Hodgkin Lymphom
- 2.2 Epidemiologie
- 5 Diagnose
- 5.2 Diagnostik
- 5.2.1 Erstdiagnose
- 5.3 Klassifikation
- 5.3.2 Stadieneinteilung
- 6 Therapie
- 6.1 Therapiestruktur
- 6.1.1 Erstdiagnose
- 6.1.1.1 Frühe Stadien
- 6.1.1.2 Intermediäre Stadien
- 6.1.1.3 Fortgeschrittene Stadien
- 6.1.1.4 Therapie für Patienten >60 Jahre
- 6.1.1.5 Therapie des NLPHL
- 6.1.2 Therapie im Rezidiv
- 6.1.3 Erhaltungstherapie
- 8.2 Nachsorge
- 14 Links
- Weiterführende Informationen
-
Arzneimittel
Hodgkin Lymphom
Erstellung der Leitlinie
Autorinnen und Fachgesellschaften
Änderungen gegenüber Vorversion
Inhaltlich relevante Änderungen gegenüber der Vorversion
Neuer Standard für das klassische Hodgkin Lymphom in fortgeschrittenen Stadien (Patientenalter zwischen 18 und 60 Jahren) ist eine Chemotherapie mit 4-6 Zyklen BrECADD, gefolgt von einer Bestrahlung PET-positiver Reste (basierend auf den Ergebnissen der HD21 Studie).
Für das noduläre lymphozytenprädominante Hodgkin Lymphom (NLPHL) in fortgeschrittenen Stadien bleibt die Therapie mit 4-6 Zyklen BEACOPPeskaliert, gefolgt von einer Bestrahlung PET-positiver Reste, weiterhin die Standardtherapie. Hintergrund ist, dass Brentuximab Verdotin aufgrund fehlender CD30 Expression beim NLPHL nicht wirksam und nicht zugelassen ist.
Für die Rezidivsituation wird auf folgende Risikofaktoren hingewiesen, die eine Abschätzung der individuellen Prognose erlauben: Stadium IV im Rezidiv, Rezidiv ≤3 Monate nach Ende der Erstlinientherapie, ECOG ≥1, Bulky disease ≥5 cm, schlechtes Ansprechen auf die Salvage Therapie <PR.
Bei Vorliegen von mindestens einem Risikofaktor sollte bei Eignung mit einer Hochdosis-Chemotherapie und anschließender autologer Stammzelltransplantation, gefolgt von Brentuximab Vedotin Erhaltungstherapie behandelt werden.
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1Zusammenfassung
Das Hodgkin-Lymphom ist eine maligne Erkrankung des lymphatischen Systems. Betroffen sind vor allem Jugendliche und junge Erwachsene, ein Hodgkin-Lymphom kann aber auch im höheren Lebensalter auftreten, ca. 25% aller Patienten mit Hodgkin-Lymphom sind älter als 60 Jahre. Auf der Grundlage der initialen Stadieneinteilung hat die Deutsche Hodgkin Studiengruppe (GHSG) eine Stratifizierung für die risikoadaptierte Therapie entwickelt: Patientinnen und Patienten (Pat.) mit niedrigem Rezidivrisiko werden mit kurzen Chemotherapieprotokollen in Kombination mit Bestrahlung, Pat. mit hohem Rezidivrisiko mit intensiver Chemotherapie behandelt. Durch die stadienadaptierte Therapie können heute über 80% aller Patienten langfristig geheilt werden. Damit ist das Hodgkin Lymphom eine der am besten behandelbaren onkologischen Erkrankungen im Erwachsenenalter.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Das Hodgkin-Lymphom ist eine maligne Erkrankung des lymphatischen Systems. Die neoplastischen Zellen lassen sich in der überwiegenden Zahl der Fälle von B-Lymphozyten ableiten. Charakteristisch für das klassische Hodgkin-Lymphom, das ca. 95% aller Fälle ausmacht, ist eine geringe Zahl von malignen Hodgkin-Reed-Sternberg (H-RS) Zellen, die von zahlreichen reaktiven Zellen (Bystander Cells) umgeben sind.
Die häufigsten Primärlokalisationen sind zervikal (60-80%), mediastinal und inguinal. Die Ausbreitung des Hodgkin-Lymphoms erfolgt sowohl lymphogen als auch hämatogen oder per continuitatem in extralymphatische Organe.
Unter der Federführung der Deutschen Hodgkin Studiengruppe (GHSG) wurde zuletzt 2020 eine S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Hodgkin Lymphoms bei erwachsenen Pat. erstellt. Diese enthält weitere wichtige Informationen zu den einzelnen Themenkomplexen sowie ausführliche Literaturangaben (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hodgkin-lymphom)
2.2Epidemiologie
Die Inzidenz beträgt 2-3/100.000 pro Jahr. Der Altersgipfel liegt bei 32 Jahren.
3[Kapitel nicht relevant]
4Klinisches Bild
Die Patientinnen und Patienten stellen sich häufig mit länger andauernden, z. T. undulierenden Lymphknotenschwellungen vor, die in den meisten Fällen schmerzlos sind. Fieber (u. U. in Form des Pel-Ebstein-Fiebers), Nachtschweiß, Gewichtsabnahme oder Pruritus können als begleitende Symptome auftreten. Der in der Literatur z. T. als charakteristisch beschriebene Alkoholschmerz tritt nur selten (ca. 5%) auf.
Laborveränderungen wie z. B. BSG- oder CRP-Erhöhung, Leukozytose, Eosinophilie oder Lymphozytopenie sind nicht charakteristisch. Es gibt keinen für das Hodgkin Lymphom spezifischen Laborparameter, der zur Diagnostik oder Verlaufskontrolle herangezogen werden kann.
