Infektionen in der Ambulanz
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In der aktuellen Version sind Inhalte der aktuellen AGIHO Leitlinien zu febriler Neutropenie [6] und eine Aktualisierung der Impfstrategie (Empfehlung zur RSV-Impfung ergänzt) in der Hämatologie und Onkologie eingepflegt.
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1Zusammenfassung
Infektionen sind eine häufige Komplikation bei Patientinnen und Patienten (Pat.) mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen, auch im ambulanten Bereich. Sie führen zu belastender Morbidität und können die Durchführung der wirksamen antineoplastischen Therapie verzögern oder gefährden. Die Identifikation von Risikokollektiven für komplizierte Infektionen reduziert Morbidität und Mortalität. Die Prävention bakterieller und viraler Infektionen durch medikamentöse Prophylaxe und konsequente Impfung ist eine wesentliche Säule dieser Strategie. Die präzise klinische Evaluation der Pat. mit febriler Neutropenie ermöglicht in vielen Fällen eine ambulante orale empirische Therapie und vermeidet unnötige Klinikaufenthalte.
Diese Empfehlungen basieren auf Leitlinien, die von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) für die Prophylaxe, Diagnostik und Therapie dieser Pat. erstellt wurden und als Kurzfassungen in Onkopedia zugänglich sind. Grundlagen der Empfehlungen sind systematische Literaturrecherchen, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke [1] und ein Konsensfindungsprozess.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Die systemische Therapie der Erkrankungen aus Hämatologie und Onkologie kann in den meisten Fällen ambulant durchgeführt werden. Selbst fragile, komorbide und ältere Pat. mit Tumorerkrankungen werden zunehmend ambulant versorgt.
Diese Pat. sind per se immunsupprimiert, selbst wenn noch keine spezifische Therapie durchgeführt wurde. Das Risiko für opportunistische Infektionen nimmt mit Art und Intensität einer spezifischen Therapie zu und korreliert mit der Grunderkrankung, dem Remissionsstatus und Allgemeinzustand. Das Spektrum der infektiösen Komplikationen ist sehr heterogen und hängt wesentlich vom zellulären und humoralen Immunstatus sowie der Dauer und Tiefe der Neutropenie ab. Infektiöse Komplikationen spielen eine wichtige Rolle für die Morbidität und Mortalität in diesem Kollektiv und sind wesentlich für Therapie-assoziierte Todesfälle verantwortlich.
Eine Vielzahl an Leitlinien und Empfehlungen zum Umgang mit opportunistischen Infektionen steht zur Verfügung. Diese sind in der Regel für spezielle Patientenkollektive (z.B. Stammzelltransplantation), für bestimmte mikrobiologisch gesicherte Infektionen oder für eine definierte Maßnahme (Prophylaxe oder Therapie) verfasst. Ziel dieser Übersicht ist es, Algorithmen für die Prophylaxe, Diagnose und Therapie von opportunistischen Infektionen bei ambulant versorgten Tumorpat. bereit zu stellen. Grundlage der Empfehlungen sind die aktuellen Leitlinien der AGIHO. Die Algorithmen gelten für verschiedene Konstellationen:
„watch and wait“ Situation
spezifische Tumortherapie
Nachsorge
symptomorientierte Versorgung ohne spezifische Tumortherapie
Die Empfehlungen beziehen sich auf erwachsene Pat.. Grundlagen der Empfehlungen sind Resultate einer systematischen Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke entsprechend der ESCMID Kriterien (Tabelle 1) [1] und ein Konsensfindungsprozess in den Leitlinienkonferenzen der AGIHO.
3[Kapitel nicht relevant]
4[Kapitel nicht relevant]
5[Kapitel nicht relevant]
6Therapie und Prophylaxe
6.1Prophylaxe
6.1.1Antibakterielle Prophylaxe
Die Indikation zu antibakterieller Prophylaxe erfolgt risikoadaptiert [2]. Neben der zu erwartenden Dauer der Neutropenie (siehe Tabelle 2) spielen zusätzliche klinische Faktoren eine wichtige Rolle für die Einschätzung des Risikos für komplizierte Infektionsverläufe, siehe Tabelle 3.
2 hier auch Abwägung der Indikation zur G-CSF-Gabe und Abschätzung des Risikos unter diesem Aspekt
Aus dieser Risikoabschätzung leiten sich die Empfehlungen zum Einsatz einer antibakteriellen Prophylaxe ab. In Bezug zur klinischen Situation und dem gewünschten Behandlungsziel sind diese in Tabelle 4 dargestellt.
