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Nierenzellkarzinom (Hypernephrom)

ICD-10 C64.-
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Nierenzellkarzinom (Hypernephrom)

ICD-10 C64.-
Stand: März 2019
Autoren: Lothar Bergmann, Thomas Bauernhofer, Carsten Bokemeyer, Jochen Casper, Thomas Gauler, Viktor Grünwald, Hartmut H. Kirchner, Markus A. Kuczyk, Friedrich Overkamp, Inga Peters, Manuela Schmidinger, Frank Stenner-Liewen
Vorherige Autoren: Michael Staehler, Maria de Santis

1Zusammenfassung

Das Nierenzellkarzinom gehört zu den häufigeren malignen Tumoren des Erwachsenen. In Europa sind Männer mit einer Inzidenz von ca.26/100.000 deutlich häufiger als Frauen mit einer Inzidenz von ca. 12/100.000 betroffen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei Männern zwischen 65 und 70 Jahren, bei Frauen bei über 70 Jahren. In den letzten Jahren werden Nierenzellkarzinome zunehmend häufig inzidentell im Rahmen abdomineller Diagnostik aus anderer Indikation mittels Sonographie oder Schnittbildverfahren entdeckt. Die altersstandardisierten Inzidenz- und Mortalitätsraten sinken in den letzten Jahren leicht.

Die wirksamsten Therapieverfahren sind die Operation besonders im lokalisierten Stadium und die medikamentöse Therapie. Die Operation mit kompletter Tumorentfernung ist die einzige kurative Option. Für die medikamentöse Tumortherapie in der metastasierten Situation wurden in den letzten 15 Jahren zahlreiche neue Arzneimittel aus dem Bereich der Antiangiogenese, der Tyrosinkinase- und der Immuncheckpoint-Inhibition zugelassen. In palliativen Situationen, vor allem bei symptomatischen inoperablen Metastasen, kommt auch die Strahlentherapie zum Einsatz.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformation

Das Nierenzellkarzinom macht etwa 85 % der malignen Nierentumore aus. Weitere Formen sind das vom Nierenbecken ausgehende Urothelkarzinom (10 %), Non - Hodgkin Lymphome, Sarkome, sowie im Kindesalter die Nephroblastome (Wilms - Tumor). Thema dieser Leitlinie ist das Nierenzellkarzinom.

2.2Epidemiologie

In Europa (EU28) wird die Zahl der Neuerkrankungen für das Jahr 2018 auf ca. 99.200 und für Deutschland auf 16.400 geschätzt [1]. Männer sind etwa 1,5-2mal häufiger als Frauen betroffen. Zusammen mit den Karzinomen des Nierenbeckens und des Harnleiters macht das Nierenzellkarzinom in Deutschland 3,6% der neu diagnostizierten Malignome bei Männern und 2,5% bei Frauen aus. Die Inzidenz stieg bis Mitte der 90er Jahre an, war danach konstant. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei Männern zwischen 65 und 70 Jahren, bei Frauen bei über 70 Jahren. Die altersstandardisierten Inzidenz- und Mortalitätsraten sinken in den letzten Jahren leicht [2].

2.3Pathogenese

Das Nierenzellkarzinom ist eine heterogene Erkrankung. Histologisch dominieren das klarzellige, das papilläre und das chromophobe Karzinom [3]. Die Pathophysiologie des Nierenzellkarzinoms ist durch die Dysregulation unterschiedlicher Stoffwechselwege gekennzeichnet.

Die klarzelligen Karzinome machen etwa 75-80% der Tumoren aus. Sie zeigen eine große inter- und auch intratumorale Heterogenität. Bei etwa 80% findet sich eine funktionelle Inaktivierung des von-Hippel-Lindau-Gens (VHL). Sie führt zur Aktivierung von Hypoxia-inducible Factor (HIF)-1α und 2α, und steigert die Expression von Genen der Neoangiogenese und der Proliferation. Die Inaktivierung des VHL-Gens ist für die Entstehung eines Nierenzellkarzinoms jedoch nicht ausreichend. Mutationen finden sich in geringerer Häufigkeit auch im PBRM1- (40%), SETD2- (15%) und im BAP1-Gen (15%) [4]. In einer Subgruppe von klarzelligen Nierenzellkarzinomen sind Komponenten des mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin)-Signalübertragungswegs auf verschiedenen Ebenen alteriert.

Papilläre Nierenzellkarzinome (pRCC) Typ 1 sind mit Alterationen des MET-Gens assoziiert. Der seltenen hereditären Form liegt eine Keimbahnmutation des MET Onkogens auf Chromosom 7 zugrunde. Papilläre Nierenzellkarzinome Typ 2 können genetisch in 3 prognostisch relevante Subgruppen unterschieden werden [5]:

  • CDKN2A Mutationen

  • ETD2, BAP1 und PBRM1 Mutationen

  • CpG Island Methylator Phänotyp (CIMP)

Beim chromophoben Nierenzellkarzinom treten insbesondere Aneuplodien mit Verlust spezifischer Chromosomen auf. Mutationen finden sich gehäuft in TP53, PTEN, FAAH2, PDHB, PDXDC1 und NZF765.

Im Microenvironment bieten Neoangiogenese und Immunreaktion Ansatzpunkte für gezielte Therapieformen [6].

2.4Risikofaktoren

Das Risiko, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken, wird durch folgende Faktoren erhöht:

  • genetisch [7]

    • von Hippel - Lindau - Syndrom [OMIM, 193300, autosomal dominant]: Prädisposition für ein klarzelliges Nierenzellkarzinom

    • Birt-Hogg-Dubé Syndrom [OMIM 135150, autosomal dominant]: Prädisposition für ein chromophobes Nierenzellkarzinom

  • erworben [8]

    • Adipositas

    • chronische Niereninsuffizienz

    • Rauchen

    • antihypertensive Therapie

    • berufliche Exposition: halogenierte Kohlenwasserstoffe, langjährige Röntgenbestrahlung

3Vorbeugung und Früherkennung

3.1Vorbeugung

Die allgemeinen Empfehlungen zur Vorbeugung beziehen sich auf die bisher identifizierten, erworbenen Risikofaktoren:

  • nicht rauchen

  • Übergewicht vermeiden

3.2Früherkennung

Es gibt kein Früherkennungsprogramm. Angehörigen von Familien mit Hippel-Lindau-Syndrom sowie jungen Patienten wird eine genetische Beratung empfohlen.

4Klinisches Bild

4.1Symptome

Das Nierenzellkarzinom ist symptomarm. Lokal bedingte Symptome können schmerzlose Makrohämaturie, Flankenschmerz, eine tastbare Raumforderung oder eine neu aufgetretene Varikozele sein. Allgemeine Krankheitszeichen sind Gewichtabnahme, Müdigkeit, Anämie und paraneoplastische Syndrome wie Polyzythämie, Fieber unklarer Genese, Neuropathie oder Hyperkalzämie. Viele Nierenzellkarzinome bleiben über längere Zeit asymptomatisch.

