weniger Erfahrungen mit gleichzeitiger Chemotherapie. In jedem Fall empfiehlt sich eine konsiliarische Beratung durch einen in der HIV-Therapie und möglichst auch onkologisch erfahrenen Arzt.

Ein Abfall der CD4-Zellen lässt sich auch durch die simultane Gabe einer cART nicht verhindern [3031]. Ein Pausieren der cART sollte jedoch unterbleiben, da es trotz Wiederaufnahme der cART nach Ende der Chemotherapie ca. 12 Monate dauert, bis die CD4-Zellen wieder das Ausgangsniveau erreicht haben [32].

4.1.2Supportive Therapie

Eine PCP-Prophylaxe vorzugsweise mit Cotrimoxazol ist bei CD4-Zellzahlen < 200/µl indiziert. Hingegen kann eine generelle antibakterielle Prophylaxe nicht empfohlen werden. Die Verabreichung einer antibakteriellen, antifungalen und antiviralen Prophylaxe sollte sich nach entsprechenden Leitlinien unter Berücksichtigung des Stadiums der HIV-Infektion bzw. opportunistischer Vorerkrankungen richten [3334353637], siehe auch Onkopedia Bakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii Pneumonie – Prophylaxe, Onkopedia Antimykotische Primärprophylaxe bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien und Onkopedia Antivirale Prophylaxe. Hierbei ist es wichtig auf mögliche Arzneimittelinteraktionen mit antiretroviralen Substanzen zu achten.

4.1.3Diffuse großzellige B-Zell Lymphome (DLBCL)

4.1.3.1Standardtherapie

Standardtherapie sind 4-6 Zyklen R-CHOP-21, einer Kombination aus dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab und dem CHOP-Protokoll (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, und Prednisolon) [383940], siehe Onkopedia Diffuses Großzelliges B-Zell Lymphom. Während eine alleinige Therapie mit CHOP ohne Rituximab in prospektiven Studien bei ca. 50% - 60% der Patienten zu kompletten Remissionen (CR) führte [1941], wird die CR-Rate durch Zugabe von Rituximab um ca. 10% gesteigert [383040].

Die einzige in der cART-Ära bei HIV-NHL durchgeführte randomisierte Phase III-Studie prüfte CHOP gegen R-CHOP. Hier zeigte sich im Rituximab-Arm eine erhöhte Rate von durch bakterielle Infektionen bedingten Todesfällen (2 % vs.14 %) [38]. Dieser Effekt war bei sehr niedrigen Helferzellzahlen (< 50/µl) besonders deutlich. In verschiedenen prospektiven Kohorten- und Phase-II-Studien erwies sich dagegen die Kombination von Rituximab mit CHOP oder infusionalen Chemotherapie-Regimen wie EPOCH (Etoposid / Prednison / Vincristin / Cyclophosphamid / Doxorubicin) oder CDE (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid) als effektiv und sicher [394042434445]. Die CR-Raten betrugen 69% -76% und die therapieassoziierte infektionsbedingte Mortalität lag zwischen 2% und 9%. Das Gesamtüberleben nach 2 bzw. 3 Jahren war mit 56 % - 75% höher als im historischen Vergleich mit CHOP [41]. Eine Metaanalyse von 16 prospektiven Phase II/III-Studien zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil durch Therapie mit Rituximab (HR 0.51) [23]. In der prospektiven Deutschen Lymphom-Kohortenstudie zeigte sich, dass Rituximab in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie auch bei niedrigen Helferzellen (< 100/µl) zu besseren Überlebensraten führt [43]. Rituximab sollte wegen höherer Ansprechraten simultan und nicht sequentiell zur Chemotherapie verabreicht werden [45]. Der Ersatz von Doxorubicin durch pegyliertes liposomales Doxorubicin im Rahmen von R-CHOP führt zu keinen weiteren Vorteilen [46], kann jedoch bei simultanem Kaposi Sarkom erwogen werden.

Ob Keimzentrums-(Germinal center) B-Zell Lymphome (GCB) besser auf eine Chemo- bzw. kombinierte Immuno-Chemotherapie ansprechen als nicht-GCB (aktivierter B-Zell Typ, ABC) kann wegen widersprüchlicher Daten derzeit noch nicht beurteilt werden [444748]. Aus der Unterscheidung GCB und ABC ergeben sich somit keine therapeutischen Konsequenzen.

