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Medikamentöse Tumortherapie bei Schwangeren

Stand Juli 2022
Dies ist die aktuell gültige Version des Dokuments

1Zusammenfassung

  • Entscheidend für das therapeutische Procedere ist das Stadium der Schwangerschaft und die enge Zusammenarbeit in einem multidisziplinären Team. Wichtig ist ganz besonders bei schwangeren Tumorpatientinnen die Nutzen-Risiko-Analyse.

  • Im ersten Trimenon ist als Folge systemischer Tumortherapie eine erhöhte Rate nachfolgender Fehlbildungen und Fehlgeburten zu erwarten, so dass von einer systemischen Tumortherapie abzuraten ist.

  • Nach medikamentöser Tumortherapie im zweiten Trimenon ist eine so gering erhöhte Rate von Fehlgeburten, Wachstumsverzögerungen, geistiger und körperlicher Minderentwicklung dokumentiert, dass hier bei gegebener Indikation eine systemische Tumortherapie möglich ist.

  • Bei systemischer Tumortherapie im dritten Trimenon ist ein weitgehend vergleichbares Ergebnis mit normalem Schwangerschafts- und Entwicklungsverlauf zu erwarten; wenn es hier zu einer Frühgeburt kommen sollte, ergeben sich daraus die entsprechenden Probleme wie bei Schwangerschaften ohne maligne Erkrankung.

  • Die systemisch verabreichten Tumortherapeutika werden nach Standard dosiert.

  • Einige Substanzen wie Tyrosinkinaseinhibitoren, (V)EGF-Antikörper, antihormonelle Substanzen oder Immuncheckpointinhibitoren sind im gesamten Schwangerschaftsverlauf kontraindiziert. Dies wird in den jeweiligen speziellen Abschnitten dargestellt.

  • Auch die in der Supportivtherapie eingesetzten Substanzen sind ganz überwiegend im 2. und 3. Trimenon ohne erwartbare Spätfolgen für die Neugeborenen einsetzbar.

  • Empfohlen wird möglichst ein Intervall von 3 Wochen zwischen Chemotherapie und Entbindung, sofern durch die Chemotherapie eine gravierende Myelosuppression verursacht wird.

  • Angestrebt wird eine normale Entbindung; von frühzeitiger Geburtseinleitung und Schnittentbindung (außer beim Zervixkarzinom) wird abgeraten.

  • In der Regel ist bei Einhaltung der Therapieempfehlungen eine normale Entwicklung und Spätentwicklung der Kinder zu erwarten.

  • Einbringen der Patientinnendaten in die etablierten Register.

2Grundlagen

2.1Häufigkeit

Nach derzeit vorliegenden Registerdaten, insbesondere vom „International Network on Cancer, Infertility and Pregnancy“ (INCIP) treten 1-2 Fälle von Krebserkrankungen pro 1.000 Schwangerschaften auf [1626]. Ein Bericht aus Dänemark umfasst 2426 Fälle aus den Jahren 1977-2006, wobei ein signifikanter Anstieg von 1977-1986 zu 1997-2006 zu beobachten war [31]. Aus Norwegen liegt ein Bericht über 516 Fälle von Schwangerschaften unter 42.511 Frauen mit Krebserkrankungen aus den Jahren 1967-2002 vor. Auch hier wurde eine Zunahme der jährlichen Inzidenz beschrieben [72]. Australische Registerdaten von 1798 Fällen aus den Jahren 1994-2007 beschreiben einen Anstieg der jährlichen Inzidenz von 1,12 auf 1,91 pro 1.000 Schwangerschaften [48]. Die Zunahme der Fallzahlen wird begründet mit dem zunehmenden Durchschnittsalter schwangerer Frauen.

2.2Erkrankungen

Aus den Jahren 2012-2018 liegen Berichte vom „International Network on Cancer, Infertility and Pregnancy“ (INCIP) vor, welche die Epidemiologie von Erstdiagnosen maligner Erkrankungen bei Schwangeren darstellen [6162772].

Die Art der malignen Erkrankungen mit Erstdiagnose in der Schwangerschaft bei 1170 Frauen aus den Jahren 1996-2016 wurde wie folgt angegeben, siehe Tabelle 1:

Tabelle 1: Relative Häufigkeit von Erstdiagnosen maligner Erkrankungen in der Schwangerschaft [27] 

Maligne Erkrankung

Relative Häufigkeit (%)

Mammakarzinom

39

Zervixkarzinom

13

Lymphome

10

Ovarialkarzinom

6

Leukämien

6

Melanom

4

GI-Tumoren

4

Schilddrüse

3

Hirntumore

2

Andere

12

Diese malignen Erkrankungen wurden auch nach dem Erkrankungsstadium bei Erstdiagnose in der Schwangerschaft aufgeschlüsselt, siehe Tabelle 2:

Tabelle 2: Krankheitsstadien zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in der Schwangerschaft [27]: 

Stadium

I

II

III

IV

Unbekannt

Mammakarzinom

15-20%

50%

20%

5-10%

3-5%

Zervixkarzinom

80%

10%

3%

4%

3%

Lymphom

15%

50%

10%

10-12%

3-4%

Ovarialkarzinom

75%

5%

7%

3%

10%

Gastrointestinaler Tumor

3%

17%

20-25%

55%

2%

Melanom

45%

10-15%

20-25%

5%

3%

Schilddrüsenkarzinom

90-95%

3%

5%

-

-

Andere

25-30%

5-6%

10-15%

30-35%

15%

2.3Therapiemodalitäten

Einen Überblick über die Art der Krebsbehandlung bei 1170 Schwangeren gibt die Arbeit der INCIP aus 2018, siehe Tabelle 3.