4.2Inzidentelle Befunde

In den letzten Jahren werden bis zu 50 % der Nierenzellkarzinome zufällig im Rahmen abdomineller Diagnostik aus anderer Indikation mittels Sonographie oder Schnittbildverfahren entdeckt. Diese asymptomatischen Tumore befinden sich tendenziell in einem früheren Stadium. Metastasen - bedingte Symptome entsprechen den Prädilektionsstellen: Knochenschmerzen bei Skelettbefall, Husten und Dyspnoe bei pulmonaler, neurologische Ausfälle bei zerebraler/spinaler Manifestation.

5Diagnose

5.1Diagnose-Kriterien

5.2Diagnostik

Sorgfältige Anamnese und komplette körperliche Untersuchung sind Grundlage rationeller Diagnostik. Der nächste Schritt ist die Bestätigung der klinischen und / oder bildgebenden Verdachtsdiagnose, s. Tabelle 1.

Tabelle 1: Diagnostik bei neu aufgetretenen Symptomen 

Untersuchung

Empfehlung

Sonographie Nieren und Abdomen

Methode der ersten Wahl bei klinischer Symptomatik

CT1 Abdomen mit Kontrastmittel

Methode der ersten Wahl bei ausreichender Nierenfunktion

MRT2 Abdomen mit Kontrastmittel

Methode der zweiten Wahl bei Niereninsuffizienz oder Allergie gegen jodhaltiges Kontrastmittel

Labor – Blut

Blutbild, Elektrolyte (Na, K, Ca), LDH, Nierenfunktion, Leberwerte einschl. Albumin, Gerinnung

Labor – Urin

Status

Labor – Blut und Urin

Kreatinin-Clearance (bei Verdacht auf Niereninsuffizienz)

 

1 CT – Mehrphasen-Computertomographie; 2 MRT – Magnetresonanztomographie;

Wenn sich die Verdachtsdiagnose eines Nierenzellkarzinoms in der bildgebenden Diagnostik bestätigt hat, ist die Ausbreitungsdiagnostik (Staging) indiziert, siehe Tabelle 2. Fernmetastasen können in fast allen Regionen des Körpers auftreten. Die häufigsten Lokalisationen sind Lunge, Skelett, Leber und Gehirn [9].

Tabelle 2: Ausbreitungsdiagnostik 

Untersuchung

Empfehlung

CT1 Thorax und Abdomen inklusive kleines Becken

Mehrphasentechnik

Skelettszintigraphie

bei klinischem Verdacht auf ossäre Metastasen außerhalb der in der Schnittbilddiagnostik bereits untersuchten Bereiche

alternativ: Knochen-CT oder MRT

CT oder MRT2 Schädel

bei klinischem Verdacht

Labor – Urin

Status

PET-CT/MRT

kein Stellenwert in der Routine-Diagnostik bzw. –Nachsorge

1 CT – Mehrphasen-Computertomographie; 2 MRT – Magnetresonanztomographie;

Eine Biopsie ist indiziert, wenn davon das weitere therapeutische Vorgehen beeinflusst wird, z. B. vor lokal ablativen Verfahren oder vor systemischer Therapie bei primär metastasierter Erkrankung. Ebenso kann eine Biopsie zur Malignitätseinschätzung bei kleinen Nierentumoren <2cm, sog. small renal masses, als Basis einer potentiellen aktiven Überwachungsstrategie indiziert sein, insbesondere bei älteren und komorbiden Patienten [10].

Darüber hinaus ist eine histologische Sicherung vor operativer Intervention nicht erforderlich.

5.3Klassifikation

5.3.1Histologie

Die histopathologische Einteilung erfolgt nach der aktuellen WHO-Klassifizierung [39], siehe Tabelle 3.

Tabelle 3: Histologische Einteilung der Nierenzellkarzinome 

Entität

Häufigkeit (%)

Klarzelliges Nierenzellkarzinom

70-80

Papilläres Nierenzellkarzinom, Typ I und II

~ 15

Multilokulär zystisches Nierenzellkarzinom niedriger Malignität

Hereditäre Leiomyomatosis assoziiertes Nierenzellkarzinom

Chromophobes Nierenzellkarzinom

Ductus Bellini (Sammelrohr) Karzinom

Medulläres Nierenzellkarzinom

MiT familiäresTranslokationskarzinom der Niere

Succinat dehydrogenase-defizientes Nierenzellkarzinom

Tubulozystisches Nierenzellkarzinom

Erworbenes zystisches Nierenzellkarzinom

Klarzellig-papilläres Nierenzellkarzinom

Nierenzellkarzinom, unklassifizierbar

Papilläres Adenom

jeweils ≤1

 

Eine sarkomatöse Dedifferenzierung kann bei allen histologischen Subgruppen auftreten und sollte dokumentiert werden. Andere pathohistologische Klassifikationen sind prognostisch relevant, haben aber bisher keinen Einfluss auf die operative Strategie oder auf die Formen medikamentöser Therapie.

5.3.2Stadien

Die Klassifikation erfolgt auf der Basis der TNM und der UICC Kriterien [1112], siehe Tabelle 4 und Tabelle 5.

Tabelle 4: TNM-Klassifikation [1112] 

Klassifikation

Tumor

T

(Tumor)

T1

Tumor 7 cm oder weniger in größter Ausdehnung, begrenzt auf die Niere

T1a

Tumor 4 cm oder weniger in größter Ausdehnung

T1b

Tumor > 4 cm bis 7 cm

T2

Tumor mehr als 7 cm in größter Ausdehnung, begrenzt auf die Niere

T2a

Tumor > 7 cm bis 10 cm

T2b

Tumor > 10 cm

T3

Tumor breitet sich in die größeren Venen aus oder infiltriert direkt perirenales Fettgewebe, jedoch nicht in ipsilaterale Nebenniere und nicht über die Gerota-Faszie hinaus

T3a

 

Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in die Nierenvene oder ihre segmentalen Äste (mit muskulärer Wand) oder mit Infiltration des perirenalen und/oder peripelvinen Fettgewebes, aber nicht über die Gerota-Faszie hinaus

T3b

Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in die Vena Cava unterhalb des Zwerchfells

T3c

Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in die Vena Cava oberhalb des Zwerchfells oder mit Infiltration der Wand der V. cava

T4

Tumor infiltriert über die Gerota-Faszie hinaus (eingeschlossen die kontinuierliche Ausbreitung in die ipsilaterale Nebenniere)

N

(regionale Lymphknoten)

N0

N1

Keine regionalen Lymphknotenmetastasen

Metastase(n) in regionärem Lymphknoten

M

(Metastasen)

M0

M1

Keine Fernmetastasen

Fernmetastasen

Tabelle 5: Klassifikation der Tumorstadien [1112] 

Stadium

Primärtumor

Lymphknoten

Fernmetastasen

I

T1

T1a

T1b

N0

M0

II

T2a

T2b

N0

M0

III

T3a

T3b

T3c

N0

 

M0

T1-3

N1

M0

IV

T4

alle T

N0, N1

alle N

M0

M1

5.4Prognostische Faktoren

5.4.1Prognose Score bei metastasiertem Nierenzellkarzinom

Verschiedene Modelle wurden zur Berechnung und zur standardisierten Bewertung von Risikofaktoren entwickelt. Der sogenannte MSKCC oder Motzer Score wurde bei Chemotherapie- und Interferon– behandelten Patienten validiert [1314], siehe Tabelle 6.