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
5.2.1Erstdiagnose
Die histologische Diagnose erfolgt durch eine Lymphknotenbiopsie. Wenn möglich, sollte ein ganzer Lymphknoten entnommen werden. Eine Feinnadelaspiration (Zytologie) ist aufgrund des geringen Anteils an H-RS Zellen und der kaum beurteilbaren Lymphknotenstruktur nicht ausreichend. Da die Diagnosestellung für den Pathologen schwierig sein kann, sollte eine Beurteilung durch einen Referenzpathologen angestrebt werden. Bei initialer Beurteilung als „reaktive Veränderung“ und klinischer Progredienz sollte eine erneute Biopsie durchgeführt werden.
Da die Therapie des Hodgkin Lymphoms streng stadienabhängig erfolgt, ist eine präzise Festlegung des initialen Stadiums (Staging) unbedingt erforderlich, siehe Tabelle 1.
Untersuchung | Anmerkungen |
|---|---|
Anamnese | B-Symptome
|
körperliche Untersuchung |
|
Laboruntersuchungen |
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Bildgebung |
|
Knochenmarkpunktion |
|
Bei Durchführung einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zum Staging kann bei unauffälligem Befund hinsichtlich des Skelettsystems und des Knochenmarks auf die Knochenmarkpunktion verzichtet werden [2, 3]. Der negativ-prädiktive Wert der PET liegt bei 99%. PET-positive Herde sollten biopsiert werden, falls sie stadienbestimmend und somit therapierelevant sind.
Die Durchführung einer Leberbiopsie ist nur bei Verdacht auf einen diffusen Leberbefall (z. B. bei unklarer AP-Erhöhung) angezeigt, sofern ein solcher die Therapiewahl beeinflussen würde. Finden sich im Rahmen der Staging-Untersuchungen fokale Läsionen in der Leber (CT und/oder Ultraschall), sind diese als Befall zu werten.
Die explorative Laparotomie mit Splenektomie ist obsolet.
Die Durchführung einer PET im Rahmen des initialen Stagings wird empfohlen [1]
Zur Identifikation von Patienten mit einem erhöhten Risiko für Akut- und / oder Spätkomplikationen sind weitere Untersuchungen obligat, siehe Tabelle 2.
5.3Klassifikation
Die Klassifikation des Hodgkin Lymphoms erfolgt nach der WHO-Klassifikation. Diese blieb in der Ausgabe aus dem Jahr 2022 im Wesentlichen unverändert:
Nodulär-lymphozytenprädominantes Hodgkin Lymphom (NLPHL; Synonyme: LPHD, noduläres Paragranulom)
Das NLPHL macht etwa 5% aller Hodgkin Lymphome aus. Die malignen Zellen werden im Unterschied zum klassischen Hodgkin Lymphom L&H (lymphocytic and histiocytic) genannt, sind negativ für CD30 und tragen meist die B‑Zell-Antigene CD20 und CD79a.Klassisches Hodgkin Lymphom (cHL)
Nodulär-sklerosierender Typ (NS)
Mischtyp (MC)
Lymphozytenreicher Typ (LR)
Lymphozytenarmer Typ (LD)
Nicht-klassifizierbares HL.
Die Tumorzellen des klassischen Hodgkin Lymphoms werden als Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen (H-RS) bezeichnet und tragen typischerweise die Antigene CD30 und CD15. Die histologische Subklassifikation innerhalb der Diagnose cHL hat keine therapeutischen Konsequenzen.
5.3.1[Kapitel nicht relevant]
5.3.2Stadieneinteilung
Die Stadieneinteilung erfolgt von Stadium I bis IV nach der modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation, siehe Tabelle 3.
Lymphatisches Gewebe: Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyer’scher Rachenring, Blinddarm, Peyer-Plaques.
B-Symptome:
nicht anderweitig erklärbares Fieber über 38oC;
nicht anderweitig erklärbarer Nachtschweiß (Wechsel der Nachtwäsche);
nicht anderweitig erklärbarer Gewichtsverlust von mehr als 10% des Körpergewichtes innerhalb von 6 Monaten.
5.4Prognostische Faktoren (Risikogruppen gemäß GHSG)
Eine Zusammenfassung in Gruppen nach Lymphomausbreitung und Risikofaktoren wird von allen internationalen Studiengruppen durchgeführt. Die europäischen Studiengruppen (GHSG, EORTC, GELA, FIL) haben sich in ihrer Risikostratifizierung in den letzten Jahren deutlich angenähert, so dass hier mittlerweile nur noch geringe Unterschiede bestehen. Die Deutsche Hodgkin Studiengruppe (GHSG) verwendet die folgende Einteilung. siehe Abbildung 1.
Risikofaktoren gemäß GHSG sind
Befall von 3 oder mehr Lymphknotenarealen (siehe Abbildung 2)
hohe BSG (in der ersten Stunde; ≥50mm ohne B-Symptome, ≥30mm mit B‑Symptomen)
großer Mediastinaltumor (≥1/3 des maximalen Thorax-Querdurchmessers in der konventionellen Röntgenaufnahme des Thorax)
E-Befall
5.5Differenzialdiagnose
Als Differenzialdiagnose kommen alle entzündlich bedingten Lymphknotenvergrößerungen bakterieller oder viraler Genese (z.B. Tuberkulose, Toxoplasmose, Epstein-Barr-Virus, Zytomegalie-Virus, HIV) in Betracht. Des Weiteren sind andere maligne Lymphome, Lymphknotenmetastasen solider Tumoren, Thymome, Keimzelltumoren oder nicht maligne Erkrankungen wie z. B. eine Sarkoidose in die differenzialdiagnostischen Erwägungen einzubeziehen.
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Durch eine stadienadaptierte Therapie können heute über 80% aller Pat. langfristig geheilt werden. Damit ist das Hodgkin Lymphom eine der am besten behandelbaren onkologischen Erkrankungen im Erwachsenenalter.
Patienten mit Hodgkin Lymphom sollten, wenn immer möglich, im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden.