Tabelle 3: Therapiemodalitäten bei 1170 Schwangeren mit malignen Erkrankungen [27] 

n

Keine Behandlung

Operation

Chemo-therapie

Strahlen-therapie

Zielgerichtete oder anti-hormonelle Therapie

Andere

Mammakarzinom

462

116 (25%)

225 (49%)

248 (54%)

12 (3%)

7 (2%)

-

Zervixkarzinom

147

83 (56%)

32 (22%)

66 (58%)

2 (1%)

-

-

Lymphom

113

41 (36%)

8 (7%)

66 (58%)

4 (4%)

18 (16%)

-

Ovarialkarzinom

88

23 (26%)

64 (73%)

21 (24%)

-

-

-

Leukämie

68

22 (32%)

-

23 (34%)

1 (1%)

7 (10%)

15 (22%)

Gastrointestinaler Tumor

49

19 (39%)

21 (43%)

16 (33%)

-

-

-

Melanom

46

12 (26%)

33 (72%)

-

2 (4%)

-

-

Schilddrüsen-karzinom

37

7 (19%)

30 (81%)

-

1 (3%)

-

-

Hirntumor

21

11 (52%)

10 (48%)

1 (5%)

1 (5%)

-

-

Andere

139

57 (41%)

31 (22%)

17 (12%)

6 (4%)

1 (1%)

37 (27%)

Gesamt

1170

391 (33%)

454 (39%)

429 (37%)

29 (2%)

33 (3%)

51 (4%)

2.4Pharmakologische Besonderheiten

Pharmakologische Daten zu den Besonderheiten bei der medikamentösen Tumortherapie bei Schwangeren sind naturgemäß nur spärlich verfügbar. Die Zulassungen von Chemotherapeutika, Immuntherapeutika und molekular zielgerichteten Wirkstoffen zur antineoplastischen Therapie schließen die Anwendung bei Schwangeren aus, so dass auch keine systematischen Untersuchungen zu diesem Thema erfolgen. Eine Übersicht findet sich bei [20].

2.4.1Verteilungsvolumen, Metabolisierung, Exkretion

In der 6.-34. Schwangerschaftswoche findet eine Volumenexpansion von 3-4 Litern statt. Das Plasmavolumen nimmt um 1200 ml zu, das Erythrozyten-Gesamtvolumen um 300 ml, die Placenta und der Fötalkreislauf benötigen zusätzlich 2000 ml oder mehr. Durch den Verdünnungseffekt sinkt die Albuminkonzentration im Blut [33]. Eine weitere Konsequenz ist eine erhöhte renale Clearance [51]. Die Aktivierung relevanter Enzyme des Cytochrom p450-Systems (CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2A6) und der Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) resultiert in einer rascheren hepatischen Metabolisierung, beispielsweise von Taxanen und Anthrazyklinen [15].

2.4.2Placentagängigkeit

Die meisten Chemotherapeutika sind placentagängig. Nachgewiesen ist dies für Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Cyclophosphamid, Paclitaxel (nur minimal), 5-FU, Capecitabine, Oxaliplatin, Irinotecan/SN38 (Metabolit), Vinblastin, Cisplatin, Ka und Cytarabin [146069]. Der Übertritt in den Fötalkreislauf muss von der Placentagängigkeit unterschieden werden. Aus spärlichen Untersuchungsergebnissen bei Menschen sowie einigen Daten, die bei Affen, Kaninchen, Ratten und Mäusen erhoben wurden, lassen sich folgende Angaben ableiten, siehe Tabelle 4:

Tabelle 4: Placentagängigkeit von Chemotherapeutika [160] 

Stoffklasse

Wirkstoff

Konzentration im fötalen im Vergleich zum maternalen Kreislauf (%)

Anthrazykline

Doxorubicin

7,5

Epirubicin

4,0

Taxane

Docetaxel

0

Paclitaxel

1,5

Alkylanzien

Cyclophosphamid

25,1

Antimetabolite

Cytarabin

56,7

5-Fluorouracil

28,7

Vinca-Alkaloide

Vinblastin

18,5

Platinderivate

Cisplatin

31-65

Carboplatin

57,5

Monoklonale Antikörper

Trastuzumab

85

Pertuzumab

30-40

Bevacizumab

2-9

Rituximab

150-328

Tyrosinkinaseinhibitoren

Gefitinib

20

Erlotinib

25

Imatinib

31

Nilotinib

32

2.4.3Dosisanpassung von antineoplastischen Wirkstoffen bei Schwangeren

Trotz der relevanten pharmakologischen und pharmakokinetischen Besonderheiten bei Schwangeren werden für die medikamentöse Tumortherapie keine grundsätzlichen Änderungen von Dosierungen gegenüber dem Einsatz bei Nichtschwangeren empfohlen. Es erfolgt eine Chemotherapiedosierung nach dem aktuellen Körpergewicht, und die Area Under the Curve (AUC) für die Dosierung von Carboplatin ist unverändert gegenüber nicht-schwangeren Patientinnen [16].

3[Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5[Kapitel nicht relevant]

6Therapie

6.1Tumorentitäten

6.1.1Akute Leukämie

Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit und Kurzatmigkeit sowie Blutbildveränderungen i. S. einer milden Anämie oder Thrombopenie können sowohl schwangerschaftsassoziiert als auch in der Frühphase einer akuten Leukämie auftreten. Dies birgt das Risiko einer verzögerten Diagnose und bedarf deshalb der besonderen klinischen Aufmerksamkeit, zumal jegliche Verzögerung der Induktionschemotherapie mit einer Reduktion der Rate an kompletten Remissionen einhergeht [78].

6.1.1.1Akute myeloische Leukämie (außer akuter Promyelozytenleukämie)

Die AML macht Zweidrittel der akuten Leukämien während der Schwangerschaft aus [78]. Neben einigen Berichten aus Einzelzentren mit jeweils geringer Patientinnenzahl liegen zwei Literaturübersichten vor, die Daten zur AML bei Schwangeren aus den Jahren 1955-2013 [44] bzw. 1969-2014 [23] zusammengetragen haben.