Dosisadjustiertes (DA) EPOCH führte als 4-tägige Dauerinfusion in Kombination mit Rituximab in zwei Phase II-Studien zu CR-Raten von 73% bzw. 91% und einem Überleben von 63% nach 2 Jahren bzw. 68% nach 5 Jahren [4445]. Eine Meta-Analyse zeigte bei Patienten mit HIV-Lymphomen allerdings keinen signifikanten Überlebensvorteil von R-EPOCH gegenüber R-CHOP [23] und DA-R-EPOCH erwies sich gegenüber R-CHOP in einer randomisierten Studie bei HIV-negativen Patienten mit DLBCL in Bezug auf Remissionsraten und Überlebenszeiten ohne Vorteil [49]. Da die Verabreichung von EPOCH im Vergleich zu CHOP jedoch mit einem deutlich höheren Aufwand verbunden ist, ist die Gabe von R-EPOCH kein Standard.

Bei Patienten mit hohem IPI können intensivere Protokolle wie R-CHOEP (R-CHOP plus Etoposid) über 8 Zyklen erwogen werden.

Eine ausführlichere Darstellung der Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie von Patienten mit DLBCL findet sich in der Onkopedia-Leitlinie Diffuses großzelliges B-Zell Lymphom (DLBCL) sowie in den hierzu gehörigen Dokumenten Zulassungsstatus und Medikamentöse Tumortherapie.

4.1.3.2ZNS-Prophylaxe

Zur Frage einer ZNS-Prophylaxe bei HIV-DLBCL gibt es kein international einheitliches Vorgehen [152450]. Bei HIV-negativen Patienten mit DLBCL ist das Risiko für ein ZNS-Rezidiv hoch (10,2% ZNS-Rezidive nach 2 Jahren), wenn mindestens 4 der folgenden 6 Faktoren vorliegen [51]:

  • Befall der Nieren und/oder Nebennieren

  • Alter > 60 Jahre

  • LDH > Normwert

  • ECOG PS > 1

  • Stadium III/IV

  • > 1 Extranodalbefall.

Bei Patienten mit hohem Risiko für ein ZNS-Rezidiv kann eine ZNS-Prophylaxe erfolgen. Da sich eine klassische ZNS-Prophylaxe als ineffektiv herausgestellt hat, erscheint die Gabe von Hochdosis-MTX in Analogie zur Empfehlung bei HIV-negativen Patienten sinnvoll [515253].

Bei manifestem leptomeningealem Befall ist eine i.th. Therapie mit liposomalem Cytarabin ähnlich wirksam wie eine Standardtherapie mit i.th. MTX und Cytarabin [54].

4.1.4Burkitt Lymphom (BL)

Analog zum Vorgehen bei HIV-negativen Patienten werden auch bei HIV-assoziierten BL dosisintensive Therapien wie das B-ALL-Protokoll der Deutschen ALL-Studiengruppe (GMALL) mit Erfolg eingesetzt [555657]. In einer gemeinsamen Auswertung prospektiv erhobener Daten aus Spanien und Deutschland führte der Einsatz des B-ALL Protokolls zu einer CR-Rate von 80% und einem 4-Jahresüberleben von 72%, allerdings auch zu einer 11%igen Todesfallrate in der Induktion [57]. Die Lymphom-bedingte Mortalität unterscheidet sich zwischen HIV-positiven und HIV-negativen Patienten nicht [56]. Andere dosisintensive Protokolle wie CODOX-M/IVAC (Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin, HD-Methotrexat, Ifosfamid, Etoposid, HD-Cytarabin) führten zu CR-Raten von 71% mit Überlebensraten nach 2 bzw. 3 Jahren von 69% bzw. 52% [5859]. Da unter dem B-ALL-Protokoll bei HIV-Infizierten im Vergleich zu HIV-negativen Patienten häufiger schwerwiegende Infektionen und Mukositiden auftreten, bedürfen die Patienten einer Betreuung in erfahrenen Zentren mit engmaschiger Überwachung und einer breiten Supportivtherapie. Sofern es der Allgemeinzustand der Patienten zulässt, sollte das B-ALL-Protokoll zum Einsatz kommen [6061].