Tabelle 6: MSKCC (Motzer) Score 
  • Karnofsky Performance Status (KPS) <80%

  • Zeit von Erstdiagnose bis zum Beginn der systemischen Therapie im Rezidiv < 1 Jahr

  • Hämoglobin unterhalb des unteren, geschlechtsspezifischen Normwertes

  • Calcium (korrigierter Wert) > 2,5 mmol / l (> 10 mg / dl)

  • LDH > 1,5 des oberen Normwertes

In neueren Studien wird vor allem der IMDC Score (International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium Score) verwendet. Er wurde in der TKI-Ära entwickelt und basiert auf der Identifikation von 6 unabhängigen prognostischen Faktoren, siehe Tabelle 7 [15].

Tabelle 7: IMDC prognostischer Score 
  • Karnofsky Performance Status (KPS) <80%

  • Zeit von Erstdiagnose bis zum Beginn der medikamentösen Therapie im Rezidiv <1 Jahr

  • Hämoglobin unterhalb des unteren, geschlechtsspezifischen Normwertes

  • Calcium (korrigierter Wert) >2,5 mmol / l (>10 mg / dl)

  • Absolute Neutrophilenzahl über Normwert

  • Absolute Thrombozytenzahlen über Normwert

Jedem Risikofaktor wird ein Punkt gegeben, der IDMC Score fasst dies zusammen:

Anzahl von Risikofaktoren

Prognose

Überlebenszeit (Median) [15]

Überlebensrate nach 2 Jahren [15]

0

günstig

43,2 Monate

63-81%

1 - 2

intermediär

22,5 Monate

40-50%

3 – 6

ungünstig

7,8 Monate

9-14%

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Die wirksamsten kausalen Therapieverfahren sind die Operation und die medikamentöse Therapie. Die Operation ist die einzige kurative Option. Das Gesamtbehandlungskonzept soll vor der ersten therapeutischen Maßnahme festgelegt werden. Ein Therapie - Algorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Algorithmus für die Primärtherapie 
Algorithmus für die Primärtherapie
kurative Intention; palliative Intention; 1  wenn chirurgisch möglich; 2 kein Benefit bei intermediärem und Hochrisiko gegenüber Sunitinib alleine; 3Details siehe Kapitel 6.2.1.2

6.1.1Lokal begrenzte Stadien

Therapie der Wahl beim lokal begrenzten Nierenzellkarzinom ist die chirurgische Resektion.

6.1.1.1Operation
6.1.1.1.1Niere

Alternativ stehen die radikale und die partielle Nephrektomie zur Verfügung. Der frühere Goldstandard war die offene, radikale Nephrektomie mit Resektion der Gerota - Faszie, der ipsilateralen Nebenniere und der regionalen Lymphknoten. Die partielle Nephrektomie hat das Ziel der Erhaltung funktionsfähigen Nierengewebes. Eine postoperative Niereninsuffizienz ist ein negativer prognostischer Faktor [16].

In einer randomisierten EORTC Studie bei Patienten mit klinischem und bildgebendem Verdacht auf ein Nierenzellkarzinom im Stadium cT1/2 N0 lag die Überlebensrate nach 10 Jahren bei 81,1 % für die radikal vs 75,7% für die partiell nephrektomierten Patienten, siehe Studienergebnisse Nierenzellkarzinom. Während in der Intent to Treat (ITT) Analyse ein signifikanter Unterschied (p=0,03) berechnet wurde, war er für die Nierenzellkarzinompatienten nach Überprüfung der Einschlusskriterien nicht signifikant (p=0,07). Aus diesen Daten, aus Phase II Studien mit langer Langzeitbeobachtung und einem systematischen Überblick lassen sich folgende Empfehlungen ableiten:

Indikationen für eine partielle Nephrektomie [17]

  • anatomische oder funktionelle Einzelniere

  • erhöhtes Risiko für eine Niereninsuffizienz aus anderer Ursache (z. B. Hypertonie, Diabetes mellitus)

  • hereditäre Nierenzellkarzinom – Syndrome

  • T1 Stadium

Im Stadium T2 ist der Erfolg einer partiellen Nephrektomie von der sorgfältigen Patientenselektion und der chirurgischen Expertise abhängig.

Sowohl die radikale als auch die partielle Nephrektomie können offen oder endoskopisch (retroperitoneoskopisch, laparoskopisch, Roboter-assistiert) durchgeführt werden. Die laparoskopische Nephrektomie ist weniger invasiv und kann das Risiko perioperativer Morbidität reduzieren [18]. Allerdings fehlen große randomisierte Studien zur Gleichwertigkeit der offenen und der laparoskopischen Nephrektomie unter onkologischen Gesichtspunkten. Endoskopische Verfahren sollten an ausgewählten Zentren mit entsprechender Expertise durchgeführt werden. Wenn immer onkologisch vertretbar, sollte dem Nierenerhalt mittels partieller Nephrektomie der Vorzug gegenüber dem radikalen Verfahren gegeben werden.

6.1.1.1.2Nebenniere

Die Adrenalektomie ist nur erforderlich bei bildgebendem oder intraoperativem Verdacht auf Tumorinfiltration oder Metastasen [19].

6.1.1.1.3Lymphknoten

Die Lymphknotenresektion hat keinen Einfluss auf die Prognose [20]. Sie wird nur empfohlen bei Patienten mit bildgebendem oder intraoperativem Verdacht auf Infiltration zur Sicherung des TNM Stadiums und bei lokalen Symptomen.

6.1.1.2Andere lokale Therapieverfahren
6.1.1.2.1Embolisierung

Die Embolisierung des Tumors wird eingesetzt zur Reduktion von Blutungskomplikationen in folgenden Situationen eingesetzt:

  • als alleinige palliative Maßnahme bei persistierender Makrohämaturie, wenn weder eine Operation noch eine systemische Therapie aufgrund schlechten Allgemeinzustands möglich ist

  • in Einzelfällen vor chirurgischer Resektion lokal fortgeschrittener Tumore

  • bei der Resektion von Knochenmetastasen.

6.1.1.2.2Minimal invasive, ablative Maßnahmen

Verschiedene physikalische Verfahren werden zur perkutanen, gezielten Therapie unter bildgebender Kontrolle angewandt [9]. Tumorkontrollraten von bis zu 85% nach einem Jahr lassen sich durch die Kryotherapie und die Radiofrequenzablation erzielen. Die Lasertherapie und der hochintensive fokussierte Ultraschall (HIFU) sind weniger effektiv. Kontrollierte vergleichende Studien mit Langzeitbeobachtung fehlen. Diese physikalischen Verfahren sind experimentell. Voraussetzung für ihren Einsatz ist die vorherige bioptische Sicherung der Diagnose. Relative Kontraindikationen für lokal ablative Verfahren sind Lebenserwartung <1 Jahr, multiple Metastasen, geringe Aussicht auf Erfolg, hilusnahe Tumore, Tumore >5 cm, Tumore in unmittelbarer Nähe des Hohlsystems oder des proximalen Ureters. Absolute Kontraindikationen sind Gerinnungsstörungen oder schwere Komorbidität.

