Periphere T-Zell Lymphome
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung/Einführung
Periphere T-Zell Lymphome (PTCL) sind sehr ofteine Gruppe aggressiv verlaufendeverlaufender Lymphome mit dem Phänotyp reifer post-thymischer T- undoder NK-Zellen und mit primär nodalen oder extranodalen Manifestationen. PTCL machen in Europa insgesamt ca. 10%10-15% aller neu diagnostiziertendiagnostizierter Non-Hodgkin Lymphome (NHL) aus. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Der Anspruch der systemischen Primärtherapie ist kurativ, bei. Bei den häufigeren Entitäten muss unter der typischen Erstlinientherapie in ca. 30% der Fälle mit einem primär refraktären Verlauf gerechnet werden. Das Ansprechen auf eine Folgetherapie ist meistoft schlecht, weswegen eine . Aus diesen Gründen ist die Behandlung inim Rahmen von klinischen Studien dringend zu empfehlen ist.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Nach der aktuellen WHO-Klassifikation in ihrer 4. revidierten Auflage von 2017 werden die reifzelligen PTCL von unreifen T-Zell Neoplasien (lymphoblastisches T-NHL, T-ALL) sowie von den primär kutanen Formen (Mycosis fungoides u.a.) abgegrenzt Neben der WHO-HAEM5 Klassifikation gibt es seit 2022 auch eine Internationale Consensus Klassifikation (ICC), die sich aber in weiten Teilen überlappen (Tabelle 1) und parallel benutzt werden. Prinzipiell werden die reifzelligen T- und NK-Zell-Lymphome von Vorläufer-T-Zell Neoplasien (T-LBL, T-ALL) sowie von den benignen Tumor-ähnlichen Läsionen mit T-Zell-Prädominanz (WHO) abgegrenzt [1, 2]. Für die primär leukämisch verlaufende T-PLL liegt eine eigene Onkopedia-Leitlinie vor, siehe Onkopedia T-Zell Prolymphozytenleukämie . Innerhalb der reifzelligen T- und NK-Zell-Lymphome werden die primär leukämischen T- und NK-Zelllymphome, die primär kutanen T-Zelllymphome (z.B. Mycosis fungoides), sowie die weiteren extranodalen Formen, wie z.B. die intestinalen Formen unterschieden. Das hepatosplenische T-Zell Lymphom (HSTL), die anaplastischen großzelligen Lymphome (ALCL), die nodalen T-follikulären Helferzelllymphome (nTFH-Lymhome), die nicht weiter klassifizierbaren peripheren T-Zelllymphome (PTCL-NOS), die EBV-positiven NK/T-Zelllymphome sowie die EBV-positiven NK-Zelllymphoproliferationen und Lymphome des Kindesalters zeigen meist einen aggressiven Verlauf [2]. Unter den PTCL können histologische Entitäten mit nach Lebensalter und Geographie wechselnder Inzidenz unterschieden werden, wobei in Europa das PTCL ohne weitere Spezifizierung (PTCL, NOS), das angioimmunoblastische T-Zell Lymphom (AITL), sowie großzellige anaplastische Lymphome (ALCL, ALK+ und ALK-) die häufigsten Erscheinungsformen darstellen . Die Entitäten treten mit nach Lebensalter und Geographie wechselnder Inzidenz auf, wobei in Europa die nTFH-Lymphome, das PTCL-NOS, sowie die ALK+ und ALK- ALCL die häufigsten Subtypen darstellen [3]. Die PTCL entsprechend der WHO Klassifikation 2017, sind in . Für die primär leukämisch verlaufende T-Prolymphozytenleukämie (T-PLL) liegt eine eigene Onkopedia-Leitlinie vor (siehe Tabelle 1Onkopedia T-Zell Prolymphozytenleukämie dargestellt. Änderungen gegenüber der Version 2008 wurden mit * gekennzeichnet.) und für primär kutanen T-Zell Lymphome sei auf die rezente Leitlinie der EORTC verwiesen [4].
2.2Epidemiologie
PTCL machen weltweit <10% aller neu diagnostizierten NHL aus und stellen in Europa und Nordamerika mit Inzidenzen von insgesamt <1 in 100.000 Menschen pro Jahr sehr seltene Lymphome dar. Männer sind häufiger betroffen als Frauen (1,7:1), die Erkrankungswahrscheinlichkeit nimmt, mit Ausnahme des ALCL, ALK+, mit steigendem Lebensalter zu. Die Inzidenz der extranodalen NK/T-Zell Lymphome vom nasalen Typ (ENKTL) ist im asiatischen Raum am höchsten PTCL machen weltweit <10% aller neu diagnostizierten NHL aus und stellen in Europa und Nordamerika mit Inzidenzen von insgesamt <1/100.000 sehr seltene Lymphome dar. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen (1,7:1), die Erkrankungswahrscheinlichkeit nimmt (Ausnahme: ALCL, ALK+) mit steigendem Lebensalter zu. Die Inzidenz der extranodalen NK/T-Zell Lymphome vom nasalen Typ (ENKTL) ist im asiatischen Raum am höchsten [5].