Bei 138 Fällen aus den Jahren 1955-2013 wurde in der Regel (zu 58%) therapeutisch eine Standardkombination aus Anthrazyklin und Cytarabin eingesetzt. Die Rate kompletter Remissionen wurde mit 91% angegeben. Das Langzeitüberleben der Mütter lag bei 30%, wobei eine niedrige Rate risikoadaptierter Konsolidierungstherapien und allogener Stammzelltransplantationen bei den betroffenen Patientinnen vermerkt wurde. Die Rate der

Lebendgeburten betrug 87%, dabei wurden in 16% Komplikationen dokumentiert. Die AML-Standardtherapie während Schwangerschaft wurde als sicher und effektiv bewertet, die frühzeitige Vorstellung von Patientinnen mit Hochrisiko-AML zur allogenen Stammzelltransplantation empfohlen [44].

Bei 85 Fällen von AML bei Schwangeren aus den Jahren 1969-2014 wurden die Ergebnisse nach dem Chemotherapie-Beginn im 1. Trimenon (n = 8), 2. Trimenon (n = 61) oder 3. Trimenon (n = 14) aufgeschlüsselt. Die CR-Raten lagen bei 100%, 81% und 67% im 1., 2. und 3. Trimenon Zum Absterben der Föten und Spontanabort kam es in 37,5% vs 9,7% vs 0%. Bemerkenswert waren die Raten von Mißbildungen oder Tod nach Cytarabin + Daunorubicin von 8,5%/6,4%, gegenüber 28,6%/12,5% nach Einsatz von Cytarabin + Idarubicin [23]. Im Gegensatz zu Daunorubicin ist Idarubicin lipophiler, besitzt eine längere Halbwertzeit, eine bessere Placentagängigkeit und eine höhere Affinität zur DNA, so dass Daunorubicin in der Schwangerschaft aufgrund der größeren Erfahrungen und geringeren fötalen Toxizität als Anthrazyklin der Wahl angesehen wird [58].

Die Therapie einer AML in der Schwangerschaft ist unverzüglich einzuleiten. Da im ersten Trimenon ein erfolgreicher Schwangerschaftsverlauf unwahrscheinlich erscheint, sollten die Gründe für bzw. gegen einen Schwangerschaftsabbruch mit der Patientin diskutiert werden [4]. Ab dem 2. Trimenon wird eine Standardtherapie mit Daunorubicin und Cytarabin empfohlen [4]. Sofern die AML-Diagnose ab der 32. Schwangerschaftswoche gestellt wurde, sollte vor Therapieeinleitung die Entbindung angestrebt werden, um einerseits das Risiko einer chemotherapieinduzierten Panzytopenie mit höherem Infektions- und Blutungsrisiko während der Entbindungsphase zu umgehen [4] und andererseits die Exposition des Fötus gegenüber Chemotherapeutika zu minimieren.

6.1.1.2Akute Promyelozytenleukämie (AML M3/M3v)

Auch bei Diagnose der APL in der Schwangerschaft bestehen Heilungschancen für die Patientin. ATRA und ATO haben ein hohes teratogenes Potential. Optionen im ersten Trimenon sind ein Schwangerschaftsabbruch (cave Blutungskomplikationen) oder eine Mono-Chemotherapie mit Daunorubicin. Nach einem Schwangerschaftsabbruch kann die Standardtherapie mit ATRA plus Chemotherapie unverzüglich begonnen werden.

Im zweiten und dritten Trimenon bestehen keine Kontraindikationen gegen eine kombinierte Behandlung mit ATRA und Anthrazyklinen. Eine Zusammenfassung der publizierten Fälle bei der Gesamtheit von AML-Patientinnen zeigt kein erhöhtes mütterliches Risiko und kein erhöhtes Risiko für Missbildungen beim Kind. Allerdings ist die Rate von Aborten, von Frühgeburten und von Neugeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht erhöht. Da diese Komplikationen mit der Chemotherapie assoziiert sind, kann bei Schwangeren mit APL in niedrigem oder intermediärem Risiko die Zeit bis nach der Geburt durch eine Monotherapie mit ATRA überbrückt werden. Bei Patientinnen der Hochrisiko-Gruppe ist eine Kombinationstherapie von ATRA und Anthrazyklinen (vorzugsweise Daunorubicin) trotz der damit verbundenen Risiken indiziert [63]. Die aktuelle Leitlinie des European LeukemiaNet [71] gibt die gleichen Empfehlungen.

Ein systemischer Literatur-Review [70] zu Schwangeren mit APL zeigt für 92 Patientinnen unter Remissionsinduktionstherapie mit ATRA (32%) oder ATRA + Chemotherapie (43%) eine Rate kompletter Remissionen von 89%. Bei 12 von 16 Neugeborenen mit neonatalen Komplikationen lag ein respiratorisches Distress-Syndrom vor. Die ELN-Leitlinie [71] empfiehlt diesbezüglich bei Geburten vor der 36. Schwangerschaftswoche die prophylaktische Gabe von Glukokortikoiden, vorzugsweise Prednisolon oder Methylprednisolon.

6.1.1.3Akute lymphatische Leukämie

Aufgrund des selteneren Auftretens einer ALL im Vergleich zur AML sind die Therapieerfahrungen während der Schwangerschaft begrenzt. Die in der Regel als Bestandteil der ALL-Therapie eingesetzte Applikation von Methotrexat ist aufgrund des hohen Risikos eines Aminopterin-Syndroms kontraindiziert [4558]. Eine prospektive Studie zeigte im Vergleich zu einer Kontrollgruppe nicht schwangeren ALL-Patientinnen ein häufigeres Auftreten einer T-ALL bei Schwangeren (53,3% vs. 26,6%, p = 0,034) und zudem initial höhere Leukozytenwerte (38,0 vs. 9,6 x 109/l, p = 0,01) [66]. In dieser Studie wird über insgesamt 15 schwangere Patientinnen und mit 12 Lebendgeburten ohne nachfolgende Beeinträchtigung der kindlichen Entwicklung berichtet. Drei Patientinnen unterzogen sich im ersten Trimenon einem Schwangerschaftsabbruch und bei drei weiteren Patientinnen wurde nach Applikation der Vorphase im letzten Trimenon die Geburt eingeleitet und 3-4 Tage später die Induktionstherapie begonnen. Zudem erhielten neun Patientinnen eine Vorphase und Induktionstherapie, fünf zusätzlich die Induktion II und eine Patientin zudem zwei Konsolidierungen. In dieser Studie hatte die Schwangerschaft keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben und die Rezidivrate [66].