Die Erfahrungen mit R-EPOCH sind bei HIV-Patienten mit BL sehr begrenzt. In einer klinischen Studie wurden 11 Patienten mit einem Rituximab-intensivierten EPOCH-Protokoll (SC-EPOCH-RR) behandelt, von denen lediglich ein Patient keine CR erreichte und ein anderer an einer sekundären akuten myeloischen Leukämie verstarb [62]. Auf Basis dieser Daten ist eine eindeutige Empfehlung für R-EPOCH jedoch nicht möglich. Allerdings steht hiermit eine Alternative für Patienten mit reduziertem Performance-Status, denen intensive Protokolle nicht zugemutet werden können, zu Verfügung. Werden Patienten mit SC-EPOCH-RR behandelt, sollten sie in die laufende prospektive Beobachtungskohorte eingeschlossen werden (Kontakt über die GMALL-Studiengruppe).

In großen Kohortenstudien zeigen sich keine Unterschiede mehr in den Überlebensraten zwischen HIV-Patienten mit DLBCL und BL [6364].

4.1.5Plasmoblastische Lymphome (PBL)

PBL sind eine seltene, aber sehr aggressive Lymphomentität mit ungünstiger Prognose [65]. In der deutschen prospektiven Kohortenstudie betrug das Überleben von 18 Patienten mit PBL lediglich 5 Monate [21]. Da der Einsatz intensiver Protokolle im retrospektiven Vergleich nicht zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebenszeit geführt hat, werden im Regelfall 6-8 Zyklen CHOP verabreicht, obwohl die hiermit erreichten Remissionsraten und Überlebenszeiten unbefriedigend sind [246566]. EPOCH führte in einer kleinen retrospektiven Serie zu ähnlichen Ergebnissen wie CHOP [65]. Durch eine primäre konsolidierende Hochdosischemotherapie (HDCT) mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) wurden in einer kleinen Fallserie bei 4 von 5 Patienten anhaltende Remissionen erreicht [68], ohne dass sich aus dieser Beobachtung eine klare Empfehlung ergibt.

Durchaus vielversprechend ist der Einbezug von Bortezomib [6970]. Eine Therapie mit Bortezomib-EPOCH führte in einer kleinen retrospektiven Serie von 6 Patienten zu einem medianen Überleben von 53 Monaten [71]. Zusammenfassend sind 6 Zyklen Bortezomib-CH(O)P oder Bortezomib-EPOCH sinnvolle Optionen. Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand und stabiler Immunsituation kann auf Basis einer Einzelfallentscheidung eine konsolidierende HDCT mit ASCT angeschlossen werden.

4.1.6Primäre Erguss-Lymphome (PEL)

Auch PEL zeigen einen aggressiven Verlauf mit ungünstiger Prognose [7273]. Am häufigsten wurden CHOP bzw. CHOP-ähnliche Protokolle eingesetzt. Die CR-Raten lagen kleinen Fallserien und retrospektiven Studien zufolge zwischen 43% und 57% bei einem medianen Gesamtüberleben von 6 Monaten [72]. In der Deutschen Lymphom-Kohorte erreichten lediglich 2 von 12 Patienten (17%) eine anhaltende Remission [74]. Etwas besser sind die Ergebnisse einer retrospektiven Studie aus Frankreich, in der bei 32 von 45 CHOP/CHOP-like behandelten Patienten auch Hochdosis-Methotrexat (HD-MTX) gegeben worden war [75]. Die CR Rate betrug 62% bei Patienten mit klassischem PEL und 41% bei Patienten mit einer extracavitären PEL-Variante. Die 5-Jahres-Überlebens-Wahrscheinlichkeit lag bei 43% in der klassischen und 39% in der extracavitären Gruppe. Wegen ergussbedingt möglicher Verzögerung der MTX-Clearance sollte MTX jedoch eher zurückhaltend eingesetzt werden. Zusammenfassend ist eine Standardtherapie nicht definiert. Sinnvoll erscheint die Kombination von Bortezomib mit Chemotherapie, die in einer Serie von 4 Patienten zu anhaltenden Remissionen nach einer Nachbeobachtungszeit von 4, 12, 63 und 100 Monaten geführt hat [76].