2.3Pathogenese und Änderungen in der WHO Klassifikation 2017 seit 2022
Das ALCL, ALK+Unter den wesentlichen Änderungen in den beiden neuen Klassifikationen [6- 8]ist durch reziproke Translokation des Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Gens auf Chromosom 2p23 und dem häufigsten Fusionspartner Nucleophosmin (NPM) auf Chromosom 5q35 entsprechend der Translokation t(2;5)(p23;q35) charakterisiert. Neu in der WHO Klassifikation von 2017 ist, dass das ALCL, ALK- betrifft die für den Kliniker wichtigste Änderung das angioimmunoblastische T-Zell Lymphom (AITL) der alten WHO Klassifikation. Aktuell bilden 3 verwandte Entitäten die gemeinsame Gruppe der nTFH-Lymphome. Das nTFH-Lymphom wird nun als eine Kategorie betrachtet, die den angioimmunoblastischen, den follikulären und einen NOS Subtyp umfasst. Sie schließt per definitionem primäre kutane CD4 + nunmehr als eigenständige Entität anerkannt wird. Eine Subgruppe des ALCL, ALK- mit DUSP22/IRF4-Rearrangement auf Chromosom 6p25 ist durch einen nicht-zytotoxischen Immunphänotyp, ein definiertes Genexpressions- und Methylierungsprofil, sowie wiederkehrende Punktmutationen im MSC Gen charakterisiert T-Zell Lymphoproliferationen aus, die ebenfalls einen TFH-Phänotyp aufweisen. Zusätzlich zu einem TFH- Immunphänotyp und charakteristischen Genexpressionsprofilen zeichnen sich die nTFH-Lymphome durch Mutationen aus, die eine ihnen gemeinsame, Mehrschritt-Tumorgenese beschreiben [9]. Typisch sind eine epigenetische Dysregulation, sowie Mutationen in TET2 mit oder ohne DNMT3A Mutationen, die auch häufig in frühen hämatopoietischen Vorläuferzellen zu finden sind [10, 11]. Als second-hits gelten hotspot RHOAG17V . Diese Entität, die ca. 30% aller Fälle von ALCL, ALK- ausmacht, scheint mit einer besseren Prognose, ähnlich der des ALCL, ALK+, einherzugehen Mutationen, die in bis zu 80% der Fälle auftreten [11, 12]. In einer weiteren Studie konnte dies allerdings nicht bestätigt werden und andere gain-of-function Mutationen im T-Zell Rezeptor (TZR) Signaltransduktionsweg (PLCG1, CD28, PIK3, CARD11. ALCL, ALK- mit einem Rearrangement von TP63 sind insgesamt seltener, jedoch mit einer schlechteren Prognose assoziiert ) [12, 13]. Des Weiteren wurde das Brustimplantat-assoziierte anaplastische großzellige Lymphom (BIA-ALCL) als neue, provisorische Entität in die aktuelle Klassifikation aufgenommen. Das BIA-ALCL ist ALK-negativ und trägt nicht die für das systemische ALCL, ALK- typischen Gen-Rearrangements . Außerdem finden sich mit wechselnder Häufigkeit Fusionen, die jeweils SYK und ITK, CD28 und CTLA4, CD28 und ICOS, oder FYN und TRAF3IP2 betreffen [13, 14]. In etwa einem Drittel von nTFH-Lymphomen des AITL Typs finden sich IDH2R172 . Sein genetischer Hintergrund umfasst charakteristische epigenetische Mutationen und Mutationen im JAK/STAT Signalweg sowie typische chromosomale Imbalancen Mutationen, welche mit einer typischen clear-cell Morphologie korrelieren [15, 16].. Die den nTFH-Lymphomen gemeinsamen molekularen Veränderungen erklären teilweise ihr besseres Ansprechen auf bestimmte epigenetische Therapieansätze.