Klinische Situation | Intention | Intervention | SoR1 | QoE1 |
|---|---|---|---|---|
Hohes Risiko und 1. Zyklus | Vermeidung von Fieber und Infektion | Antibakterielle Prophylaxe | A | I |
Hohes Risiko und alle weiteren Zyklen | B | I | ||
Standardrisiko und 1. Zyklus | B | I | ||
Standardrisiko und alle weiteren Zyklen | C | I | ||
Hohes Risiko | Reduktion von Mortalität | B | II | |
Standardrisiko | C | II | ||
Therapie mit Eculizumab, Ravulizumab oder Z.n. Splenektomie/bei funktioneller Asplenie ohne effektive Meningokokken-Impfung | Verhinderung einer Meningokokken-Infektion | Penicillin V 250 mg b.i.d. oder Ciprofloxacin 1 x 500 mg/Tag bis 4 Wochen nach Impfung oder Nachweis protektiver Titer | A | IIu |
Es können sowohl Fluorchinolone (FQ) als auch Cotrimoxazol zur antibakteriellen Prophylaxe eingesetzt werden, siehe Tabelle 5 und Tabelle 6.
Ein Algorithmus zum Einsatz einer antibakteriellen Prophylaxe ist in Abbildung 1 dargestellt. Durch eine antibakterielle Prophylaxe können febrile Episoden und bakterielle Infektionen bei neutropenischen Pat. erfolgreich reduziert werden, wobei jedoch das Gesamtüberleben nicht nachweislich verbessert wird. Die Indikation zu einer antibiotischen Prophylaxe sollte aufgrund der damit assoziierten Nebenwirkungen und vor dem Hintergrund zunehmender Resistenzbildung kritisch abgewogen werden. Aufgrund des nachhaltigen Einflusses der Antibiotikaapplikation auf die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota sowie der Selektion resistenter Bakterienstämme ist zudem unklar, ob der positive Effekt einer Prophylaxe bei seriellen Therapiezyklen aufrecht erhalten bleibt. Deshalb wurde die Evidenz zur Wirksamkeit einer antibakteriellen Prophylaxe zwischen dem ersten Therapiezyklus und den weiteren Zyklen getrennt analysiert und bewertet. Falls aus klinischer Sicht allein durch die Reduktion von Fieber und Infektion nach sorgfältiger Abwägung gegen die unerwünschten Wirkungen (Resistenzbildung, Toxizität, Nebenwirkungen) eine Indikation für eine Antibiotikaprophylaxe gestellt werden kann, so besteht für den ersten Therapiezyklus ein hoher Evidenzgrad für deren Effektivität (A I). Die Evidenz für diese Strategie bei Pat. mit Standardrisiko ist deutlich weniger stark (B I). Gleiches gilt für alle nachfolgenden Therapiezyklen für beide Risikogruppen: Im Hinblick auf Resistenzbildung und fehlende Evidenz kann die Effektivität einer Prophylaxe zur Verhinderung von Fieber und Infektionen hier nicht sicher bewertet werden (Hochrisiko B I – Niedrigrisiko C I).
Erster Therapiezyklus
Herzinsuffizienz
Niereninsuffizienz
Leukozytopenie bei Therapiebeginn
Alkalische Phosphatase und Bilirubin erhöht
Art und Stadium der Grunderkrankung
Art und Dosis der Chemotherapie
6.1.2Pneumocystis-jirovecii-Prophylaxe
Eine Pneumocystis jirovecii-Pneumonie stellt eine schwere Komplikation in der Behandlung hämatologischer Pat. dar. Das Risiko für das Auftreten dieser Infektion steigt mit dem Ausmaß der zellulären Immunsuppression. Eine Risikostratifikation ist in Tabelle 7 dargestellt.
In Abhängigkeit vom klinischen Risiko kann eine medikamentöse Prophylaxe durchgeführt werden [2]. Eine Auswahl der möglichen Substanzen in Bezug zur klinischen Fragestellung ist mit entsprechendem Empfehlungsgrad in Tabelle 8 und Tabelle 9 dargestellt.