6.1.1Erstdiagnose
Die Therapie sollte unmittelbar nach der Diagnose, Stadien- und Risikogruppenklassifikation und gegebenenfalls Abschluss prophylaktischer Maßnahmen zum Fertilitätserhalt beginnen. Da die Therapieintention bei Erstdiagnose fast immer kurativ ist, sollte eine Dosisreduktion nur bei gut begründeten Ausnahmen erfolgen. Lediglich bei extrem komorbiden Patienten kann eine primär palliative Therapiestrategie erwogen werden. Ein Algorithmus für die Therapie außerhalb von Studien bei Patienten zwischen 18 und 60 Jahren ist in Abbildung 3 dargestellt.
*PET-Positivität = DS ≥ 4, ** 6 Zyklen nur bei PET-2-Positivität;
(1),(2),(3),(4): Therapie analog zu folgenden Studien: (1) analog HD10, (2) analog EORTC H10, (3) analog HD17, (4) analog HD21.
Risikofaktoren:
a: ≥ 3 LK-Areale
b: hohe BSG
c: großer Mediastinaltumor (MT)
d: Extranodal-Befall (E-Befall)
ABVD: Doxorubicin 25mg/m² d1/d15; Bleomycin10mg/m² d1/d15; Vinblastin 6mg/m² d1/d15; DTIC 375mg/m² d1/d15
BEACOPPesc: Cyclophosphamid 1250mg/m² d1; Doxorubicin 35mg/m² d1; Etoposid(-phosphat) 200mg/m² d1-3; Procarbazin 100mg/m² d1-7; Prednison 40mg/m² d1-14; Vincristin 1,4mg/m² (max 2mg) d8; Bleomycin 10mg/m² d8; peg. G-CSF 6mg d4 (Dosisreduktion bei Toxizitäten im Verlauf!)
BrECADD: Brentuximab Vedotin 1.8 mg/kg (max. 180 mg) d1, Cyclophosphamid 1250mg/m² d1; Doxorubicin 40mg/m² d1; Etoposid(-phosphat) 150mg/m² d1-3; DTIC 250mg/m² d2-3; Dexamethason 40mg d1-4; peg. G-CSF 6mg d4 (Hinweis: Off-label use Brentuximab Vedotin. Dosisreduktion bei Toxizitäten im Verlauf!)
Als Spätfolgen der Chemo- und Strahlentherapie werden u.a. Infertilität, Hypothyreose und koronare Herzerkrankung beobachtet. Darüber hinaus ist das Risiko für Sekundärmalignome (AML/MDS, NHL, solide Tumoren) erhöht. Dieses Risiko bleibt meist lebenslang erhöht und ist abhängig von der kumulativen Dosis und Auswahl der verabreichten Zytostatika sowie von Dosis und Feldgröße der Strahlentherapie.
6.1.1.1Frühe Stadien
Standardtherapie für frühe Stadien ist eine Kombinationstherapie, bestehend aus einer Chemotherapie gefolgt von einer Involved-Site-Radiotherapie (IS-RT). Diese Kombination ist sowohl einer alleinigen Strahlentherapie als auch einer alleinigen Chemotherapie hinsichtlich der Tumorkontrolle überlegen [4, 5]. Standard für die Chemotherapie sind 2 Zyklen des ABVD Regimes [6], siehe Medikamentöse Tumortherapie Protokolle. Als Standard für die Dosis der Strahlentherapie gelten 20Gy.
Im Rahmen der HD-13 Studie der GHSG wurde untersucht, ob einzelne Substanzen aus dem ABVD-Regime entfernt werden können. Die Studienarme ohne Dacarbazin (ABV und AV) wurden aufgrund erhöhter Ereignisraten frühzeitig geschlossen. Der abgeschlossene Studienarm AVD zeigt in der Endauswertung ein 3,9% schlechteres PFS als ABVD, so dass ein Weglassen von Bleomycin nicht empfohlen wird [7].
Die Frage, ob für einzelne Pat. die Strahlentherapie entbehrlich ist, wurde in mehreren randomisierten Studien untersucht. Sowohl in der HD16-Studie der GHSG als auch in der H10-Studie der EORTC und der RAPID-Studie aus Großbritannien zeigte sich, dass ein Weglassen der Strahlentherapie bei PET-negativen Patienten zu einer erhöhten Rezidivrate führt [8, 9]. Im Rahmen der HD16-Studie zeigte sich darüber hinaus, dass ein Deauville Score 4 (DS4) nach 2x ABVD im Vergleich zu einem DS 1-3 mit einem deutlich schlechteren PFS verbunden ist (80,9% vs. 93,1). Ob das PFS durch eine Intensivierung der Therapie bei Pat. mit DS4 verbessert werden kann, ist unklar. Im Overall Survival zeigte sich bei einer mittleren Nachbeobachtungzeit von 48 Monaten kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Daher kann eine Intensivierung nicht allgemein empfohlen werden.
6.1.1.2Intermediäre Stadien
Standardtherapie für intermediäre Stadien ist eine Kombinationstherapie bestehend aus einer Chemotherapie gefolgt von einer Involved-Site Radiotherapie (IS-RT). Der frühere Standard bestehend aus 4 Zyklen ABVD gefolgt von 30Gy IF-RT wurde in der GHSG HD14-Studie unter Verwendung von 2 Zyklen BEACOPPeskaliert (siehe Medikamentöse Tumortherapie Protokolle) gefolgt von 2 Zyklen ABVD (2+2) und 30Gy IF-RT hinsichtlich der Tumorkontrolle (PFS nach 5 Jahren) von 89,1% auf 95,4% deutlich verbessert [10, 11]. Die moderat erhöhte Toxizität des BEACOPPeskaliert Armes hatte keine erhöhte Mortalität zur Folge. Auch war die Fertilität nach dem „2+2“ Schema (2x BEACOPPeskaliert + 2x ABVD) gemessen an der Geburtenrate gegenüber 4x ABVD nicht reduziert. Die Rate an sekundären hämatologischen Neoplasien war nicht erhöht. Der Benefit des “2+2” Schemas gilt über alle Risikogruppen innerhalb der intermediären Stadien. Ein Vorteil für das Gesamtüberleben konnte bisher aber aufgrund der zur Verfügung stehenden effektiven Salvage-Therapien nicht gezeigt werden. Für Patienten, die aufgrund von Komorbiditäten kein BEACOPPeskaliert erhalten können oder eine Therapie mit BEACOPPeskaliert ablehnen, stellt die Therapie mit 4x ABVD eine akzeptable Alternative dar.