Die häufigste Gruppe nodaler T-Zelllymphome, die sich von CD4+ T-follikulären Helferzellen (TFH) ableiten (jetzt provisorische Gruppe), umfasst das AITL und andere Entitäten. Letztere sind das sehr seltene F-PTCL und nodale PTCL mit einem TFH Phänotyp, welche insgesamt einen beträchtlichen Anteil der Fälle ausmachen, die zuvor als PTCL, NOS klassifiziert wurden. Zusätzlich zu einem TFH Immunphänotyp und charakteristischen Genexpressionsprofilen zeichnen sich diese Lymphome durch Mutationen aus, die eine ihnen gemeinsame, Mehrschritt-Tumorgenese beschreiben Unter den ALCL wurde das Brustimplantat-assoziierte anaplastische großzellige Lymphom (BIA-ALCL) als definitive Entität aufgenommen. Das BIA-ALCL ist ALK-negativ, trägt aber nicht die für das systemische ALK- ALCL typischen Gen-Rearrangements . Typisch sind eine epigenetische Dysregulation sowie Mutationen in TET2 mit oder ohne DNMT3A Mutationen, wie sie auch häufig in frühen hämatopoetischen Vorläuferzellen zu finden sind . Als second-hit Mutationen gelten hotspot RHOAG17V Mutationen, die in bis zu 80% der Fälle auftreten [17, 18] und andere gain-of-function Mutationen im T-Zell Rezeptor Signaltransduktionsweg (PLCG1, CD28, PIK3, CARD11) . Eher finden sich hier charakteristische epigenetische Mutationen und Mutationen im JAK/STAT Signalweg sowie typische chromosomale Imbalancen [19- 21]. Außerdem finden sich mit wechselnder Häufigkeit Fusionen, die jeweils SYK und ITK, CD28 und CTLA4, CD28 und ICOS, oder FYN und TRAF3IP1 betreffen . In etwa einem Drittel von AITL finden sich IDH2 Mutationen im Bereich R172, welche die Produktion eines Onkometaboliten 2HG bewirken und mit einer typischen Morphologie (clear cells) korrelieren .
Unter PTCL, NOS werden sehr heterogene Fälle von T-Zelllymphomen subsumiert, wobei einige dieser Fälle Epstein-Barr Virus (EBV)-positiv sind und die Kriterien für eine der spezifischen Entitäten nicht erfüllen. Tumore mit einem TFH Phänotyp sind per definitionem ausgeschlossen und werden als nodale Lymphome, die von TFH Zellen abstammen, klassifiziert (s.o.). Mittels Genexpressionsanalysen können in der Gruppe der PTCL, NOS zwei molekulare Subgruppen unterschieden werden, die durch Überexpression der Transkriptionsfaktoren GATA3 und TBX21 gekennzeichnet sind; letztere Subgruppe exprimiert zum Teil zytotoxische Gene . Patienten mit GATA3 Expression scheinen eine schlechtere Prognose zu haben . Die Subgruppe der PTCL-GATA3 weist eine höhere genetische Komplexität auf. Häufig ist der Verlust oder eine Mutation von Tumorsuppressorgenen, die den CDKN2A/B-TP53 und PTEN/PI3K Signaltransduktionsweg betreffen. Die PTCL-TBX2 Subgruppe weist weniger Variationen der aberranten DNA-Kopienzahl auf; gehäuft finden sich Mutationen in Genen, welche die DNA Methylierung regulieren . Der Verlust von CDKN2A geht bei allen PTCL, NOS (inklusive der GATA3 Subgruppe) mit einer schlechten Prognose einher .
Die Klassifikation und Definition der ENKTL bleibt gegenüber der vorherigen WHO-Klassifikation unverändert. Im Schema der ICC stellt das primär nodale EBV-positive T/NK-Zell Lymphom eine vorläufige Entität dar, das in der WHO-HAEM5 Klassifikation als nodales T- und NK-Zell Lymphom bezeichnet wird.
In der Gruppe der Enteropathie-assoziierten T-Zell Lymphome (EATL) wird der Begriff EATL in der aktuellen Klassifikation nur noch für die früher als EATL, Typ I beschriebene Form verwendet. Nur diese Entität ist mit dem Vorliegen einer Gluten-sensitiven Enteropathie (Sprue, Zöliakie) assoziiert. Die früher als EATL, Typ II beschriebene Entität wird nunmehr als monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell Lymphom (MEITL) bezeichnet . Auf genomischer Ebene ist MEITL durch häufige loss-of-function Mutationen im Methyltransferase SETD2 Gen charakterisiert . Alterationen in SETD2 sind häufig auch bei hepatosplenischen T-Zell Lymphomen (HSTL) zu finden, einem anderen hochaggressiven Lymphom, das meist von gamma-delta T-Zellen abstammt . Veränderungen im SETD2 Gen finden sich nur selten bei EATL . Bei EATL und MEITL finden sich Mutationen in Genen des JAK/STAT Signaltransduktionswegs. Veränderungen in STAT3 und JAK1 sind häufiger bei EATL, Veränderungen in STAT5B und JAK3 häufiger bei MEITL .