2Pneumocystis jirovecii-Pneumonie; 3 Bei bekannter Unverträglichkeit gegen Cotrimoxazol kann eine Desensibiliserung erwogen werden (Pyle RC et., J Allergy Clin Immunol Pract, 2014, 2(1):52 – 8. [3]
Der Algorithmus in Abbildung 2 stellt die Prophylaxe einer PjP Infektion entsprechend der Risikoabschätzung dar.
2 Indikation entsprechend der Fachinformation
6.1.3Antimykotische Prophylaxe
Invasive Pilzinfektionen sind außerhalb der Behandlung von akuten Leukämien oder im Rahmen einer allogenen Stammzelltransplantation sehr selten. Ursache dafür ist die kurze Dauer einer Neutropenie, die in der Regel bei der Therapie von Tumorpat. unter sieben Tagen liegt.
Für dieses Patientenkollektiv gibt es deshalb keine generelle Indikation zu antimykotischer Prophylaxe. Bei längerfristigem Einsatz (≥ 4 Wochen) von Glukokortikoiden oder bei Bestrahlung bzw. Radiochemotherapie von Kopf-Hals- oder Ösophaguskarzinomen kann eine lokale antimykotische Prophylaxe von oropharyngealen oder ösophagealen Candida-Infektionen indiziert sein.
6.1.4Antivirale Prophylaxe
6.1.4.1Allgemein
Virale Infektionen sind in der Regel Komplikationen vorbestehender Infektionen, wie z.B. Hepatitis B oder Gürtelrose. Primäre Virusinfektion treten vor allem mit respiratorischen oder enteralen Viren auf. Das Risiko einer Reaktivierung korreliert mit der Tiefe der zellulären Immunsuppression. Weitere Risikofaktoren sind hohes Alter, prolongierte Neutropenie, fortgeschrittene und unkontrollierte Grunderkrankung und prolongierte Behandlung mit Steroiden. Für die antivirale Prophylaxe bei Pat. mit hämatologischen/-onkologischen Erkrankungen außerhalb der allogenen Stammzelltransplantation gelten in entsprechender Risikokonstellation drei wesentliche Prinzipien [4]:
die Gabe von Aciclovir oder Valaciclovir zur Prophylaxe eines Herpes zoster
die antivirale Behandlung zur Vorbeugung einer Reaktivierung einer Hepatitis B
die Impfung gegen Influenza und RSV (Respiratory Syncitial Virus) (siehe Onkopedia Leitlinie Impfungen bei Tumorpatienten).
die Impfung gegen SARS-CoV-2 (siehe Onkopedia Leitlinie Coronavirus-Infektion (COVID-19) bei Blut- und Krebserkrankungen)
Der Algorithmus zur antiviralen medikamentösen Prophylaxe ist in Abbildung 3 dargestellt. In Abhängigkeit klinischer Risikofaktoren kann eine medikamentöse Prophylaxe mit Aciclovir oder Valaciclovir in spezieller klinischer Situation sinnvoll sein (AGIHO: moderate Empfehlung) [5].
2 Auffrischungen nach Onkopedia Leitlinie Impfungen bei Tumorpatienten beachten;
3 obligat zur Prophylaxe eines Herpes zoster
6.1.4.2Hepatitis B
Pat. mit hämatologischen Erkrankungen, insbesondere bei einer Therapie mit CD20-Antikörpern, Anthrazyklinen oder hoch dosierten Steroiden, sollen auf eine frühere Infektion mit Hepatitis B untersucht werden. In Abhängigkeit des Serostatus wird das Vorgehen zur Prophylaxe gewählt [3]. Empfehlungen zum Screening und zur Prophylaxe sind in Abbildung 4 dargestellt. Medikamente der ersten Wahl sind Entecavir und Tenofovir, wobei letzteres für diese Indikation nicht explizit zugelassen ist.
6.1.4.3Impfungen
Die Vorbeugung infektiöser Komplikationen ist ein wichtiges Element in der Reduktion von Morbidität und Mortalität von Tumortherapie. Neben Expositionsprophylaxe und medikamentöser Prophylaxe ist die Impfung eine effektive Maßnahme in der Prävention. Die Impfstrategie richtet sich nach dem Ausmaß der Immunsuppression als Folge der Grunderkrankung, der jeweiligen spezifischen Tumortherapie sowie dem aktuellen Impfstatus der Pat. [6].
Grundsätzlich sind Impfungen mit Lebend-Vakzinen bei immunsupprimierten Pat. zu vermeiden. Eine Impfung mit inaktivierten Vakzinen ist in der Regel sicher möglich. Eine Übersicht über die Empfehlungen zur Impfung von hämatologisch-onkologischen Pat. gegen spezielle Erreger gibt Tabelle 10.