Im Rahmen der HD17-Studie der GHSG wurde geprüft, ob bei PET-negativen Pat. nach „2+2“ auf eine Strahlentherapie verzichtet werden kann, ohne dass es zu einem relevanten Wirkungsverlust kommt (Nicht-Unterlegenheit). Die Studie konnte die vorab festgesetzte Nichtunterlegenheitsschranke von 8% sicher ausschließen (mittlere Nachbeobachtungszeit 46 Monate, Unterschied im 5-Jahres PFS [95%-CI] 2.2% [-5.3 -0.9]. Der PET-adaptierte Verzicht auf die konsolidierende Strahlentherapie geht somit sicher nicht mit einem relevanten Wirkungsverlust einher.
Analog zu den frühen (HD16) und fortgeschrittenen (HD18) Stadien zeigte sich nun auch hier bei den intermediären Stadien, dass erst ab einer PET-Positivität von DS4 (über Leberniveau) ein erhöhtes Rezidivrisiko und damit schlechteres PFS entsteht (81,6% vs. 98,1%), wohingegen der in der HD17 Studie verwendete Grenzwert DS3 keinen prognostischen Einfluss hat. Der PFS Unterschied für Pat. mit DS4 nach 2+2 Chemotherapie hatte keinen Unterschied im Gesamtüberleben zur Folge, so dass hieraus aktuell keine Konsequenzen im Alltag gezogen werden müssen.
Aufgrund dieser Gesamtresultate stellt die PET-adaptierte Therapie mittels „2+2“ mit Beschränkung der konsolidierenden Radiotherapie nur auf Pat. mit DS4 den emphohlenen Therapiestandard für intermediäre Stadien dar. 84% dieser Patientengruppe müssen somit nicht mehr konsolidierend bestrahlt werden, sondern sind mit der alleinigen Chemotherapie ausreichend behandelt.
6.1.1.3Fortgeschrittene Stadien
Neuer Standard für das klassische Hodgkin Lymphom in fortgeschrittenen Stadien ist eine Chemotherapie mit 4-6 Zyklen BrECADD gefolgt von einer Bestrahlung PET-positiver Reste (siehe Medikamentöse Tumortherapie Protokolle).
Die Empfehlung zur Chemotherapie mit BrECADD basiert auf den Ergebnissen der HD21 Studie. Diese Studie verglich die Therapie mit 4-6 Zyklen BrECADD mit dem vorherigen Standard 4-6 Zyklen BEACOPP-eskaliert. In beiden Armen wurde die Therapie anhand des PET/CT Ergebnisses nach 2 Zyklen gesteuert: Pat. mit einer metabolischen Komplettremission (PET-negativ, DS 0-3) erhielten insgesamt 4 Zyklen; PET-positive Pat. (DS 4, 5) insgesamt 6 Zyklen. Ende 2022 wurde bereits über eine hochsignifikante und klinisch sehr relevante Verringerung der therapieassoziierten Morbidität berichtet. Insbesondere die gonadale Toxizität, die Polyneuropathie und die hämatologische Toxizität waren stark vermindert [12]. Die Zwischenanalyse (IA) des progressionsfreien Überlebens (PFS) mit 40 Monaten medianem follow-up konnte die Nichtunterlegenheit bereits sicher zeigen. Die Studie hat somit vorzeitig ihren primären Endpunkt erreicht [13].
Das 3-Jahres-PFS betrug 92,3 % für BEACOPP-eskaliert und 94,9 % für BrECADD, der entsprechende Punktschätzer für die HR lag bei 0,63 (99 % KI 0,37-1,07) und damit deutlich unterhalb der vordefinierten Grenze für die Interim Analyse zur Nicht-Unterlegenheit (HR 1,02). Eine Progression oder ein frühes Rezidiv des Hodgkin Lymphoms ≤ 1 Jahr wurde bei 37 Pat. im BEACOPP-eskaliert-Arm (5 %) und bei 16 Patient*innen im BrECADD-Arm (2,2 %) dokumentiert. Die Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren betrug in beiden Gruppen 98,5 %. Für die GHSG ist daher BrECADD aufgrund der besseren Verträglichkeit und der mindestens nicht-unterlegenen Wirksamkeit der neue Behandlungsstandard für erwachsene Pat. mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem HL bis zu 60 Jahren.
Im Rahmen der HD15-Studie der GHSG wurde geprüft, ob die Bestrahlung auf die Pat. beschränkt werden kann, die nach Ende der Chemotherapie noch PET-positive Restlymphome hatten [14]. Es zeigte sich, dass die Patienten mit PET-negativen Restlymphomen auch ohne konsolidierende Bestrahlung eine gleich gute Prognose hatten wie die Pat., bei denen nach Ende der Chemotherapie eine CR/CRu vorlag. Der negative prädiktive Wert (NPV) der PET liegt in dieser Situation bei 94%.