In der Gruppe der intestinalen T- und NK-Zell Neoplasien muss auf das indolente T-Zell Lymphom (WHO), welches in der ICC der indolenten klonalen T-Zell bzw. indolenten NK-Zell Lymphoproliferation des Gastrointestinaltrakts entspricht, hingewiesen werden.
Insgesamt gewinnen molekulare Veränderungen zunehmende Bedeutung für eine genauere Diagnostik von T-Zell Lymphomen. Einzelne Aberrationen scheinen auch prognostische Bedeutung zu haben. Dies muss allerdings in prospektiven Studien mit ausreichender Fallzahl geprüft werden.
Insgesamt bleibt festzuhalten, daß die molekulare Diagnostik bei den T-NHL vor allem diagnostische und prognostisches Wertigkeit besitzt, jedoch aktuell weniger als therapeutische Zielstrukturen dienen.
2.4Risikofaktoren
Eine längerfristige Immunsuppression ist mit einer erhöhten Inzidenz von Non-Hodgkin Lymphomen, einschließlich PTCL, assoziiert. Ein Beispiel ist das HSTL, bei dessen Auftreten in ca. 20% der Fälle eine vorbestehende, sich oft über längere Zeiträume erstreckende (iatrogene) Immunsuppression gefunden wird. Für das Auftreten eines EATL stellt eine vorbestehende Zöliakie einen Risikofaktor dar. Spezifische genetische Polymorphismen als Risikofaktoren für PTCL wurden in genomweiten Assoziationsstudien bisher nicht beschrieben. Patient*innen mit adulter T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) sind typischerweise sero-positiv für HTLV-I, weswegen die Prävention der vertikalen Übertragung von HTLV-I die Inzidenz dieser Entität senken könnte. Im Gegensatz dazu ist der pathogenetische Mechanismus einer Assoziation von EBV-Infektion bzw. -Reaktivierung und dem Auftreten verschiedener Lymphome, wie z.B. den Extranodalen NK-/T-Zell Lymphomen, nasaler Typ (ENKTL), unklar .
Eine längerfristige Immunsuppression ist generell mit einer erhöhten Inzidenz von NHL assoziiert, einschließlich der PTCL. Ein Beispiel ist das HSTL, bei dessen Auftreten in ca. 20% der Fälle eine vorbestehende, sich oft über längere Zeiträume erstreckende (oft iatrogene) Immunsuppression vorliegt.
Weiters dürfte eine HLA-vermittelte Suszeptibilität bestehen: Ca. 80-90% der EATL entstehen aus einer refraktären Zöliakie; Patienteninnen und Patienten (Pat.) mit Zöliakie haben ein 10- bis 20-fach erhöhtes Risiko für ein EATL. Spezifische genetische Polymorphismen als Risikofaktoren für PTCL wurden in genomweiten Assoziationsstudien bisher nicht beschrieben. Pat. mit adulter T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) sind typischerweise sero-positiv für HTLV-I, weswegen die Prävention der vertikalen Übertragung von HTLV-I die Inzidenz dieser Entität senken könnte. Der pathogenetische Mechanismus der Assoziation von EBV-Infektion bzw. -Reaktivierung und dem Auftreten verschiedener Lymphome, wie z.B. dem ENKTL, ist unklar [2] .
3Vorbeugung und Früherkennung
Spezifische Empfehlungen zur Vorbeugung oder Früherkennung können aus den epidemiologischen Daten nicht abgeleitet werden.
Spezifische Empfehlungen zur Vorbeugung oder Früherkennung können aus den epidemiologischen Daten nicht abgeleitet werden. Bei der Vorbeugung bzw. Früherkennung des EATL sowie beim BIA-ALCL sollen die Vorgaben der Fachgesellschaften der DGVS (https://www.dgvs.de/) bzw. der AGO gelten (https://www.ago-online.de/).