6.1.2Chronische myeloische Leukämie

Die CML macht einen Anteil von 10% unter den Leukämien in der Schwangerschaft aus. Während der Schwangerschaft ist aufgrund des teratogenen Risikos und einer Inzidenz von über 10% für schwerwiegende Ereignisse der Einsatz von TKI kontraindiziert [1]. Bei männlichen Patienten mit Kinderwunsch sollte zum Zeitpunkt der Erstdiagnose die Möglichkeit der Kryokonservierung von Spermien diskutiert werden [64]. Für CML-Patientinnen mit Kinderwunsch sind individuelle Maßnahmen erforderlich, um die Möglichkeit der Remissionserhaltung während der Schwangerschaft ohne Verwendung von TKI zu ermöglichen. Eine Therapieunterbrechung ist nur bei einer stabilen molekularen Remission mit einem BCR-ABL1-Transkript-Spiegel < 0,01% zu empfehlen. In Fällen mit einem BCR-ABL1-Transkript-Spiegel von 0,01–0,1% sollte die Therapie zunächst intensiviert werden, um diesen Grenzwert zu unterschreiten. So ist bei Patientinnen unter Imatinib-Therapie, die eine Schwangerschaft in einer Therapiepause bei stabiler molekularer Remission anstreben, ein Wechsel auf einen Zweitgenerations-TKI zu erwägen, um eine tiefere und länger anhaltende molekulare Remission zu ermöglichen [43]. Bei einer stabilen Situation über 3-6 Monate ist die Remissionserhaltung über eine 9-monatige Schwangerschaft wahrscheinlich. Geht in der Therapiepause bei einer Schwangeren die molekulare Remission verloren, sollte die Zeit bis zur Entbindung ohne TKI-Wiederaufnahme überbrückt werden, nötigenfalls mit Interferon-alpha. Der Einsatz von PEG-IFN wird kontrovers diskutiert und sollte wegen der Akkumulation von Polyethylenglykol in der Schwangerschaft möglichst nicht eingesetzt werden. Gegebenenfalls ist bei deutlicher Leukozytose im Einzelfall eine überbrückende Zytoreduktion mit Leukapheresen möglich. Da für Imatinib und Nilotinib nur eine minimale Placentagängigkeit nachgewiesen wurde, kann in ausgewählten Einzelfällen unter sehr strenger Indikationsstellung und Risiko-Nutzen-Analyse der Einsatz dieser Substanzen nach der 16. Schwangerschaftswoche erwogen werden [1] Dasatinib sollte aufgrund der Placentagängigkeit und des hohen teratogenen Risikos grundsätzlich nicht in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Der Einsatz von Bosutinib und neueren TKI ist ebenfalls kontraindiziert. Aktuelle Daten zum Outcome einer TKI-Exposition während der Schwangerschaft wurden aktuell zusammengestellt [22].

6.1.3Gliome

Es existieren nur wenige Berichte über Schwangere mit primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen in der Literatur. Verlässliche epidemiologische Daten fehlen. Unter 27 dokumentierten Fällen im INCIP-Register wurden 13 im 2. und 12 im 3. Trimenon diagnostiziert. Therapeutisch kamen neurochirurgische Eingriffe (n = 8), Bestrahlung (n = 7), und Chemotherapie (n = 3) zum Einsatz. Alle 21 geborenen Kinder wurden als gesund ohne erkennbare Schädigung beschrieben, auch bei einer Nachbeobachtung von bis zu 25 Jahren [74]. Fallserien aus Einzelzentren [76] wie auch eine systematische Literaturübersicht [73] weisen darauf hin, dass eine Schwangerschaft einen ungünstigeren klinischen Verlauf von Gliomen bewirken kann, ohne dass dies jedoch einen signifikanten Einfluss auf die Prognose hat [73]. Evidenzbasierte Leitlinien zum klinischen Procedere bei Schwangeren mit primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen sind nicht vorhanden.

Für Schwangere im zweiten und dritten Trimenon ergibt sich aus der derzeitigen Datenlage die Empfehlung, die gleichen Standardprotokolle wie bei Nicht-Schwangeren einzusetzen.

6.1.4Kolorektale Karzinome

Entsprechend der Altersverteilung von Patientinnen mit kolorektalen Karzinomen sind nur wenige gut dokumentierte Fälle in der Literatur verfügbar. Eine Literaturrecherche von 2017 ergab 119 Fallberichte (53% Colon, 44% Rektum, 3% multipel) mit Manifestation im 2. Und 3. Trimenon von 88%. Bei 82 Patientinnen, deren Therapie beschrieben war, erhielten knapp 10% eine Chemotherapie während der Schwangerschaft [67]. Aus dem INCIP-Register wurden 41 gut dokumentierte Fälle, davon 27 Kolon- und 14 Rektumkarzinome, publiziert [47]. Fortgeschrittene Stadien wurden bei 73% der Patientinnen gefunden. Ein operativer Eingriff erfolgte bei 51%, eine Chemotherapie bei 29% der Schwangeren. Eine Geburt gesunder Kinder wurde bei 33 der 41 Patientinnen (80,5%) erreicht, dabei erfolgte in 21 Fällen eine Schnittentbindung. Nach diesen Registerdaten und einem Einzelzentrumsbericht [40] wurde in der Prognose schwangerer Patientinnen mit kolorektalen Karzinomen kein signifikanter Unterschied gegenüber nicht-Schwangeren festgestellt.