Gesondert müssen Pat. betrachtet werden, die eine gegen CD20 gerichtete Therapie erhalten. Die resultierende B-Zell Depletion hält mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung an. Eine solide B-Zell Funktion ist jedoch zum Aufbau einer adäquaten Impfantwort nötig, deshalb ist kann eine Impfung erst nach Erholung der humoralen Immunantwort sinnvoll sein. Grundsätzlich gilt:
Die Impfung von Pat. gegen SARS-CoV2 wird empfohlen.
Sämtliche Impfungen sollten jeweils nach individueller Nutzenabwägung durchgeführt werden. Auch Angehörige von Tumorpat. sollten zur Aktualisierung des eigenen Impfschutzes motiviert werden. Die Schutzwirkung durch Herdenimmunität für Tumorerkrankte steht im Vordergrund, sofern Pat. selbst nicht geimpft werden können.
Die Evidenzlage zur Durchführung von Impfungen ist unterschiedlich. Empfehlungen sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
2 eine Impfung mit Lebendimpfstoffen gegen MMRV (Masern, Mumps, Röteln, Varizellen) soll nicht durchgeführt werden (D-IIt); die Empfehlung BIIt bezieht sich auf Impfungen nach definitiv abgeschlossener zytoreduktiver Behandlung ODER ggf. Einsatz eines Totimpfstoffes.
6.1.5Febrile Neutropenie
Fieber in der Neutropenie (FN) stellt einen wesentlichen Risikofaktor für die Morbidität und Mortalität nach zytoreduktiver Therapie dar und bedingt die unmittelbare Einleitung einer empirischen antibiotischen Therapie. Fieber in der Neutropenie ist ein hämatologischer Notfall [7].
Eine mikrobiologisch gesicherte Infektion ist zum Zeitpunkt des Fiebereintritts praktisch nie vorhanden. Eine gründliche klinische Untersuchung zur Suche nach einem Infektionsherd ist unverzichtbar, um ggf. eine kalkulierte („präemptive“) antimikrobielle Therapie gegen ein typisches Erregerspektrum ausrichten zu können. Findet sich auch hier kein suspekter Befund, handelt es sich um Fieber unklarer Genese (FUO). Dieses wird rein empirisch behandelt [7].
6.1.5.1Diagnostik
Empfehlungen zur gezielten Diagnostik bei Pat. mit FN sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
6.1.5.2Risikostratifikation
Der wesentliche Risikofaktor für das Auftreten einer febrilen Neutropenie und die damit verbundenen Komplikationen ist die Dauer der Neutropenie [6]. Eine therapiebedingte Neutropenie bei ambulant versorgten Tumorpat. hält in der Regel nicht länger als 7 Tage an. Diese Pat. sind deshalb einem Standardrisiko für das Auftreten einer febrilen Neutropenie zuzuordnen. Weitere Risikofaktoren sind das Alter, der Performance Status, Art und Remissionsstatus der Grunderkrankung, das Ausmaß der Vortherapie und eine Komorbidität (eingeschränkte Funktionen vitaler Organsysteme). Pat., bei denen die Neutropenie länger als sieben Tage zu erwarten ist, haben ein hohen Risiko für eine komplizierte febrile Neutropenie. Dies betrifft in der Regel das Kollektiv mit akuter Leukämie in Induktions- und Konsolidierungstherapien und bei allogener Stammzelltransplantation. Das Vorgehen bei febriler Neutropenie für diese Pat. bedingt eine stationäre Versorgung und ist deshalb nicht Gegenstand dieser Leitlinie. Wir verweisen auf die aktuell gültige Leitlinie der AGIHO zur empirischen antimikrobiellen Therapie [7] und auf die spezifischen Empfehlungen beim Verdacht auf Sepsis [8].
Pat., bei denen eine Neutropenie von ≤ 7 Tagen zu erwarten ist, können unter bestimmten Voraussetzungen auch ambulant und mit oraler empirischer antibiotischer Therapie versorgt werden. Zahlreiche klinische Parameter, die mit einem niedrigen Risiko für febrile Komplikationen assoziiert sind, helfen bei der Einschätzung des wahrscheinlichen Verlaufes einer FN, siehe Tabelle 12.