6.1.1.4Therapie für Patienten >60 Jahre
Patienten, die älter als 60 Jahre sind, sollten aufgrund der erhöhten Toxizität nicht mit BEACOPP-eskaliert behandelt werden [15]. Es wird empfohlen, diese Pat. Stadien-adaptiert mit 2, 4 bzw. 6 Zyklen A(B)VD zu behandeln. Bei älteren Pat. sollen aufgrund der Lungentoxizität maximal zwei Zyklen mit Bleomycin verabreicht werden. Sind weitere Zyklen erforderlich, sollte AVD verabreicht werden.
Zugelassen bei Pat. im Stadium IV ist auch die Kombination von Brentuximab Vedotin mit AVD, die im Rahmen der ECHELON-1 Studie eine Verbesserung der Tumorkontrolle gegenüber ABVD gezeigt hat. In der Subgruppe der älteren Pat. kann der Einsatz dieser Kombination erwogen werden. Ein PFS-Vorteil konnte in dieser Subgruppe allerdings nicht gezeigt werden, wobei die Studie dafür auch nicht ‚gepowert‘ war und eine abschließende Beurteilung daher nicht möglich ist.
Alternativ kann in intermediären oder fortgeschrittenen Stadien eine Therapie mit 6-8 Zyklen PVAG (siehe Anhang Medikamentöse Tumortherapie Protokolle) eingesetzt werden, wenn Kontraindikationen gegen einzelne Bestandteile des ABVD Regimes vorliegen [16].
Pat. in frühen und intermediären Stadien sollten in jedem Fall eine zusätzliche Involved-Site Radiotherapie erhalten. In fortgeschrittenen Stadien sollte eine lokale Bestrahlung auf PET-positive residuelle Lymphome erfolgen.
Ein Algorithmus für die Therapie außerhalb von Studien bei Pat. über 60 Jahren ist in Abbildung 4 dargestellt.
** Zugelassen ist in dieser Indikation auch 6x BV-AVD, allerdings ohne PFS Vorteil in dieser Altersgruppe (Echelon-1 Studie)
*** DS ≥ 4
Risikofaktoren:
a: ≥ 3 LK-Areale
b: hohe BSG
c: großer Mediastinaltumor (MT)
d: Extranodal-Befall (E-Befall)
ABVD: Doxorubicin 25mg/m² d1/d15; Bleomycin10mg/m² d1/d15; Vinblastin 6mg/m² d1/d15; DTIC 375mg/m² d1/d15
BEACOPPesc: Cyclophosphamid 1250mg/m² d1; Doxorubicin 35mg/m² d1; Etoposid(-phosphat) 200mg/m² d1-3; Procarbazin 100mg/m² d1-7; Prednison 40mg/m² d1-14; Vincristin 1,4mg/m² (max 2mg) d8; Bleomycin 10mg/m² d8; peg. G-CSF 6mg d4
6.1.1.5Therapie des NLPHL
Pat. mit nodulärem lymphozytenprädominantem Hodgkin Lymphom (NLPHL) im frühen oder intermediären Stadium sollten Stadien-adaptiert analog den Therapieempfehlungen für das cHL behandelt werden. Die Prognose im lokalisiertem Stadium (Stadium IA) ohne Risikofaktoren ist hervorragend. Für diese Pat. ist eine alleinige Strahlentherapie mit 30Gy im IF (involved field) ausreichend. Für das NLPHL in fortgeschrittenen Stadien bleibt weiterhin die Therapie mit 4-6 Zyklen BEACOPP-eskaliert gefolgt von einer Bestrahlung PET-positiver Reste analog der HD18 Studie der Standard. Hintergrund ist, dass Brentuximab Vedotin aufgrund fehlender CD30 Expression beim NLPHL nicht wirksam und nicht zugelassen ist. Für Patienten mit Rezidiv eines NLPHL kommt neben den Empfehlungen für das cHL aufgrund der CD20 Expression auch der Einsatz eines anti-CD20 Antikörper (Off-Label Use) in Betracht [17].
6.1.2Therapie im Rezidiv
Generell wird auch bei Pat. mit Rezidiv eine Heilung mittels Therapieintensivierung angestrebt. Für die meisten Pat. im 1. Rezidiv stellt eine Reinduktionstherapie gefolgt von einer Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation die Therapie der Wahl dar, sofern sie sich für eine Hochdosis-Therapie eignen. Diese ist der alleinigen konventionellen Chemotherapie hinsichtlich des rezidivfreien Überlebens überlegen [18]. Zur Reinduktion und Stammzellmobilisierung können Chemotherapieregime wie DHAP [19], oder ICE [20] und andere (z.B. IGEV [21]) zum Einsatz kommen. Für andere Therapien gibt es keine Evidenz-basierten Empfehlungen.
In der Rezidivsituation erlaubt nach den Resultaten einer großen multivariaten Analyse der GHSG eine Reihe von Risikofaktoren (RF) die Abschätzung der individuellen Prognose: Stadium IV im Rezidiv, Rezidiv ≤3 Monate nach Ende der Erstlinientherapie, ECOG ≥1, Bulky disease ≥5 cm, schlechtes Ansprechen auf die Salvage Therapie <PR [22]. Patienten mit mindestens einem RF sollten mit einer Hochdosis-Chemotherapie und anschließender Brentuximab Vedotin Erhaltungstherapie behandelt werden, sofern sie sich für eine Hochdosis-Therapie eignen. Ein Algorithmus für die Rezidivtherapie außerhalb von Studien bei Patienten im Rezidiv ist in Abbildung 5 und 6 dargestellt.