Zur Auswahl der antineoplastischen Substanzen bzw. Therapieprotokolle, die zur medikamentösen Therapie von Schwangeren mit kolorektalen Karzinomen geeignet sind, liegen keine belastbaren Daten vor. Fluoropyrimidine wie 5-FU und Capecitabin sowie Irinotecan und Oxaliplatin, überwiegend in den Standardprotokollen FOLFOX und FOLFIRI verabreicht, scheinen im zweiten und dritten Trimenon in üblicher Weise eingesetzt werden zu können, ohne dass bei den Neugeborenen spezielle Toxizitäten gefunden werden [69]. EGFR-Antikörper wie Cetuximab und Panitumumab sowie gegen VEGF(R) gerichtete Substanzen wie Bevacizumab, Aflibercept oder Ramucirumab sind ebenso wie Multikinase-Inhibitoren, die auch gegen VEGFR gerichtet sind (z.B. Regorafenib), kontraindiziert.

6.1.5Lungenkarzinome

Die größte bislang publizierte Sammlung aller in der Literatur und in einer Einzelinstitution dokumentierten Fälle von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen bei Schwangeren umfasst 77 Patientinnen [75]. Es wird geschätzt, dass 85% aller Lungenkarzinome bei Schwangeren nicht-kleinzellig sind [59]. Aus dem INCIP-Register wurden 2013 lediglich 9 Fälle von Lungenkarzinomen berichtet, die alle in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wurden [18]. Das Risiko einer Metastasierung in die Placenta bzw. den Feten wird mit bis zu 26% von 44 ausgewerteten Fällen angegeben [12].

Evidenzbasierte Therapieempfehlungen zu Schwangeren mit Lungenkarzinomen liegen nicht vor. Kurativ intendierte primäre Resektionen sind angesichts der in der Regel fortgeschrittenen Erkrankungsstadien wenig aussichtsreich. Eine Chemotherapie unter Verwendung von Carboplatin und Paclitaxel ist ab Beginn des 2. Trimenons gerechtfertigt, siehe Kapitel 6.1.6.1. Da bei schwangeren Frauen mit NSCLC eine überdurchschnittlich hohe Rate molekularer Aberrationen wie ALK-Rearrangements und aktivierende EGFR-Mutationen zu erwarten ist [25], liegt der Einsatz molekular zielgerichteter Tumortherapien nahe. Hierzu liegen ebenso wie zur Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren Einzelfallberichte vor [17], aus denen sich die Berechtigung zur individuellen Therapieentscheidung ableiten lässt. Belastbare Studiendaten liegen hierzu nicht vor.

6.1.6Maligne Lymphome

Maligne Lymphome stellen die vierthäufigste Krebsdiagnose in der Schwangerschaft dar. Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) machen einen Anteil von 5% bzw. 6% unter allen schwangerschaftsbezogenen Krebserkrankungen aus [30].

6.1.6.1Non-Hodgkin-Lymphome

Aus dem INCIP-Register wurden 2021 die bisher umfangreichsten Daten zu NHL bei Schwangeren publiziert [56]. Von insgesamt 80 Patientinnen hatten 57 ein diffus-großzelliges NHL. Bei einer Patientin wurde die Schwangerschaft beendet, 46 Frauen erhielten eine systemische Lymphomtherapie (in der Regel R-CHOP). Alle 46 Patientinnen mit sowie alle 10 Patientinnen ohne systemische Lymphomtherapie während der Schwangerschaft hatten eine Lebendgeburt. Bei einem der Kinder, das intrauterin einer Chemotherapie ausgesetzt war, wurde ein Mißbildung gefunden. Auch unter den 23 Frauen mit anderen NHL, von denen 20 ihre Schwangerschaft austrugen, hatten 19 eine Lebendgeburt. Das über mehr als 10 Jahre nachverfolgte Behandlungsergebnis bei den Patientinnen mit NHL, die während ihrer Schwangerschaft eine systemische Lymphomtherapie erhielten, war mit dem nicht-schwangerer Patientinnen vergleichbar. Als Schlußfolgerung wurde festgestellt, dass Schwangere mit NHL grundsätzlich in gleicher Weise wie Nichtschwangere behandelt werden sollten [56]. Dies wurde in einer Konsensusleitlinie auch als Empfehlung publiziert [52].

Als Besonderheit wurde darauf hingewiesen, dass auf Grund einer geringen Placentagängigkeit und einer ausgeprägten placentaren Metabolisierung in Falle der Notwendigkeit einer Glukokortikoidtherapie Prednisolon und Methyprednisolon vor den anderen Glukortikoiden den Vorzug erhalten sollten. Eine Übersicht zum Einsatz neuer Substanzen in der Lymphomtherapie [54] zeigt, dass lediglich für die Applikation von Rituximab im 2. und 3. Trimenon Daten vorliegen, die den Einsatz rechtfertigen können. Engmaschige Blutbildkontrollen beim Neugeborenen sind nach der Therapie mit Rituximab bis zum 6. Lebensmonat zu berücksichtigen. Die 2022 aktualisierte Onkopedia-Leitlinie zu diffusen großzelligen Non-Hodgkin-Lymphomen (DLBCL) enthält spezifische Empfehlungen für die Therapie schwangerer Patientinnen mit DLBCL (Auszug) [65]:

  • Bei Auftreten eines aggressiven Lymphoms im ersten Trimenon wird ein Schwangerschaftsabbruch empfohlen, da eine in der Phase der Organogenese durchgeführte Chemotherapie ein hohes Risiko für Missbildungen mit sich bringt. Im zweiten und dritten Trimenon ist das Risiko gering.

  • Als Standardtherapieschema eignet sich das R-CHOP-Protokoll. Antimetabolite (z.B. MTX) dürfen wegen des Risikos fetaler ZNS-Schäden nicht verwendet werden.

  • Bei Auftreten des Lymphoms in der Spätschwangerschaft und wenig aggressivem Verlauf kann die Behandlung auf einen Zeitpunkt nach der Geburt verschoben werden.

6.1.6.2Hodgkin-Lymphome

Bei 24 Patientinnen mit Hodgkin-Lymphom, die während der Schwangerschaft mit einer systemischen Chemotherapie behandelt wurden (in der Regel ABVD), wurde der Ausgang der Schwangerschaft in 20 Fällen dokumentiert. Hier fanden sich 2 vorzeitige Geburten. Allerdings hatten auch 2 von 11 Patientinnen, die während der Schwangerschaft keine Lymphomtherapie erhielten, eine vorzeitige Geburt [34].