Die Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) hat auf der Basis individueller Faktoren einen Risiko-Score etabliert [9], siehe Tabelle 13.
Der maximale Punkte-Score liegt bei 26. Die Validierung des Scores ergab, dass Pat. mit einem Score von über 20 (73% der Gesamtgruppe) einem Niedrig-/Standardrisiko-Kollektiv zugeordnet werden können. Die Rate an Komplikationen lag bei 6%, die Todesfallrate bei 1%. Pat. mit einem Score von <21 (27% der Gesamtgruppe) hatten zu 39% eine komplizierte FN und eine Todesfallrate von 14%. Diese Pat. haben somit ein hohes Risiko für ein ungünstigen Verlauf einer FN.
6.1.5.3Therapie der febrilen Neutropenie bei Standardrisiko auf der Basis des MASCC Scores
Der MASCC Score identifiziert somit mit Hilfe einfacher klinischer Parameter Pat. mit einem geringen Risiko für eine komplizierte FN. Eine ambulante Versorgung kann deshalb angestrebt werden. Hierzu müssen jedoch noch weitere Faktoren zur Beschreibung des sozialen Umfeldes und der Compliance geprüft werden, die eine elementare Rolle für eine sichere ambulante Versorgung der febrilen Pat. spielen. Diese werden anhand einer weiteren Risiko–Checkliste geprüft, siehe Tabelle 14.
Parameter |
|---|
Medizinische Versorgung ist gewährleistet |
Pat. sind nicht allein und telefonisch erreichbar |
Klinik mit hämatologisch-onkologischer Kompetenz in 1 Stunde erreichbar |
Orale Medikation mit hoher Compliance sicher durchführbar |
Pat. sind bei vollem Bewusstsein und verstehen die klinische Situation |
Keine Prophylaxe mit Fluorochinolonen durchgeführt |
Stabiler Kreislauf gewährleistet |
Keine Zeichen eines Organversagens |
Das konsequente Abfragen und Bewerten des Risikos führt zu einem Algorithmus für die Identifikation von Pat. mit FN, die einer ambulante Therapie zugeführt werden können, siehe Abbildung 5.
Dauer der antibiotischen Therapie bei Entfieberung ohne Regeneration der Neutrophilen
Bislang war die Fortsetzung der antibiotischen Therapie für weitere 3 Tage nach Regeneration der Neutrophilen der Therapiestandard, auch wenn die Pat. entfiebert waren und sich ein stabiler klinischer Zustand eingestellt hatte. Bei Entfieberung und anhaltender Neutropenie sollte die Therapie erst nach 7 Tagen stabiler klinischer Situation gestoppt werden.
Mehrere randomisierte Studien bei Pat. mit hämatologischen Erkrankungen haben jedoch gezeigt, dass eine empirische antibiotische Therapie nach 72 Stunden Fieberfreiheit und Symptomfreiheit (=klinisch stabiler Pat.) gestoppt werden kann, auch wenn die Neutrophilen noch nicht vollständig regeneriert sind. Dies trifft auch für Pat. nach einer Zelltherapie zu. Studiendaten für Pat. mit soliden Tumoren sind allerdings limitiert, deshalb muss diese Strategie bei diesem Kollektiv mit großer Sorgfalt individuell geprüft werden [7].
CAVE:
Ein engmaschiges klinisches Monitoring der Pat. nach Absetzen der Antibiotika in Neutropenie ist obligat bis zur vollständigen hämatopoetischen Regeneration!
Die umgehende Wiederaufnahme einer antimikrobiellen Therapie bei erneutem Auftreten von Fieber oder von Infekt-Zeichen ist unbedingt zu gewährleisten.
Neutropenische Pat. ohne Entfieberung müssen weiter empirisch bzw. bei nachgewiesenem klinischem oder mikrobiellem Fokus gezielt antibiotisch oder auch antimykotisch behandelt werden [7]. Eine stationäre Einweisung und Versorgung sind dazu erforderlich.
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, et al.: Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect. 24(Suppl 1): e1-e38, 2018. DOI:10.1016/j.cmi.2018.01.002
Classen AY, Henze L, von Lilienfeld-Toal M et al. Primary prophylaxis of bacterial infections and Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with hematologic malignancies and solid tumors: 2020 updated guidelines of the Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (AGIHO/DGHO). Ann Hematol 2021 Jun; 100(6): 1603 -1620
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10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
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Reference:
Quellenangabe:
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