4.1.7Multizentrischer Morbus Castleman (MCD)

Der HIV-assoziierte MCD zählt nicht zu den malignen Lymphomen, ist aber eine maligne lymphoproliferative Erkrankung mit variablen Verläufen und hoher Mortalität [7778]. Es besteht eine annähernd 100%ige Assoziation mit HHV-8. Die Inzidenz des HIV-MCD korreliert nicht mit der CD4-Zellzahl oder dem Einsatz von cART. Eine Mono-Therapie mit Rituximab führte in prospektiven Studien zu Ansprechraten von 67% - 71%, einem 2-Jahresüberleben von 92% - 95% [7779] und 5-Jahresüberleben von 88% [80]. Zu beachten ist, dass unter Rituximab Kaposi-Sarkome reaktiviert werden können. In einer retrospektiven Studie mit 52 Patienten führte eine Therapie mit Rituximab alleine oder in Kombination mit Chemotherapie zu einem signifikanten Überlebensvorteil gegenüber einer alleinigen Chemotherapie [81]. Bei Patienten mit schlechtem PS und einer Organbeteiligung als Ausdruck einer fortgeschrittenen Erkrankung sollte eine Rituximab-haltige Chemotherapie erwogen werden [78]. In kleinen Serien haben sich CHOP(+R) oder Etoposid (100 mg/m2 wöchentlich x 4) (+R) als effektiv erwiesen.

Rezidive sind häufig, lassen sich aber auch wiederholt gut mit Rituximab behandeln [80]. Der für die Therapie von Patienten mit multizentrischen Morbus Castleman zugelassene Anti-IL-6 Antikörper Siltuximab wurde in der Zulassungsstudie nur an HHV8-negativen Patienten untersucht. Eine Therapie mit dem IL-6-Rezeptor Antikörper Tocilizumab führte bei 2 Patienten mit HIV- und HHV8-assoziiertem MCD zu einer raschen, jedoch nur vorübergehenden klinischen Besserung mit Rezidiven nach 15 bzw. 22 Wochen [82].

4.1.8Rezidivtherapie

Die Rezidivrate von Patienten mit AIDS-Lymphomen in erster CR beträgt 11,4% [83]. Vor Einführung der cART betrug das mediane Überleben von Patienten mit NHL-Rezidiv unter einer konventionellen Salvagetherapie weniger als 6 Monate. In der cART-Ära ist die Standardtherapie für Patienten mit Chemotherapie-sensitivem Rezidiv eines aggressiven B-Zell Lymphoms oder eines Hodgkin Lymphoms eine Salvage-Chemotherapie gefolgt von einer HDCT mit ASCT [848586]. Suffiziente Stammzell-Mobilisierungen sind meist problemlos durchführbar [87]. In einer prospektiven Phase II Studie bei Patienten mit chemosensitivem Rezidiv oder Erkrankungspersistenz nach Primärtherapie führte die HDCT mit BEAM gefolgt von einer ASCT zu einem 1-Jahres-Überleben von 87% bei einer Therapie-assoziierten Mortalität (TRM) von 5.2% [86]. In vergleichenden retrospektiven Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied im erkrankungsfreien Überleben und Gesamtüberleben zwischen Patienten mit oder ohne HIV-Infektion [8889].

Der Erfolg einer HDCT wird im Wesentlichen durch Lymphom-assoziierte Faktoren wie Zahl der Vortherapien oder Chemosensitivität der Erkrankung und weniger durch die HIV-Infektion bestimmt. Allerdings ist die nicht rezidivbedingte Mortalität (NRM) bei HIV-Patienten mit 8% bis 9% höher als bei HIV-negativen Patienten [8890]. In der aktuellen Analyse der EBMT waren 65% der Todesfälle infektionsbedingt [90]. Bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären HIV-Lymphomen sollte eine HDCT mit ASCT frühzeitig vorgesehen werden. Werden Patienten als nicht-transplantabel eingeschätzt oder handelt es sich um spätere Rezidive, sollte auf Salvage-Regime zurückgegriffen werden, die bei Patienten ohne HIV-Infektion etabliert sind.

4.1.9Primäre ZNS-Lymphome (PCNSL)

Die Inzidenz primärer AIDS-assoziierter PCNSL korreliert mit dem Grad der CD4-Zell Depletion und ist seit Einführung der cART deutlich zurückgegangen [24609192]. Während das mediane Überleben von Patienten mit AIDS-PCNSL ohne cART ca. 2 - 4 Monate betrug, hat sich die Prognose inzwischen deutlich gebessert [246093].