Während der Einsatz von ABVD zur Therapie des Hodgkin-Lymphoms im ersten Trimenon kontrovers diskutiert wird, kann deren Verwendung im 2. und 3. Trimenon als angemessene und sichere Therapieoption betrachtet werden [36]. Dementsprechend ist ABVD das am häufigsten eingesetzte Regime zur Hodgkin-Therapie während der Schwangerschaft [30]. Zum Einsatz von Nivolumab während der Schwangerschaft liegt lediglich ein Fallbericht in der Rezidiv-situation eines therapierefraktären M. Hodgkin mit nachfolgendem Engraftmentsyndrom vor. Die Konzentration von Nivolumab im Blut der Mutter war höher als im Nabelschnurblut und konnte in der Placenta nicht nachgewiesen werden konnte [35]. Der Einsatz von Brentuximab vedotin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

6.1.7Mammakarzinome

Mammakarzinome machen 39% aller Malignome bei schwangeren Frauen aus, siehe Kapitel 2.2. Entsprechend umfangreich ist die heute verfügbare Fachliteratur, die im Vergleich zu anderen Krebserkrankungen bei Schwangeren detaillierte Daten über Diagnostik und Therapie, differenziert nach operativen, strahlentherapeutischen, chemotherapeutischen, endokrinen und immuntherapeutischen Behandlungsverfahren.

Aus dem INCIP-Register wurde ein Vergleich der Prognose von schwangeren (n = 662) vs. nicht-schwangeren (n = 2081) Patientinnen mit Brustkrebs publiziert, der keinen signifikanten Unterschied im krankheitsfreien (78% vs. 85%) und Gesamtüberleben (90% vs. 94%) nach 3 Jahren zeigt [8]. Diese Registerdaten lassen auch erkennen, dass operative Eingriffe, Chemotherapien und lokale Bestrahlungen in annähernd vergleichbaren Anteilen verabreicht wurden. Sowohl endokrine als auch HER2-gerichtete Therapien sind nach heutigem Kenntnisstand in der Schwangerschaft nicht empfohlen [1061].

Während operative Verfahren auch im 1. Trimenon zulässig sind, ggfs. mit einem höheren Fehlgeburtenrisiko verbunden sind, (zur Sentinel-Node-Diagnostik wird nur Technetium empfohlen, aufgrund der beschriebenen allergischen Reaktionen), darf eine systemische Chemotherapie erst ab dem 2. Trimenon (ab SSW 13) verabreicht werden [3842]. Anthrazykline (Doxorubicin und Epirubicin, in Kombination mit Cyclophosphamid) und Taxane (Paclitaxel und Docetaxel, aber nicht nab-Paclitaxel) sind, wie auch bei anderen Chemotherapien in der Schwangerschaft (s.o.), wie bei Nichtschwangeren indiziert. Carboplatin werden nach der aktuellen AGO-Empfehlung als Einzelfallentscheidung empfohlen [2]. Somit stehen ab dem 2. Trimenon Standardregime wie AC/EC, gefolgt von Paclitaxel, oder der zusätzliche Einsatz von Carboplatin bei triple-negativen Karzinomen, in gleicher Weise wie bei nicht-schwangeren Patientinnen zur Verfügung. Auch die dosisdichte Gabe von AC/EC (q2w), gefolgt von wöchentlichem Paclitaxel, ist bei entsprechender Indikation unter den entsprechenden Supportivmaßnahmen möglich [53], 5-Fluorouracil oder Methotrexat sollen bei Schwangeren nicht eingesetzt werden.

Endokrine Therapien (Tamoxifen, Fulvestrant oder Aromatasehemmer) sollen bei Schwangeren nicht verabreicht werden.

Molekular zielgerichtete Therapien wie PARP-Inhibitoren, CDK4-/6-Inhibitoren, Lapatinib, Neratinib, Tucatinib, PI3Kinase-Inhibitoren oder mTOR-Inhibitoren sind ebenso wie monoklonale Antikörper (z.B. Bevacizumab, Trastuzumab, Pertuzumab, PD1-/PD-L1-Inhibitoren oder Sacituzumab govitecan) bei Schwangeren kontraindiziert. Gleiches gilt für selten eingesetzte Substanzen wie Capecitabine, Eribulin oder Vinorelbin, für die keine belastbaren Daten zum Einsatz bei Schwangeren vorliegen.

6.1.8Melanom

Melanome kommen bei schwangeren Frauen weltweit vergleichsweise häufig vor. So lag die Inzidenz in Australien (New South Wales) im Jahr 2008 bei 52 Fällen auf 100.000 Schwangerschaften [13], liegt jedoch entsprechend der Epidemiologie maligner Melanome in anderen Regionen der Erde weit darunter, beispielsweise bei 3-5/100.000 Schwangerschaften in Europa [68]. Aus dem INCIP-Register liegt ein Bericht über 60 dokumentierte Fälle vor, darunter 14 im Stadium III, 16 im Stadium IV (27% im Rezidiv) [28]. Therapeutisch kommen hauptsächlich lokoregionäre Chirurgie und in Einzelfällen lokale Radiotherapie zum Einsatz, während systemische Therapeutika wie BRAF-/MEK-gerichtete Tyrosinkinaseinhibitoren oder Immuncheckpoint-Inhibitoren auf Grund ihrer unkalkulierbaren Risiken für die Feten trotz vereinzelter positiver Fallberichte in der Regel vermieden werden sollen [9].

Insbesondere lokal begrenzte Melanome haben bei Schwangeren keine signifikant unterschiedliche Prognose, wie aus Fall-Kontroll-Studien mit bis zu 185 dokumentierten Patientinnen hervorgeht [49]. Die chirurgische Fachliteratur enthält konkrete Empfehlungen zum praktischen operativen Vorgehen bei Schwangeren mit Melanomen [24].

Als Besonderheit bei malignen Melanomen wird empfohlen, nach der Entbindung sorgfältig nach Placenta-Metastasen zu suchen, die ebenso wie eine fetale Metastasierung beschrieben worden sind [346].