6.1.1.3Adjuvante Therapie

Die meisten Studien in der adjuvanten Situation für diverse Ansätze der Immuntherapie, z. B. Interferon oder Tumorvakzine, waren negativ. Mehrere randomisierte Studien mit Tyrosinkinasehemmern (Assure, S-TRAC, PROTECT) zeigten mit Ausnahme von Sunitinib in der S-TRAC-Studie kein signifikant verbessertes krankheitsfreies Überleben (DFS) [212223]. Gesamtüberlebensdaten (OS) liegen noch nicht vor. Die klinische Wertigkeit einer adjuvanten Therapie mit Sunitinib wird kontrovers diskutiert, siehe Studienergebnisse Nierenzellkarzinom. Ergebnisse von Phase III-Studien mit dieser und weiteren Substanzen, einschließlich Checkpoint-Inhibitoren zur Immuntherapie, stehen aus. Eine adjuvante Therapie ist beim Nierenzellkarzinom derzeit nicht indiziert.

Auch nach kompletter Resektion von Metastasen gibt es derzeit keine Indikation für eine adjuvante Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren.

6.1.2Lokal fortgeschrittene Stadien

Für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenen Karzinomen, bei denen eine komplette Resektabilität aufgrund der bildgebenden Diagnostik fraglich erscheint, stehen wenig evidenzbasierte Daten zur Verfügung. Die Effektivität der neueren Systemtherapien hat zu Konzepten der primären (neoadjuvanten) Systemtherapie mit anschließender Operation geführt. Patienten sollten im Rahmen von entsprechenden Studienkonzepten behandelt werden. Ein Vorteil der neoadjuvanten Therapie in Bezug auf Patienten-relevante Endpunkte wie Operabilität, progressionsfreies und Gesamtüberleben konnte bisher nicht gezeigt werden. Ebenso ungeklärt ist, welcher der verfügbaren Substanzen der Vorzug zu geben wäre.

6.1.3Metastasiertes Nierenzellkarzinom

Im Vordergrund der Behandlung steht die medikamentöse Tumortherapie, siehe Abbildung 2. Nur bei selektionierten Patienten ist der Stellenwert einer ergänzenden palliativen Nephrektomie zu prüfen. Lokale Therapieverfahren können im Rahmen symptomorientierter Maßnahmen (z.B. Bestrahlung ossärer Metastasen, stereotaktische Bestrahlung) eingesetzt werden, siehe Abbildung 1 sowie Kapitel 6. 2. 1. 1 und Kapitel 6. 2. 3

6.1.3.1Medikamentöse Therapie

Die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms ist fast immer palliativ. Vor Einleitung einer medikamentösen Therapie sollte bei Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko ohne klinische Symptomatik die Möglichkeit eines abwartenden Vorgehens geprüft werden, insbesondere bei fehlender Progression in den Verlaufskontrollen mittels Schnittbildgebung. Einen deutlichen Fortschritt mit signifikanter Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber dem früheren Standard Interferon-alpha konnte mit Angiogenese-hemmenden Multityrosinkinase-Inhibitoren (TKI), mTOR – Inhibitoren [24], der Kombination Interferon alpha und dem VEGF-Antikörper Bevacizumab sowie aktuell durch neuere TKIs und Checkpoint-Inhibitoren erreicht werden, siehe Studienergebnisse Nierenzellkarzinom. Informationen zum Einsatz der Medikamente sind im Anhang Zulassungsstatus zusammengefasst.

6.1.3.1.1Erstlinientherapie

Inzwischen sind zahlreiche Substanzen für die Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen, siehe Anhang Zulassungsstatus. Die meisten Erstlinienstudien schlossen nur klarzellige Nierenzellkarzinome (ccRCC) ein. Es gibt wenige und von den Fallzahlen limitierte Studien bei nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinomen (nccRCC), so dass hier die Evidenz geringer ist.

Die meisten zugelassenen Substanzen wurden gegen Interferon-alpha (IFNα) und im Falle von Pazopanib gegen Placebo geprüft. Die neueren Substanzen zeigten ein signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS) gegenüber dem Vergleichsarm, eine signifikante Verbesserung im Gesamtüberleben (OS) wurde für die Tyrosinkinasehemmer Pazopenib, Sunitinib und Tivozanib nicht nachgewiesen, lediglich der mTOR-Inhibitor Temsirolimus zeigte bei Hochrisikipatienten einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Interferon. Im direkten Vergleich von Sunitinib und Pazopanib (Nicht-Unterlegenheitsstudie) zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Effektivität bei etwas unterschiedlichem Nebenwirkungsprofil [25] Substanzen nur begrenzte Informationen über die Effektivität bei dieser Subgruppe vorliegen.

In einer prospektiv randomisierten Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom mit Ipilimumab und Nivolumab vs. Sunitinib zeigte sich in der Zwischenauswertung ein signifikanter Vorteil im Ansprechen, progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben für die Kombination von Ipilimumab/Nivolumab gegenüber Sunitinib bei Patienten mit intermediärem und hohem Risiko. Bei Patienten mit günstiger Prognose war die Immunkombination der Behandlung mit Sunitinib hinsichtlich des PFS unterlegen, Daten zum Gesamtüberleben liegen für diese Untergruppe noch nicht vor [26]. Damit gilt die Kombination Ipilimumab/Nivolumab als die erste Wahl bei Patienten mit intermediärem und hohem Risiko.

Bei Patienten mit intermediärem Risiko und Hochrisiko ergab sich in einer kleinen randomisierten Phase-II Studie ein signifikanter Vorteil im progressionsfreien Überleben für Cabozantinib gegenüber Sunitinib. Das Gesamtüberleben zeigte jedoch nur einen Trend zugunsten von Cabozantinib [27] [28].

Ein Algorithmus für die Erstlinientherapie ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2: Algorithmus für die medikamentöse Erstlinientherapie 
Algorithmus für die medikamentöse Erstlinientherapie
kurative Intention; palliative Intention; 1  Risiko-Scores siehe Kapitel 5.4.1
6.1.3.1.2Zweitlinientherapie

Zahlreiche Medikamente der Erstlinientherapie sind auch in der Zweitlinientherapie wirksam, andere wurden nur bei vorbehandelten Patienten getestet. Die Therapieempfehlung richtet sich vor allem nach der Art der Vorbehandlung und nach dem Allgemeinzustand des Patienten, siehe Abbildung 2.