Frührezidiv: 3-12 Monate nach Therapieende
Spätrezidiv: >12 Monate nach Therapieende
Risikofaktoren für Hochrisikopat. mit rezidiviertem/refraktärem Hodgkin Lymphom:
Stadium IV, Time to relapse ≤ 3 Monate, Bulk ≥ 5cm, ECOG ≥ 1, Nicht-Ansprechen auf Salvage-Therapie (< PR/ PET-Positivität)
(Kapitel 6.1.2 und 6.1.3)
* nur bei ≥ 2 RF für Hochrisikopat. + < 45 Jahren;
** BV = Brentuximab Vedotin: nur bei ≥ 1 RF im Rezidiv
*** Auswahl richtet sich nach den Toxizitäts-Profilen
**** Berücksichtigung von Zeit bis Rezidiv, Vortherapie, Strahlenfeld; im Zweifel intensivere Therapieoption in kurativer Intention wählen
***** bei Stadium I ggf. alleinige Radiotherapie
Therapieschemata, siehe Anhang Medikamentöse Tumortherapie
1. PD1-Inhibitor
2. Brentuximab Vedotin
3. Studie
4. Monotherapie, z.B. Gemcytabine
5. HDCT & AutoSZT
6. AlloSZT
7. Best Supportive Care
Die Endauswertung der HD-R2 Studie der GHSG zeigte, dass eine Therapieintensivierung über 2 Zyklen DHAP hinaus nicht zu einer Verbesserung der Ergebnisse führt. Daher sind 2 Zyklen Reinduktion gefolgt von HDCT/APBSCT (autologer periphere Blutstammzell-Transplantation) als Standard zu sehen. Dies gilt für Pat. mit einer CT-morphologischen CR, PR oder auch einer SD nach erfolgter Reinduktion [19].
In den vergangenen Jahren wurden mehrere Phase II Studien publiziert, die den Stellenwert der PET vor der autologen Stammzelltransplantation untersucht haben [23]. Hierbei scheint eine positive PET vor der Transplantation mit einer höheren Rezidivwahrscheinlichkeit einherzugehen. Basierend auf dieser Feststellung wurden Konzepte zur Intensivierung der weiteren Therapie geprüft. Diese erfolgte entweder durch Gabe einer weiteren Induktionstherapie mit einem anderen Regime oder durch eine doppelte autologe HDCT. Für beide Konzepte liegen aktuell nur Phase II Daten vor, so dass eine generelle Empfehlung nicht ausgesprochen werden kann [24, 25].
Für eine kleine Untergruppe (Primärtherapie mit 2 Zyklen ABVD plus IF-RT, Spätrezidiv) kann eine konventionelle Chemotherapie analog der Erstlinienempfehlung in Betracht kommen. Hierbei sind Insbesondere die Zeit bis zum Rezidiv, die Vortherapie und das Strahlenfeld zu berücksichtigen. Im Zweifel sollte die intensivere Therapieoption in kurativer Intention gewählt werden.
Eine alleinige Strahlentherapie kann bei Pat. mit lokalisiertem Rezidiv erwogen werden, die keine B-Symptome oder Anämie aufweisen und außerhalb des initialen Strahlenfeldes rezidivieren [26].
6.1.3Erhaltungstherapie
Im Rahmen der internationalen Phase-III AETHERA Studie wurde die Effektivität einer einjährigen Erhaltungstherapie mit Brentuximab Vedotin geprüft [27]. Eingeschlossen wurden primär refraktäre Pat. mit Hodgkin Lymphom oder Pat. im Rezidiv, die als „high-risk“ eingestuft wurden. Das mediane PFS konnte in der Verum-Gruppe auf 42,9 Monate gegenüber 24,9 Monate in der Placebogruppe verbessert werden. Basierend auf dieser Studie wurde Brentuximab Vedotin für die Erhaltungstherapie zugelassen. Weitere Informationen sind unter Arzneimittelbewertung zusammengefasst.
Neben den in der AETHERA-Studie verwendeten Risikofaktoren sind in verschiedenen Publikationen eine Reihe weiterer Risikofaktoren beschrieben worden. In einer großen multivariaten Analyse der GHSG konnten insgesamt fünf signifikante und nicht redundante Risikofaktoren gefunden werden (Stadium IV im Rezidiv, Rezidiv ≤ 3 Monate nach Ende der Erstlinientherapie, ECOG ≥1, Bulky disease ≥5cm, schlechtes Ansprechen auf die Salvage Therapie (<PR)) (siehe auch Kapitel 6.1.2) [22].
Pat. mit Rezidiv, bei denen mindestens ein oder mehrere Risikofaktoren vorliegen, sollen eine Erhaltungstherapie mit Brentuximab Vedotin erhalten.
6.1.4Therapie des Rezidivs nach Hochdosistherapie
Bei Pat. mit einem erneuten Rezidiv nach einer Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation liegt in der Regel eine palliative Situation vor. Die Auswahl der Therapie sollte den Gesamtzustand des/der Pat. sowie die bisherigen Therapien und vorliegende Begleiterkrankungen berücksichtigen.
Im Jahr 2012 wurde in Europa das Antikörper-Drug-Konjugat (ADC) Brentuximab Vedotin für die Rezidivtherapie nach autologer Stammzelltransplantation zugelassen [28]. In der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie sprachen 86% der zum großen Teil intensiv vorbehandelten Pat. auf die Therapie an, bei über 30% konnte eine CR erreicht werden.
Im Rahmen der randomisierten Phase-III Studie Keynote-204 wurde Pembrolizumab mit Brentuximab Vedotin verglichen. Eingeschlossen waren Pat. mit Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation und Pat., die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren. Für die Gesamtgruppe zeigte sich ein statistisch signifikant besseres PFS für Pembrolizumab von 13,2 vs. 8,3 Monaten. Obwohl die Ergebnisse der Studie bisher nicht als Volltext publiziert wurden, erscheinen die Ergebnisse so überzeugend, dass Pembrolizumab für Pat. mit Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation als neuer Standard angesehen werden sollte (off-label use). Gleiches gilt für Pat., die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind [29].
6.1.5Weitere Therapiemöglichkeiten im Rezidiv
Alternativ kann bei Pat., die nicht für eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ABSCT) geeignet sind, Brentuximab Vedotin schon in der Zweitlinientherapie eingesetzt werden (Off-Label Use). Eine langanhaltende Remission konnte jedoch nur bei einem kleinen Teil der Fälle erreicht werden.