Die Ganzhirnbestrahlung wurde wegen des schlechten Allgemeinzustandes der Patienten lange Zeit als Standardtherapie angesehen [24]. In einer Serie von 23 Patienten wurde durch eine Ganzhirnbestrahlung plus cART ein 3-Jahres-Überleben von 63% berichtet [94]. Eine Chemotherapie mit HD-MTX ± weiterer Zytostatika in Kombination mit cART führte in einer retrospektiven Serie bei 13 von 20 Patienten (65%) zu anhaltender Lymphomfreiheit [95]. Wegen der Spättoxizität einer Ganzhirnbestrahlung sollte die Primärtherapie von Patienten mit HIV-PCNSL in einer HD-MTX basierten Chemotherapie mit obligater cART bestehen. In erfahrenen Zentren können Patienten in gutem AZ auch eine konsolidierenden HDCT mit ASCT erhalten, die in Einzelfällen zu anhaltenden Remissionen geführt hat [96].

4.1.10Hodgkin Lymphom

Die höchsten Inzidenzraten werden bei CD4-Zellen zwischen 50/µl und 199/µl beobachtet und der Diagnose geht ein Abfall der CD4 Zellen innerhalb der vorherigen 12 Monate voraus [979899]. Inzidenz und Prävalenz des HIV-HL haben seit Einführung der cART eher zugenommen [100101]. Circa zwei Drittel der Patienten werden in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Die Prognose von Patienten mit HIV-HL hat sich in der cART-Ära deutlich gebessert [102103]. Eine Stadien-adaptierte Therapie des HIV-HL führte in einer prospektiven Studie zu CR-Raten von 96% bei Patienten mit frühen Stadien, von 100% bei intermediären Stadien und 86% bei fortgeschrittenen Stadien. Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren betrug je nach Stadium 96%, 100%, und 87% [31]. Einer retrospektiven Studie zufolge führten 6 - 8 Zyklen ABVD bei Patienten mit Stadium III/IV zu einer CR-Rate von 87% und einer 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 76% [104]. In drei vergleichenden Kohortenstudien ergaben sich bei Patienten, die mit ABVD therapiert worden waren, in Bezug auf den HIV-Status keine Unterschiede mehr in den Überlebenszeiten [105106107]. Die Kombination von Brentuximab und AVD wird gegenwärtig in einer Phase II Studie geprüft [108]. Auch wenn retrospektive Daten einen hohen negativ-prädiktiven Wert eines nach 2 oder 3 Zyklen ABVD erfolgten Interim-PETs nahelegen [109], kann eine PET-adaptierte Therapiestrategie in der Behandlungsroutine wegen der hierfür noch unzureichenden Evidenz nicht empfohlen werden [110].

Patienten mit HIV-HL und frühen Stadien sollten 2 Zyklen ABVD erhalten, gefolgt von einer involved-field (IF) Bestrahlung. Obwohl in der HIV-HL Studie eine Strahlendosis von 30 Gy eingesetzt wurde, erscheint – angelehnt an Ergebnisse, die bei HIV-negativen HL-Patienten mit frühen Stadien gewonnen wurden [111] – eine geringere Strahlendosis von 20 Gy sinnvoll. Standardtherapie für Patienten mit intermediären Stadien sind 4 Zyklen ABVD gefolgt von 30 Gy IF-Strahlentherapie. Patienten mit fortgeschrittenen Stadien sollten 6-8 Zyklen ABVD oder 6 Zyklen BEACOPP-basis erhalten [31]

Eine ausführlichere Darstellung der Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie von Patienten mit Hodgkin Lymphom findet sich in der Onkopedia Hodgkin Lymphom.

5Verlaufskontrolle und Nachsorge

5.1Nachsorge

Die Nachsorge sollte sich nach den für HIV-negative Lymphom-Patienten entwickelten Empfehlungen richten.

6[Kapitel nicht relevant]

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

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  106. Besson C, Lancar R, Prevot S, et al.: High risk features contrast with favorable outcomes in HIV- associated Hodgkin lymphoma in the modern cART era, ANRS CO16 LYMPHOVIR Cohort. Clin Infect Dis 61: 1469-1475, 2015. DOI:10.1093/cid/civ627.

  107. Sorigué M, Garcia O, Tapia G et al.: HIV-infection has no prognostic impact on advanced stage Hodgkin lymphoma. AIDS 31: 1445-1449, 2017 DOI:10.1097/QAD.0000000000001487.

  108. Rubinstein PG, Moore PC, Rudek MA, et al.: Brentuximab vedotin with AVD shows safety, in the absence of strong CYP3A4 inhibitors, in newly diagnosed HIV-associated Hodgkin lymphoma. AIDS 32: 605-611, 2018. DOI:10.1097/QAD.0000000000001729.