Die meisten Patienten sind derzeit primär mit einem TKI therapiert worden. Die Studiendaten zeigen im Vergleich mit Everolimus eine Überlegenheit von Cabozantinib [29] in der Ansprechrate, dem progressionsfreien und dem Gesamtüberleben, und von Nivolumab [30] in der Ansprechrate und dem Gesamtüberleben, jeweils gegenüber Everolimus. Nivolumab ist mit weniger Nebenwirkungen als Cabozantinib belastet. In einer Phase-II Studie ergab sich auch eine Überlegenheit der Kombination von Levantinib und Everolimus gegenüber Everolimus Monotherapie bezüglich Ansprechrate, progressionsfreiem und Gesamtüberleben [31], die Ergebnisse einer konfirmatorischen Phase-III-Studie stehen aus.

Bei einer Erstlinientherapie mit einer Kombination aus Immuncheckpoint-Inhibitoren und einem TKI gibt es derzeit keine evidenzbasierten Daten für die weitere Therapiesequenz. Nicht in der Primärtherapie eingesetzte Substanzen können in der Zweitlinientherapie- und nachfolgenden Therapielinien eingesetzt werden.

Axitinib wurde in einer Phase-III Studie gegenüber Sorafenib bei Patienten mit nachgewiesener Progression geprüft und zeigte eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und der Ansprechrate, nicht der Gesamtüberlebenszeit [32]. Zur Therapie nach mTOR Inhibitoren gibt es keine ausreichenden Daten, TKIs oder Immuncheckpoint-Inhibitoren sind mögliche Therapieoptionen.

6.2Therapiemodalitäten

6.2.1Chirurgische Therapiemaßnahmen

6.2.1.1Zytoreduktive Nephrektomie

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom kann die Nephrektomie zur Regression von Metastasen führen, dieses Phänomen wurde aber bei weniger als 2% der Patienten beobachtet. Bei einer Systemtherapie mit Interferon-alpha verlängert die Nephrektomie die mittlere Überlebenszeit um 3 bis 10 Monate, siehe Studienergebnisse Nierenzellkarzinom. Die Ergebnisse moderner Therapiestrategien mit TKI oder Immuncheckpointinhibitoren wurden vorwiegend bei nephrektomierten Patienten erzielt. In einer kürzlich vorgestellten Nicht-Unterlegenheitsstudie bei metastasierten Patienten mit intermediärem und hohem Risiko war Sunitinib allein gegenüber palliativer Tumornephrektomie gefolgt von Sunitinib nicht unterlegen, es gab sogar eine Tendenz im OS zugunsten von Sunitinib allein [33]. Die Tumornephrektomie sollte damit selektierten Patienten oder Patienten mit intermediärer Prognose und niedriger Metastasenlast vorbehalten bleiben.

Die Bedeutung der verzögerten Tumornephrektomie im metastasierten Stadium wird durch die Daten der SURTIME Studie unterstützt. In dieser Studie wurde zwar der primäre Endpunkt (progressionsfreies Überleben) nicht erreicht, allerdings hatten Patienten mit einer sequenziellen Tumornephrektomie einen Trend für ein günstigeres Überleben. Durch die Selektion von Patienten mit Ansprechen auf eine TKI-Therapie konnte bei Patienten mit einer ungünstigen Prognose (PD innerhalb von 4 Monaten) die zusätzliche Operation vermieden werden [34]. Dies unterstreicht den Nutzen eines sequenziellen Vorgehens von Systemtherapie und elektiver Tumornephrektomie bei Patienten mit intermediärem oder hohem Risiko und synchroner Metastasierung.

6.2.1.2Resektion von Metastasen

Nach Resektion von Metastasen, vor allem in Lunge, Leber und Gehirn, sind langdauernde Remissionen beobachtet worden. Deshalb wird diese Maßnahme nach sorgfältigem Staging für Patienten empfohlen, bei denen eine R0 Resektion möglich ist [935]. Die Entscheidung zur chirurgischen Therapie ist individuell zu treffen und muss Faktoren wie Komorbiditäten, Prognose und Patientenwunsch berücksichtigen. Eine Verlaufskontrolle zur Detektion von etwaigen neuen Metastasen sollte vor einer Metastasenchirurgie durchgeführt werden, um die Dynamik der Erkrankung und Sinnhaftigkeit einer Metastasenresektion abschätzen zu können. Konzeptionell soll eine chirurgische Metastasenresektion mit dem Ziel der kompletten Resektion der Tumorlast oder aber zur alleinigen Palliation erfolgen. Eine Debulking-Operation soll nur zur Symptomkontrolle oder bei drohender/manifester Komplikation eingesetzt werden. Auch nach systemischer Therapie kann durch eine anschließende komplette Metastasektomie ein langfristiges therapiefreies Intervall erreicht werden. Im Falle einer kompletten Entfernung der Tumorlast ist eine additive Systemtherapie außerhalb von Studien nicht indiziert.

6.2.2Medikamentöse Therapie (in alphabetischer Reihenfolge)

6.2.2.1Axitinib

Axitinib ist ein Tyrosinkinase - Inhibitor der zweiten Generation. Er blockt selektiv die VEGF Rezeptoren 1-3. In der Zweitlinientherapie wurden Remissionsraten von 19% und eine gegenüber der Kontrolle signifikant längere progressionsfreie Überlebenszeit erreicht, siehe Studienergebnisse Nierenzellkarzinom. Die Überlebenszeit wurde nicht verlängert. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten auftraten, waren Hypertonie (16%), Diarrhoe (11%) und Fatigue (11%). Bei längerfristig mit Multikinase – Inhibitoren behandelten Patienten können endokrine (Hypothyreose), hämatologische oder kardiale Nebenwirkungen auftreten.

6.2.2.2Bevacizumab

Bevacizumab ist ein monoklonaler, antiangiogenetisch wirksamer Antikörper. Bei Zytokin- vorbehandelten Patienten kann eine Monotherapie den Progress verzögern. In Kombination mit Interferon alpha wurden Remissionsraten von 25 - 30 % und eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber einer Monotherapie mit Interferon alpha erreicht. Die Analyse nach prognostischen Subgruppen ergab einen Gewinn für Patienten mit niedrigem und intermediärem Risiko Score. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in den Zulassungsstudien auftraten, waren: Fatigue (12-35 %), Asthenie (10-17%), Proteinurie (7–13%) und Hypertonie (3-13 %). Seltenere kritische Komplikationen sind thromboembolische Ereignisse und Perforationen im Gastrointestinaltrakt.