In palliativer Therapieintention werden lokale Strahlentherapie, Monotherapien mit Gemcitabin (Off-Label Use), Vinblastin, Vinorelbin (Off-Label Use), niedrigdosiertem Etoposid allein oder in Kombination mit Steroiden eingesetzt.
Die PD-1 Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab sind für die Rezidivtherapie des klassischen Hodgkin Lymphoms nach Therapie mit Brentuximab Vedotin zugelassen. Die zulassungsrelevanten Daten aus Phase II Studien zeigten ein gutes Ansprechen mit Response Raten von 60-75%. Die Rate der kompletten Remissionen lag je nach Vortherapie bei 9-23% [30]. Insgesamt scheinen die behandelten Pat. recht lange von der Therapie zu profitieren, so dass bisher keine maximale Therapiedauer festgelegt wurde. Therapiezeiträume von bis zu drei Jahren sind beschrieben worden. Unter welchen Bedingungen eine anti-PD-1 Therapie sicher abgesetzt werden kann, wird derzeit geprüft. In einigen Fällen konnte bei einem Progress unter PD-1 Inhibitoren und fortgesetzter Therapie auch ein erneutes Ansprechen beobachtet werden. Weitere Informationen sind unter Arzneimittelbewertung zusammengefasst.
Für Pat. mit einem Spätrezidiv nach autologer Stammzelltransplantation kann eine erneute Hochdosischemotherapie gefolgt von einer autologer Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden [31].
Die allogene Stammzelltransplantation ist kein Standard für HL Patienten mit einem Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation. Sie kann jedoch bei jungen, Chemotherapie-sensiblen Patienten in gutem Allgemeinzustand in Erwägung gezogen werden (II-III, B) und sollte vorzugsweise im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt werden. Eine wichtige Voraussetzung ist eine sehr gute (idealerweise komplette) Remission vor Beginn der Konditionierung. Durch die Einführung der Stammzelltransplantation mit reduzierter Konditionierung (RIC-allo) konnte die transplantationsassoziierte Mortalität deutlich gesenkt werden, jedoch sind die weiterhin hohen Rezidivraten unbefriedigend [32].
Grundsätzlich sollte bei diesem relativ jungen Patientenkollektiv im Rezidiv nach Hochdosis-Chemotherapie auch die Behandlung im Rahmen von Studien erwogen werden, um hierüber Zugang zu Innovationen zu verschaffen. Im Gegensatz zu den aggressiven B-Zell Non-Hodgkin Lymphomen ist die CAR T-Zelltherapie beim klassischen HL noch in einem sehr frühen Entwicklungsstadium [33] und derzeit in Deutschland nicht verfügbar (Stand 09/2023).
7[Kapitel nicht relevant]
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
8.1Verlaufskontrolle
Die PET-CT ist heute eine entscheidende Untersuchung für die Kontrolle des Ansprechens. Sie sollte jedoch immer von einer zusätzlichen CT mit Kontrastmittel begleitet werden.
In frühen Stadien sollte nach zwei Zyklen ABVD eine PET/CT erfolgen. Im Falle einer positiven PET (DS4), kann in Einzelfällen eine Intensivierung der Therapie erwogen werden.
In intermediären Stadien sollte eine PET/CT nach Ende der Chemotherapie mit 2x BEACOPPeskaliert und 2xABVD erfolgen. Nur Patienten mit einer positiven PET (DS4) sollten eine zusätzliche Bestrahlung (involved-site) erhalten.
In fortgeschrittenen Stadien sollte eine PET/CT Kontrolle nach zwei Zyklen BEACOPPeskaliert erfolgen, um die Dauer der Chemotherapie festzulegen (weitere 2 Zyklen bei negativer PET, weitere 4 Zyklen bei positiver PET). Am Ende der Chemotherapie sollte eine erneute PET/CT Kontrolle erfolgen. Nur Patienten mit positiver PET (DS4) sollten eine zusätzliche Bestrahlung auf PET-positive Reste erhalten.
Nach Abschluss der Behandlung kann ein pathologisch erhöhter FDG-Uptake in der PET persistierende Lymphomherde anzeigen, jedoch müssen falsch positive Ergebnisse (z. B. Folgen der Radiotherapie, Entzündungen oder Autoimmunerkrankungen) ausgeschlossen werden. In der Regel kann hier eine CT-morphologische Verlaufskontrolle erfolgen, in Zweifelsfällen ist eine histologische Sicherung anzustreben.
Eine regelmäßige Bildgebung (alle 3-6 Monate) unter einer fortgesetzten Therapie mit PD-1 Inhibitoren sollte innerhalb der ersten zwei Jahre erfolgen, da schwere Nebenwirkungen auch noch Monate nach Therapiebeginn auftreten können und Progresse unter PD-1 Inhibitoren häufig asymptomatisch verlaufen. Es sollte als Basisuntersuchung mindestens eine diagnostische CT erfolgen, welche bei Unklarheiten durch eine PET-CT ergänzt werden kann. Alternativ kann auch direkt eine PET-CT durchgeführt werden. Die CT kann sich, falls klinisch geboten, auf die initial befallenen Areale beschränken.
8.2Nachsorge
Neben der Entdeckung eines Rezidivs dient die Nachsorge auch zur Feststellung von Spättoxizitäten oder Sekundärmalignomen.
Im ersten Jahr sollten die Nachsorgeuntersuchungen alle 3 Monate, bis zum 4. Jahr alle 6 Monate und später jährlich erfolgen.