  109. Okosun J, Warbey V, Shaw K et al.: Interim fluoro-2-deoxy-D-glucose-PET predicts response and progression-free survival in patients with Hodgkin lymphoma and HIV infection. AIDS 26: 861-865, 2012. DOI:10.1097/QAD.0b013e32835213b1.

  110. Danilov AV, Li H, Press OW et al.: Feasibility of interim positron emission tomography (PET)-adapted therapy in HIV-positive patients with advanced Hodgkin lymphoma (HL): a sub-analysis of SWOG S0816 Phase 2 trial. Leuk Lymphoma 58: 461-465, 2017. DOI:10.1080/10428194.2016.1201573,

  111. Engert A, Plütschow A, Eich HT, et al.: Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 363:640-652, 2010. DOI:10.1056/NEJMoa1000067

10[Kapitel nicht relevant]

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Marcus Hentrich
Rotkreuzklinikum München gGmbH
III. Medizinische Abteilung -
Hämatologie und Onkologie
Nymphenburger Str. 163
80634 München
PD Dr. med. Alexander Egle
Landeskrankenhaus Salzburg
3. Med. Universitätsklinik für Hämatologie
Müllnerhauptstr. 48
A-5020 Salzburg
Prof. Dr. med. Manfred Hensel
Mannheimer Onkologie Praxis
Q5, 14-22
68161 Mannheim
PD Dr. Christian Hoffmann
ICH Stadtmitte
Adam · Hansen · Hoffmann · Sabranski · Schewe
Glockengießerwall 1
20095 Hamburg
Prof. Dr. med. Kai Hübel
Universitätsklinikum Köln
Klinik I für Innere Medizin
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Dr. med. Franz A. Mosthaf
Gemeinschaftspraxis für
Hämatologie, Onkologie und Infektiologie
Zentrum für ambulante Onkologie
Kriegsstr. 236
76135 Karlsruhe
Dr. Markus Müller
Vivantes Auguste-Viktoria Klinikum Berlin
Klinik für Innere Medizin, Gastroenterologie und Infektioloige
Rubensstr. 125
12159 Berlin
Prof. Dr. med. Davide Rossi
Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
Istituto Oncologico della Svizzera Italiana
Laboratorio di ematologia EOLAB
CH-6500 Bellinzona
Dr. Jan Michael Siehl
Onkologie Seestrasse
Seestr. 64
13347 Berlin
PD Dr. Christoph Wyen
MVZ II des Universitätsklinikums Köln
Infektiologie
Infektionsambulanz
Kerpener Str. 62
50937 Köln

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der tragenden Fachgesellschaften.

 

Name

Anstellung/

Praxis

Beratung / Gutachten

Aktien/ Fonds

Patent / Urheberrecht/ Lizenz

Honorare

Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen

Andere finanzielle Beziehungen

Andere mögliche COI1

Hentrich

Rotkreuzklinikum München

Abbvie, Amgen, BMS, Celgene, Janssen, Sanofi, Takeda

-

-

Amgen, Janssen, MSD, Sanofi, Takeda

-

-

-

Egle

Paracelsus Medizin. Universität Salzburg, Univ.-Klinik für Innere Medizin III

Roche

-

-

Roche

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-

Hensel

Mannheimer Onkologie Praxis

-

-

-

Roche

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-

-

Hoffmann

Selbständig,
ICH- Hamburg

Signal Iduna

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-

Janssen-Cilag, Gilead Sciences, MSD, Theratech, ViiV Healthcare, Novartis

Janssen-Cilag, Gilead Sciences

-

-

Hübel

Uniklinikum Köln, Klinik I für Innere Medizin

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Mosthaf

Sebständig, Gemeinschftspraxis Karlsruhe

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-

Müller

Vivantes GmbH, Berlin

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Rossi

Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI), Bellinzona,
Schweiz

Abbvie, Janssen, Gilead, Astra Zeneca, Cellestia, Verastem, Xentric, MSD

Abbvie, Janssen, Gilead, Roche

Abbvie, Gilead, , Cellestia, Xentric, Janssen

Siehl

Onkologie Seestrasse, Berlin

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Weyn

Selbständig, Praxis

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ViiV, Gilead, Abbvie, BMS, Jannsen , MSD, Hexal

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1  COI: Conflict of Interest, Interessenkonflikt; – kein Interessenkonflikt

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