6.2.2.3Cabozantinib

Cabozantinib ist ein Multikinase-Inhibitor. Neben den VEGFR1-, VEGFR2- und VEGFR3-Kinasen hemmt es auch AXL und MET. Cabozantinib ist beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom als Monotherapie in der Erstlinie (gilt nicht für die Schweiz) für Patienten mit einem intermediären und hohen Risiko und in der Zweitlinie in einer Dosierung von 60 mg/Tag zugelassen. In der Zulassungsstudie führte Cabozantinib gegenüber Everolimus zur Verlängerung der Überlebenszeit (HR 0,67; Median 4,9 Monate), des progressionsfreien Überlebens (HR 0,52; Median 3,5 Monate) und zur Steigerung der Remissionsrate. Die Rate schwerer Therapie-assoziierter Nebenwirkungen ist unter Cabozantinib deutlich höher als unter Everolimus, Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die häufiger als im Everolimus-Arm auftraten, waren Hypertonie (15%) und Fatigue (9%). Die häufigsten, zu Dosisreduktion führenden Nebenwirkungen unter Cabozantinib waren Diarrhoe (16%), palmoplantare Erythrodysästhesie (11%) und Fatigue (10%). In der Zulassungsstudie war bei 60% der Patienten unter Cabozantinib eine Dosisreduktion erforderlich.

6.2.2.4Everolimus

Everolimus ist ein oraler mTOR - Inhibitor. Die Zulassungsstudie wurde bei Patienten in der Therapie der zweiten oder späteren Linie nach Vorbehandlung mit Sorafenib und / oder Sunitinib durchgeführt und zeigte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber der Placebo - Kontrollgruppe. Zwei Drittel der Patienten war auch mit Zytokinen vorbehandelt. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in der Zulassungsstudie auftraten, waren Infektionen (10%) und Dyspnoe (7%). Seltenere, aber belastende Nebenwirkung von mTOR - Inhibitoren ist eine Pneumonitis.

6.2.2.5Interferon alpha (IFN alpha)

IFN alpha ist ein Mitglied der Interferon - Familie. Der genaue Mechanismus der antitumoralen Wirksamkeit ist nicht geklärt. IFN alpha stimuliert NK Zellen, steigert die Immunogenität von Tumorzellen, induziert Apoptose, wirkt antiangiogenetisch und über die Induktion Cyclin – abhängiger Kinase – Inhibitoren auch antiproliferativ. In der Monotherapie werden Remissionsraten von 12–13% (0-39) erzielt, komplette Remissionen bei etwa 2-3 % der Patienten. Die mediane Überlebenszeit liegt bei 13 Monaten (6-28 Monate) [14]. Ein Teil der Studien zur Überlegenheit der neueren Substanzen (Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib, Temsirolimus) wurde im Vergleich zu einer Monotherapie mit IFN alpha durchgeführt. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5 % der Patienten in der Zulassungsstudie auftraten, waren: Asthenie (4–26 %), Anämie (5-22 %), Fatigue (13%).

6.2.2.6Interleukin - 2 (IL-2)

Interleukin - 2 wird von aktivierten T Lymphozyten produziert. IL-2 stimuliert T Lymphozyten sowie NK Zellen und ist ein Kofaktor in der Aktivierung von Monozyten / Makrophagen und B Lymphozyten. IL-2 wurde in unterschiedlichen Dosierungen und Applikationsformen eingesetzt. Durch hochdosierte Therapie wurden längerdauernde Remissionen bei 5-7% der Patienten, in einzelnen Fällen Komplettremissionen mit langer Überlebenszeit erreicht. In randomisierten Studien wurde eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit gelegentlich, aber nicht durchgehend beobachtet. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5 % der Patienten in der Zulassungsstudie auftraten, waren: Hypotonie (68%), Fieber (43%), Asthenie (36%), Diarrhoe (28%), Anämie (17%), pulmonale Symptome (16%), renale Symptome (15%), neurologische Symptome (12%), kardiale Symptome (12 %), Hautveränderungen (10%) und Infektionen (8%).

6.2.2.7Ipilimumab

Ipilimumab ist ein gegen das Protein CTLA-4 gerichteter humanisierter monoklonaler Antikörper. Durch seinen Einsatz kann eine negative Immunregulation durch CTLA-4 aufgehoben und durch T-Zell Stimulation eine anti-tumorale Wirkung erzielt werden. Beim Nierenzellkarzinom wurde Ipilimumab in Anlehnung an Studien bei anderen Tumoren, vor allem dem Melanom, in Kombination mit Nivolumab bereits in einer Phase III Studie getestet. Aufgrund der nicht tumorspezifischen Wirkung können schwere autoimmune Reaktionen ausgelöst werden, die ohne entsprechende Gegenmaßnahmen tödlich verlaufen können.

6.2.2.8Lenvatinib

Lenvatinib ist ein Multikinase-Inhibitor und hemmt die VEGFR1-, VEGFR2- und VEGFR3-Kinasen. Lenvatinib ist beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom in der Zweitlinie als Kombinationstherapie in einer Dosierung von 18 mg/Tag plus Everolimus in einer Dosierung von 5 mg/Tag zugelassen. Basis der frühen Nutzenbewertung war eine dreiarmige Phase 1b/2-Studie mit insgesamt 153 Patienten. Lenvatinib/Everolimus führt in der Zweitlinientherapie gegenüber Everolimus zu einer Verlängerung der Überlebenszeit (HR 0,51; Median 10,1 Monate), des progressionsfreien Überlebens (HR 0,40; Median 9,1 Monate) und der Remissionsrate. Die Rate schwerer therapieassoziierter Nebenwirkungen war unter Lenvatinib/Everolimus deutlich höher als unter Everolimus. Nebenwirkungen im Grad 3/4, die häufiger als im Everolimus-Arm auftraten, waren Diarrhoe (20%), Fatigue (14%), Hypertonie (14%), Erbrechen (8%), Übelkeit (6%), Proteinurie (4%) und Rückenschmerzen (4%).

6.2.2.9Nivolumab

Nivolumab ist ein monoklonaler Anti-PD-1 Antikörper. Nivolumab blockiert die Apoptose aktivierter T-Zellen und verstärkt die autologe Immunreaktion. Nivolumab ist beim metastasierten Nierenzellkarzinom für die Zweitlinientherapie zugelassen. Nivolumab führt in der Zweitlinientherapie gegenüber Everolimus zu einer Verlängerung der Überlebenszeit (HR 0,73; Median 5,4 Monate), zur Steigerung der Remissionsrate und zur Verlängerung der Zeit bis zur Verschlechterung der klinischen Symptomatik. Die progressionsfreie Überlebenszeit wird nicht signifikant verlängert. Die Rate schwerer therapieassoziierter Nebenwirkungen ist unter Nivolumab deutlich niedriger als unter Everolimus, die Rate von Therapieabbrechern ist ebenfalls niedriger. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 unter Nivolumab waren Fatigue (2%), Anämie (2%), Diarrhoe (1%), Dyspnoe (1%), Pneumonitis (1%) und Hyperglykämie (1%). Fatigue (33%), Übelkeit (14%), Pruritus (14%), Diarrhoe (12%), Appetitlosigkeit (12%) und Exanthem/Akne (10%) waren auch die häufigsten aller Nebenwirkungen unter Nivolumab.