Im Rahmen der Nachsorge sollten eine körperliche Untersuchung und Laborwertbestimmungen erfolgen (Differentialblutbild, BSG, klinische Chemie). Darüber hinaus sollte die Schilddrüsenfunktion, insbesondere nach einer Bestrahlung der Halsregion regelmäßig überwacht werden (1, 2 und 5 Jahre nach Therapie). Eine Bildgebung mittels CT sollte einmalig ca. 3 Monate nach Ende der Therapie für alle Pat. durchgeführt werden, die nicht in kompletter Remission sind (CRu, PR, SD). Weitere CTs sollten nur bei klinischem Verdacht eines Rezidivs erfolgen.
Regelmäßige PET/CT oder CT-Untersuchungen werden bei Pat. nicht routinemäßig empfohlen. Es gibt keine Daten, dass hierdurch Rezidive früher gefunden oder die Prognose der Patienten verbessert wird.
Meist werden Rezidive durch die Pat. selbst bemerkt. Bei Verdacht auf ein Rezidiv wird eine erneute Bildgebung mittel PET/CT und diagnostischer CT empfohlen. Zur Diagnosestellung eines Rezidivs ist eine histologische Sicherung nötig.
Die gezielte Befragung der Pat. nach Spätschäden vor allem von Herz und Lunge sowie nach Fatigue-spezifischen Symptomen, ist zu empfehlen. Insbesondere sollten die Pat. auf eine Nikotinkarenz hingewiesen werden, da sich die Risiken des Rauchens und der Spättoxizitäten der Chemo-Radiotherapie überadditiv summieren. Auch Pat. mit Fettstoffwechselstörungen sollten engmaschig überwacht werden, da ihr kardiovaskuläres Risiko deutlich erhöht ist.
Die Pat. sollten regelmäßig an den angebotenen Krebsfrüherkennungsprogrammen teilnehmen.
9Literatur
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10Aktive Studien
11Therapieprotokolle
12[Kapitel nicht relevant]
13Zulassungsstatus
14Links
Kompetenznetzwerk Maligne Lymphome
https://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/home/
Deutsche Leukämie – und Lymphom – Hilfe e. V.
Deutsche Hodgkin Studiengruppe
15Anschriften der Verfasser
Klinik I für Innere Medizin
Studienzentrale der Deutschen
Hodgkin Studiengruppe (DHSG)
Universitätsklinik f. Innere Medizin III
Onkologisches Zentrum
Onkologie/Hämatologie
Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK)
Jung-Stilling-Krankenhaus
Medizinische Klinik III
Klinik f. Hämatologie/Stammzelltransplantation
Westdeutsches Turmorzentrum
16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Borchmann, Peter |
Uniklinik Köln
|
Ja
Takeda Oncology, BMS, Roche, Amgen, Novartis, Celgene, Miltenyi Biotech, Gilead, Incyte, MSD
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Takeda Oncology, Novartis, BMS, Roche, MSD, Celgene, Miltenyi Biotech, Gilead, Abbvie, Incyte
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Fuchs, Michael |
Uniklinik Köln, Leiter der GHSG-Studienzentrale
KARO GmbH, Geschäftsführer
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Vortragshonorare: Celgene, BMS, Takeda, Affimed, Lukon, Janssen
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Greil, Richard |
Uniklinikum Salzburg, UK für Innere Medizin III
|
Nein
|
Ja
Lilly, Novo Nordisk, MSD Regeneron
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Hitz, Felicitas |
Kantonsspital St.Gallen
Onkologie/Hämatologie
Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK)
Rorschacher Strasse 95
CH-9007 St.Gallen
|
Ja
Abbvie, Amgen, BMS, Takeda
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Naumann, Ralph |
seit 05/2023 Diakonie Klinikum Jung-Stilling Siegen
2017-04/2023 Marien Kliniken Siegen
|
Ja
DSMB-Mitglied i.R. der klinischen Studie UC02-123, AvenCell (früher Cellex Patient Treatment GmbH)
DSMB-Mitglied
i.R. der klinischen Studie UC02-PSMA-01, AvenCell (früher Cellex Patient Treatment GmbH)
Beratung Simon Kucher & Partner Strategy & Marketing Consultant
Amgen
Celgene / Bristol-Myers Squibb
Gilead
Glaxosmithkline
Janssen
Oncopeptides
Sanofi
Takeda
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Forum Medizin Fortbildung (FOMF), Hofheim
Bildungsinstitut für Gesundheitsberufe Südwestfalen in Siegen (BIGS) GmbH
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Sasse, Stephanie |
aktueller Arbeitgeber: seit 10/2021
Kliniken Maria Hilf GmbH
Klinik für Hämatologie, Onkologie
und Gastroenterologie
41063 Mönchengladbach
01-06/2021: Klinik IV für Innere Medizin,
RWTH Aachen
03-12/2020: Klinik für Hämatologie und Medizinische Onkologie der Universitätsmedizin Göttingen
|
Ja
Janssen (Beratertätigkeit: Informationjourney bzgl. Therapieplanung und Sequenz in der Hämatologie digital unterstützen)
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Reisekostenerstattung: Janssen, Amgen, Takeda
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
Kommentare
Vielen Dank für den Kommentar. Im Rahmen der HD21-Studie wurde Brentuximab Vedotin an Tag 1 gegeben, um etwaig auftretende Nebenwirklungen spezifisch erfassen zu können. Im Rahmen der klinische Routine kann eine Verabreichung von BV und den weiteren Substanzen an Tag 1 erfolgen.
Das Onkopedia-Team
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In dieser Leitlinie ist ein BrECADD Protokoll angegeben, bei dem Brentuximab und Cyclophos., Adri, Eto, etc. alle zusammen an Tag 1 gegeben werden. Im mir vorliegenden HD21 Protokoll Version: 6.0, May 23th 2018, wird Brentuximab jedoch an Tag 1 und die anderen erst ab Tag 2 gegeben. Warum? Wo ist Änderung publiziert?
A. Matzdorff (Asklepios Klinikum Uckermark, Schwedt, a.matzdorff@asklepios.com)