6.1.9Maligne Ovarialtumoren

Die Inzidenz maligner Ovarialtumoren bei Schwangeren wird mit einer Größenordnung von 0,2-3,8 auf 100.000 Schwangerschaften angegeben [5]. Von den bei 0,2-2% aller Schwangerschaften auftretenden unklaren Adnextumoren stellen 1-6% eine maligne Neoplasie dar [37].

Eine chemotherapeutische Standardbehandlung mit Carboplatin und Paclitaxel hat sich bei Schwangeren im zweiten und dritten Trimenon als sicher erwiesen [2177]. Da VEGF (vascular endothelial growth factor) für die Embryonal- und Fetalentwicklung sowie für die Regulation der Amnionflüssigkeit von zentraler Bedeutung ist, ist der Einsatz des VEGF-Inhibitors Bevacizumab kontraindiziert.

Eine Strahlentherapie maligner Ovarialtumoren ist bei Schwangeren obsolet.

INCIP-Daten weisen darauf hin, dass das Therapieergebnis ähnlich wie bei nicht-schwangeren Patientinnen ist und die Prognose vom Tumorstadium abhängt [37].

Aktuell ergeben sich folgende Empfehlungen:

Operative Eingriffe im Frühstadium eines malignen Ovarialtumors sollten vorzugsweise ab der 16. Schwangerschaftswoche erfolgen. Eine Chemotherapie kann ab dem 2. Trimenon unter Anwendung der gleichen Regimes wie bei Nichtschwangeren verabreicht werden. Sollte eine neoadjuvante Chemotherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung indiziert sein, kann bei epithelialen Ovarialkarzinomen mit Carboplatin und Paclitaxel bzw. bei nicht-epithelialen Malignomen Cisplatin mit Etoposid und Bleomycin eingesetzt werden [5].

6.1.10Sarkome

Die bisher größte Datenerhebung umfasst eine retrospektive Analyse von 13 Patientinnen (4 mit Osteo- und 9 mit Weichgewebssarkom), die Anthrazykline und / oder Ifosfamid zur Sarkomtherapie erhalten haben [57]. Im Median wurden 3 Therapiezyklen beginnend ab einem Gestationsalter von 19,5 +/- 4 Wochen verabreicht. Schwangerschaftskomplikationen traten in 10/13 (76,9%) Fällen auf. Eine fetale Wachstumsretardierung wurde in 6/13 (46,2%) der Fälle beschrieben. Das mediane Gestationsalter zum Zeitpunkt der Frühgeburt, die in allen Fällen auftrat, lag bei 30,8 +/- 3,8 Wochen. Die Mehrzahl (66,7%) der Neugeborenen waren intensivpflichtig. Bei 4 Patientinnen kam es zu einem Abort. Diese Patientinnen hatten zuvor eine Therapie mit Doxo- und Idarubicin beginnend ab der 15,5-ten Woche erhalten, während der Therapiebeginn bei allen anderen Patientinnen signifikant später (im Median in der 21,3-ten Wochen) erfolgte. Das mediane erkrankungsfreie Überleben betrug 62 Monate und drei Patientinnen mit Weichgewebssarkom verstarben innerhalb von 4 Monaten nach Diagnosestellung an der Erkrankung.

6.1.11Zervixkarzinom

In einer Kohortenstudie des INCIP-Registers wurden 132 Schwangere und 256 Nicht-Schwangere mit Zervixkarzinom und vergleichbaren Charakteristika aus den Jahren 1990-2012 analysiert [41]. 14,4% der Schwangeren befanden sich im Stadium IA, 47,0% im Stadium IB1, 18,9% im Stadium IB2 und 19,7% in den Stadien II-IV. Bei 26,5% konnte die Tumortherapie bis zur Entbindung aufgeschoben werden, 17,4% wurden primär chirurgisch behandelt, 16,7% erhielten eine neoadjuvante Chemotherapie und 12,9% hatten eine vorzeitige Entbindung. Das progressionsfreie Überleben unterschied sich zwischen den Schwangeren und Nicht-Schwangeren nicht. In einer Langzeituntersuchung von 21 schwangeren Frauen mit Zervixkarzinom aus den Jahren 1985-2000 wurde eine 5-Jahres-Überlebensrate von 82% beschrieben, wiederum ohne signifikanten Unterschied zu vergleichbaren nicht-schwangeren Patientinnen [39].

Eine internationale Konsensuskonferenz hat 2019 differenzierte Behandlungsempfehlungen erarbeitet [5]. Für Schwangere mit Zervixkarzinom in den Stadien IA2-IB3 jenseits der 22. Schwangerschaftswoche, bei denen die Therapie nicht bis zur Entbindung aufgeschoben werden kann, wird eine neoadjuvante Chemotherapie unter Verwendung von Carboplatin und Paclitaxel empfohlen.

Die S3 Leitlinie der AWMF zum Zervixkarzinom 2022 empfiehlt, die Therapie von Schwangeren mit Zervixkarzinom in gleicher Weise wie bei Nicht-Schwangeren zu gestalten, wobei eine neoadjuvante, platinbasierte Chemotherapie ab den 2. Trimenon empfohlen wird [11]. Als Geburtsmethode der Wahl wird in allen vorliegenden Empfehlungen eine Sectio gefordert. Es gibt keine randomisierten Studien bezüglich des mütterlichen Outcomes in Abhängigkeit vom Geburtsmodus. Bei mikroinvasiven Karzinomen zeigen Fallkontrollstudien und retrospektive Analysen prinzipiell keine Prognoseverschlechterung durch einen Spontanpartus. In der S3-Leitlinie Zervixkarzinom (S3-LL) wird nur dann zu einem Spontanpartus bei mikroinvasiven Karzinomen geraten, wenn zuvor eine in sano Resektion im Rahmen einer Konisation erfolgte. Eine Spontangeburt ist beim Vorliegen eines mikroinvasiven Karzinoms mit R1-Resektion oder ohne Konisation auf Grund des Blutungsrisikos und der Gefahr einer lymphovaskulären Dissemination nicht zu empfehlen (S3-LL).