6.2.2.10Pazopanib

Pazopanib ist ein weiterer, oraler Tyrosinkinase - Inhibitor mit einem etwas anderen Kinase-Profil als Sorafenib und Sunitinib. In die Zulassungsstudie wurden sowohl Patienten in der Erstlinientherapie als auch nach Vorbehandlung mit Zytokinen aufgenommen. Die RR lag bei 30%, die progressionsfreie Überlebenszeit signifikant über der Placebo – Kontrolle. Die Überlebenszeit wurde nicht verlängert. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in der Zulassungsstudie auftraten, gab es nicht. Zu beachten sind regelmäßige Kontrollen von ALT und Bilirubin zur frühzeitigen Erkennung einer hepatischen Toxizität. Bei längerfristig mit Multikinase – Inhibitoren behandelten Patienten können endokrine (Hypothyreose), hämatologische oder kardiale Nebenwirkungen auftreten.

6.2.2.11Sorafenib

Sorafenib ist ein oraler Inhibitor mehrerer Tyrosinkinasen, u. a. der VEGF Rezeptoren, von PDGFRB, Flt-3 und c-KIT. In der Signalübertragung blockt es auch Serin-Threonin-Kinasen der Raf Familie im MAPK Weg. In der bisher größten Studie mit Sorafenib wurde diese Substanz als Zweitlinientherapie bei Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko untersucht. Das progressionsfreie Überleben war signifikant verlängert. In der Erstlinientherapie ergab sich kein signifikanter Unterschied in der Remissionsrate und im progressionsfreien Überleben im Vergleich zu Interferon alpha. Schwere Nebenwirkung (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in der Zulassungsstudie auftrat, war ein Hand - Fuß – Syndrom (Grad 3/4). Bei längerfristig mit Multikinase – Inhibitoren behandelten Patienten können endokrine (Hypothyreose), hämatologische oder kardiale Nebenwirkungen auftreten.

6.2.2.12Sunitinib

Sunitinib ist ein oraler Inhibitor, der auf Tyrosinkinase-Niveau mehrere VEGF, PDGF Rezeptoren sowie c-KIT und Flt-3 blockt. In der Zulassungsstudie wurde Sunitinib bei Patienten in der Erstlinientherapie im Vergleich mit IFN alpha eingesetzt. Die progressionsfreie Überlebenszeit war signifikant länger, die Remissionsrate lag in der Endauswertung bei 47%. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5 % der Patienten in der Zulassungsstudie auftraten, waren Hypertonie (12%), Fatigue (11%), Diarrhoe (11%), Hand – Fuß – Syndrom (9%) und Asthenie (7%). Bei längerfristig mit Multikinase – Inhibitoren behandelten Patienten können endokrine (Hypothyreose), hämatologische oder kardiale Nebenwirkungen auftreten.

6.2.2.13Temsirolimus

Temsirolimus war der erste, zugelassene mTOR Kinase – Inhibitor beim Nierenzellkarzinom. Das Medikament wird intravenös appliziert. Die Wirksamkeit wurde in einer randomisierten Phase III Studie bei Patienten mit mindestens drei von 6 Risikomerkmalen (Tabelle 6) untersucht. Patienten im Vergleichsarm wurden mit IFN alpha, Patienten in einem dritten Arm mit Temsirolimus + IFN Alpha behandelt. Die Therapie mit Temsirolimus führte zu Remissionsraten von 8,6%, das mittlere progressionsfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit waren signifikant gegenüber der Monotherapie mit IFN Alpha verlängert. Die Kombination ergab keinen Gewinn gegenüber der Monotherapie mit Temsirolimus, allerdings wurde im Kombinationsarm die Dosis von Temsirolimus auf 15 mg pro Woche reduziert. Bei über 5% der Patienten in den Zulassungsstudien auftretende schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) waren Anämie (20%), Asthenie (11%), Hyperglykämie (11%) und Dyspnoe (9%). Seltenere, aber belastende Nebenwirkung von mTOR Kinase-Inhibitoren ist eine Pneumonitis.

6.2.2.14Tivozanib

Tivozanib ist ein weiterer, oraler Tyrosinkinase - Inhibitor mit selektiver Hemmung der VEGF-Rezeptoren. In der Zulassungsstudie wurde Tivozanib gegenüber Sorafenib getestet und führte zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens in der Erstlinientherapie von 12,7 vs 9,1 Monaten, insgesamt von 11,9 vs 9,1 Monaten (Hazard Ratio 0,756 für die Erstlinientherapie, p=0,037). Die Remissionsrate wurde auf 33,1 gegenüber 23,4% gesteigert. Die Überlebenszeit wurde durch Tivozanib nicht verlängert, die Daten sind aber aufgrund einer Switching-(Crossover-)Rate von 61% aus dem Sorafenib- in den Tivozanib-Arm nur eingeschränkt bewertbar. Nebenwirkungen im Grad 3/4, die bei ≥5% der Patienten unter Tivozanib in der Zulassungsstudie auftraten, waren Hypertonie (27%), Fatigue (5%) und eine Erhöhung der Lipase (9%). Weitere häufige Nebenwirkung ist eine Dysphonie.

6.2.2.15Zytostatika

Konventionelle Zytostatika haben nur eine geringe Wirksamkeit beim Nierenzellkarzinom. Eingesetzt wurden u. a. 5-Fluorouracil in Kombination mit Immuntherapie oder Vinblastin. Die Remissionsraten der Chemotherapie lagen unter 5 %, siehe Nierenkarzinom Studienergebnisse.

6.2.3Sequenztherapie, neue Optionen

Die neuen medikamentösen Behandlungsoptionen beim metastasierten Nierenzellkarzinom haben das Bild der Krankheit und den Umgang mit den Patienten tiefgreifend verändert. Bei einer Mehrzahl von Patienten werden im Krankheitsverlauf mehrere Substanzen mit unterschiedlichen Wirkprofilen als Sequenztherapie zum Einsatz kommen. Die optimale Sequenz ist bisher nicht etabliert [2433]. Die Wahl der Medikamente sollte sich daher am Behandlungsziel und am klinischen Allgemeinzustand respektive den Begleiterkrankungen unter dem Aspekt der zu erwartenden therapiebedingten Nebenwirkungen orientieren.

6.3Besondere Situationen

6.3.1Nicht-klarzelliges Nierenzellkarzinom

Das klarzellige Nierenzellkarzinom stellt histologisch die dominierende Entität dar. Die Mehrzahl der Studien mit den neueren Medikamenten wurde ausschließlich in dieser Entität durchgeführt. Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom Typ II haben einen aggressiveren Verlauf und eine kürzere Lebenserwartung. Analysen dieser Subgruppe suggerieren, dass sie auf Kinaseinhibitoren und antiangiogenetische Behandlung ansprechen, allerdings mit niedrigeren Remissionsraten und kürzerer progressionsfreier Überlebenszeit. Es wird empfohlen, Patienten mit nicht - klarzelligem Nierenzellkarzinom analog dem Algorithmus der klarzelligen Karzinome zu behandeln. Bei diesen Patienten ist eine kurzfristige Evaluation indiziert, um bei Nicht-Ansprechen einen Wechsel des Wirkmechanismus vornehmen zu können.

6.3.2Palliative Therapie-symptomorientiert

Palliative Therapie beinhaltet die Behandlung körperlicher und psychischer Beschwerden. Sie erfolgt interdisziplinär. Die Notwendigkeit und die Möglichkeiten der Palliativtherapie sollen frühzeitig und umfassend mit allen Betroffenen besprochen werden. Die folgenden, spezifischen Symptome treten besonders häufig bei Patienten mit fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom auf.

6.3.2.1Knochenmetastasen

Zur Therapie von Patienten mit Knochenmetastasen stehen lokale und systemische Maßnahmen zur Verfügung. Bei singulärer Knochenmetastase kann eine primär kurativ intentionierte operative Therapie erfolgen. Bei Schmerzsymptomatik oder Frakturgefährdung ist die Bestrahlung die Therapie der Wahl. Sie kann hypofraktioniert unter fortlaufender Systemtherapie erfolgen. Eine zusätzliche Option ist die operative Versorgung bei pathologischen Frakturen, instabilen Wirbelkörperfrakturen oder als Entlastung bei spinaler Kompression.

Systemische Maßnahmen sind die kausale Therapie und die Gabe von Knochen-modifizierenden Substanzen (Bisphosphonate, Anti-RANKL Antikörper). Sie reduzieren das Risiko von Komplikationen und verzögern den Progress der ossären Metastasierung. Prospektiv randomisierte Studien ausschließlich bei Patienten mit Nierenzellkarzinom oder in einem ausreichend großen Kollektiv gibt es nicht. Informationen zum Zulassungsstatus der Knochen-modifizierenden Substanzen finden sich im Anhang Zulassung Nierenzellkarzinom. Bisphosphonate sind auch indiziert bei Hyperkalzämie.

6.3.2.2Leber- und Lungenmetastasen

Im Mittelpunkt steht die kausale, systemische Therapie. In Einzelfällen kann eine lokale Therapie indiziert sein. Neben der chirurgischen Resektion stehen lokal ablative Verfahren zur Verfügung. Voraussetzungen sind

  • keine disseminierten Metastasen

  • kein Lokalrezidiv oder klinisch limitierendes Zweitkarzinom

Entscheidungen über die lokale Behandlung von Leber- oder Lungenmetastasen sind die Aufgabe interdisziplinärer Tumorkonferenzen.

6.3.2.3Hirnmetastasen

Erste Maßnahme bei symptomatischer Metastasierung ist die Gabe von Steroiden zur Reduktion des perifokalen Ödems. Bei isolierten, resektablen Hirnmetastasen wird die lokale chirurgische Therapie empfohlen. Eine Alternative ist die gezielte lokale, konformale Bestrahlung (stereotaktische Bestrahlung, Gamma-Knife, Cyber-Knife). Eine Teil- oder Ganzhirnbestrahlung kann bei disseminierten Hirnmetastasen diskutiert werden. Daten zur Wirksamkeit der neueren Medikamente sind auf kleine Patientenkollektive beschränkt [24].

7Rehabilitation

8Verlaufskontrolle und Nachsorge

8.1Verlaufskontrolle

Die Nachsorge nach Primärtumortherapie im nicht fernmetastasierten Stadium soll risikoadaptiert erfolgen [35]. Im ersten Jahr wird eine 3monatliche Kontrolle (klinische Untersuchung, Labor und Sonographie), im 2. Jahr eine halbjährliche Kontrolle und ab Jahr 3-5 eine jährliche Nachsorgekontrolle empfohlen. Insbesondere nach Teilresektion der Niere ist die sonografische Beurteilung komplex und schwierig, daher bietet sich bei diesen Patienten eine risikoadaptierte Schnittbildgebung (CT Abdomen) zur Beurteilung an.

Unter einer laufenden Systemtherapie sollte eine Schnittbildgebung alle 6 bis 12 Wochen durchgeführt werden. Bei Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren kann es initial zu einer Zunahme der tumorösen Raumforderungen kommen, sog. frühe Pseudoprogression [35]. Deshalb ist bei diesen Patienten eine erste Schnittbildgebung oft erst 12 Wochen nach Therapiebeginn sinnvoll.

8.2Nachsorge postoperativ bei Patienten mit lokal begrenztem Nierenzellkarzinom

Ein allgemeingültiges Nachsorgeprogramm gibt es nicht. Das Rezidivrisiko ist abhängig vom Stadium bei Erstdiagnose. Die Mehrzahl der Rezidive tritt innerhalb der ersten zwei Jahre auf. Da die Lebenserwartung im Rezidiv durch die Ausdehnung der Metastasierung beeinflusst wird, erscheint eine Verlaufskontrolle mit Schnittbildverfahren sinnvoll. Allerdings fehlt der Nachweis, dass eine strukturierte Nachsorge im Sinne regelmäßiger Staginguntersuchungen zu einer Verbesserung des Überlebens führt. Ziel von Untersuchungen nach kurativer Therapie ist die Erkennung von Komplikationen und Spätfolgen. Bei Patienten nach Nephrektomie gehören hierzu vor allem die Symptome der Niereninsuffizienz und der Hypertonie.

9Literatur

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  35. S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms. Langversion 1.2 – April 2017 AWMF-Registernummer: 043-017OL. http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/043-017OL.html

10Aktive Studien

11Therapieprotokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Lothar Bergmann
Universitätsklinikum Frankfurt
Medizinische Klinik III
Theodor-Stein-Kai 7
60590 Frankfurt
Univ. Prof. Dr. med. Thomas Bauernhofer
Medizinische Universität Graz
Klinische Abteilung für Onkologie
Auenbruggerplatz 15
A-8036 Graz
Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer
Universitätsklinik Hamburg Eppendorf
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Prof. Dr. med. Jochen Casper
Klinikum Oldenburg gGmbH
Klinik für Innere Medizin
Onkologie und Hämatologie
Rahel-Straus-Str. 10
26133 Oldenburg
Dr. Thomas Gauler
Universitätsklinikum Essen
Westdeutsches Tumorzentrum
Hufelandstr. 55
45122 Essen
Prof. Dr. med. Viktor Grünwald
Universitätsklinikum Essen
Innere Klinik
Tumorforschung
Hufelandstr. 55
45147 Essen
PD Dr. med. Hartmut H. Kirchner
MVZ am Siloah
Roesebeckstr. 15
30449 Hannover
Prof. Dr. med. Markus A. Kuczyk
Medizinische Hochschule Hannover (MHH)
Klinik für Urologie und Urologische Onkologie
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Dr. med. Friedrich Overkamp
OncoConsult.Hamburg GmbH
Am Kaiserkai 1
20457 Hamburg
PD Dr. med. Inga Peters
Medizinische Hochschule Hannover (MHH)
Klinik für Urologie und Urologische Onkologie
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Prof. Dr. med. Manuela Schmidinger
AKH Wien
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Klinische Abteilung für Onkologie
Währinger Gürtel 18-20
A-1090 Wien
PD Dr. med. Frank Stenner-Liewen
Universitätsspital Basel
Klinik für Onkologie
Petersgraben 4
CH-4031 Basel

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

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