6.1.12Andere solide Tumoren

Zu zahlreichen weiteren soliden Tumorerkrankungen wie Kopf-Hals-Karzinomen, Pankreaskarzinomen, neuroendokrinen Tumoren, Urothelkarzinomen, Nierenzellkarzinomen oder hepatobiliären Karzinomen liegen keine aussagekräftigen Daten zu schwangeren Patientinnen vor.

Eine aus dem INCIP-Register publizierte Sammlung von 13 Schwangeren mit Magenkarzinomen [55] erlaubt keine Ableitung von Handlungsempfehlungen für die onkologische Versorgung dieser Patientinnen.

Schilddrüsenkarzinome stellen zwar 3% der malignen Neoplasien bei Schwangeren dar (s.o.), sie werden jedoch so gut wie ausschließlich nicht-chemotherapeutisch behandelt und haben darunter keine gegenüber nicht-schwangeren Patientinnen veränderte Prognose [62].

6.2Medikamentöse Supportivtherapie in der Schwangerschaft

Nach den Empfehlungen einer internationalen Konsensuskonferenz unter INCIP-Mitwirkung [52] können zur antiemetischen Therapie sowohl Metoclopramid als auch 5-HT3-Antagonisten bei Schwangeren unter Chemotherapie sicher eingesetzt werden. Zu Aprepitant sind keine Daten verfügbar, vor seiner Anwendung in der Schwangerschaft wird gewarnt (https://www.drugs.com/mtm/aprepitant.html).

Zur Antibiotikatherapie bei Schwangeren unter Chemotherapie sind viele der gängigen Substanzen nach derzeitiger Kenntnis unproblematisch, zu vermeiden sind jedoch Aminoglykoside, Sulfonamide, Trimethoprim, Fluorochinolone, Amoxicillin-Clavulansäure und Tetracycline [4]. Sollte eine systemische antimykotische Therapie erforderlich sein, sollte Amphotericin B-Präparaten der Vorzug gegeben werden, siehe ONKOPEDIA Invasive Pilzinfektionen – Therapie.

Der Einsatz von rekombinantem G-CSF ist bei schwangeren Patientinnen nicht mit ungewöhnlichen Komplikationen verbunden [19].

Niedermolekulare Heparine können prophylaktisch und therapeutisch eingesetzt werden [52].

Bei einer Glukokortikoidtherapie sind Prednisolon und Methylprednisolon zu bevorzugen, siehe Kapitel 6.1.6.1.

Bisphosphonate sollen bei Schwangeren nicht eingesetzt werden. Es liegen allerdings Daten aus der Fachliteratur vor, die (nach unwissentlichem Einsatz von Bisphophonaten in der Schwangerschaft) keine signifikanten Schäden für die Neugeborenen beschreiben [2950].

6.3Sonstige nichtmedikamentöse Supportivmaßnahmen

6.3.1Fertilitätsprotektion

Bei bestehendem Kinderwunsch sollten Möglichkeiten des Fertilitätserhaltes bei onkologischen Patientinnen in gleicher Art und Weise wie bei der Diagnose der onkologischen Erkrankung außerhalb des Zeitpunktes einer Schwangerschaft mit der Patientin diskutiert werden. Möglichkeiten sind neben der operativen konservativen Behandlung des Zervixkarzinoms auch die Kryokonservierung von Ovarialgewebe, welches zum Beispiel im Rahmen einer Sectio entnommen werden kann, siehe AYApedia Fruchtbarkeit und Fertilitätserhalt.

6.4Neonatologische Ergebnisse bei Patientinnen und Neugeborenen

Nach einer Meta-Analyse von 2016 ist eine (nach den in dieser Leitlinie genannten Prämissen durchgeführte) Chemotherapie im 2. oder 3. Trimenon (nach der 14. SSW) nicht mit signifikanten Problemen in der Fetalentwicklung verbunden, so dass eine frühzeitige Beendigung der Schwangerschaft nicht notwendig ist [32]. In einer Langzeit-Nachbeobachtung des INCIP Registers wurden bei 129 Kindern, die nach Chemotherapie der Mutter während der Schwangerschaft geboren wurden, im Vergleich zu einer „matched control“-Gruppe keine Beeinträchtigungen der kognitiven, kardialen oder allgemeinen Entwicklung festgestellt. Betont wird, dass unabhängig vom Vorliegen einer Krebserkrankung oder der Durchführung einer Krebsbehandlung eine Frühgeburt ungünstige Auswirkungen zeigt, so dass bei schwangeren Krebspatientinnen eine normale Austragung der Schwangerschaft anzustreben ist [7].

7Register

Es wird empfohlen, die Daten zur Behandlung und zum Verlauf von Tumorerkrankungen bei Schwangeren in etablierte Register einzubringen. Für das Mammakarzinom: BCP Register der German Breast Group (www.gbg.de), für alle anderen Karzinome: INCIP Register (www.incipregistration.be)

8[Kapitel nicht relevant]

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10Aktive Studien

11Therapieprotokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

15Anschriften der Experten

Prof. Dr. med. Georg Maschmeyer
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie
und Medizinische Onkologie (DGHO)
Onkopedia-Koordinator
Alexanderplatz 1
10178 Berlin
Prof. Dr. Ralf Dittrich
Universitätsklinikum Erlangen
Frauenklinik
Universitätsstraße 21/23
91054 Erlangen
Prof. Dr. Tanja Fehm
Universitätsklinikum Düsseldorf
Frauenklinik
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf
apl. Prof. Dr. med. Inken Hilgendorf
Universitätsklinikum Jena
KIM II
Abt. für Hämatologie und Internistische Onkologie
Am Klinikum 1
07747 Jena
Prof. Dr. med. Sibylle Loibl
German Breast Group und
J. W. Goethe Universität Frankfurt/Main
GBG Forschungs GmbH
Martin Behaim Strasse 12
63263 Neu-Isenburg

16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten

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