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Wie bei den aggressiven B-Zell Lymphomen treten als Initialmanifestationen zumeist progrediente schmerzlose Lymphknotenvergrößerungen und/oder extranodale Manifestationen auf. Die extranodalen Manifestationen finden sich bei den intestinalen T-Zelllymphomen wie EATL und MEITL insbesondere im Gastrointestinaltrakt, bei ENKTL im HNO-Bereich, sowie bei den Panniculitis-like T-Zell Lymphomen als kutanen T-Zelllymphomen als kutane oder subkutane Indurationen in der Haut(Panniculitis-like T-Zell Lymphomen) Indurationen. Eine B-Symptomatik ist typisch. Eine Infektneigung, z.T. mit opportunistischen Erregern, findet sich gehäuft. Bei Patient*innenPat. mit nTFH-Lymphom vom AITL Typ können eine polyklonale(poly)klonale Hypergammaglobulinämie, eine Coombs-positive hämolytische Anämie oder EBV+ klonale B-Zellproliferationen bis hin zum diffus großzelligen B-Zell Lymphom vorliegen [2].
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
5.2.1Erstdiagnose
Die Diagnose eines T-Zell Lymphoms sollte in jedem Fall von einem Hämatopathologen*in mit einschlägiger Expertise gestellt bzw. bestätigt werden . PTCL sind nicht nur selten, sondern auch sehr heterogen, sodass viele Patholog*innen nur begrenzte Erfahrung mit der Diagnose derartiger Lymphome haben können. Besonders in Fällen, wo neoplastische Zellen selten und die Zerstörung der normalen Lymphknotenarchitektur diskret ist, kann es schwierig sein, die Malignität lymphoproliferativer Veränderungen zu beweisen. Ein weiteres Problem ist, dass bei PTCL Reed-Sternberg Zellen und/oder eine Expansion von B-Zellen gefunden werden können, die zur (Fehl-) Diagnose eines Hodgkin Lymphoms oder eines anderen B-Zell Lymphoms führen können. Die diagnostische Konkordanz zwischen Primär- und Referenzpathologie bei PTCLs ist gering (z. B. im französischen Netzwerk 47% bis 74% für die häufigsten Entitäten außer bei ALK+ ALCL (hier >80% Konkordanz)), was die Wichtigkeit einer Überprüfung der Diagnose durch einen qualifizierten Hämatopathologen*in unterstreicht .
Wenn immer möglich sollte eine Lymphknotenexstirpation bzw. eine ausreichend große Gewebeprobe entnommen werden, die neben einer histopathologischen Begutachtung auch Immunhistochemie und molekulare Untersuchungen ermöglicht.
Es wird dringend empfohlen, wenn immer möglich, einen Lymphknoten bzw. eine ausreichend große Gewebeprobe zu entnehmen, um neben einer umfassenden histopathologischen Begutachtung auch Immunhistochemie und molekulare Untersuchungen vornehmen zu können, die entscheidend für die Diagnose sein können. PTCL exprimieren in unterschiedlicher Stärke pan-T-Zell Antigene (CD2, CD3, CD7) T-Zell Rezeptor Strukturen (häufiger des alpha-beta, weniger häufig des gamma-delta Typs) sowie Antigene, die bei T-Zellen unterschiedlicher Funktion gefunden werden (CD4, CD8). Die Untersuchung von Markern zur Differenzierung von TFH PTCL (CD10, BCL6, PD1, ICOS, CXCL13) wird zunehmend wichtig in der Diagnostik nodaler nicht-anaplastischer PTCL, da ein TFH Phänotyp (Expression von mindestens zwei Markern) die Diagnose eines TFH Lymphoms triggert und ein PTCL, NOS ausschließt Aufgrund ihrer Seltenheit und Heterogenität sollte die histologische Diagnose von PTCL von einem Hämatopathologen mit einschlägiger Expertise gestellt bzw. bestätigt werden [22]. Der Verlust oder eine sehr schwache Expression von T-Zell Antigenen und/oder das Auftreten von pathologischen Phänotypen, z.B. Zellen mit doppelter Positivität oder Negativität für CD4 und CD8, sind relativ häufig und können die Diagnose einer malignen Erkrankung unterstützen. Ein Klonalitätsnachweis durch Analyse des Rearrangements von T-Zell Rezeptorgenen kann hilfreich sein. Weitere Methoden wie FISH, PCR für Fusionstranskripte und Panelsequenzierung sind inzwischen Teil der Untersuchungen . Schwierigkeiten bereiten oft die zahlenmäßige Unterrepräsentation der neoplastischen T-/NK-Zellen oder die eher subtile Zerstörung der normalen Lymphknotenarchitektur, was eine Abgrenzung des malignen Prozesses zu anderen lymphoproliferativen Veränderungen erschwert. Darüber hinaus können bei PTCL auch Reed-Sternberg Zellen und/oder eine dominante B-Zell Expansion gefunden werden, was zur (Fehl-)Diagnose eines Hodgkin Lymphoms oder eines anderen B-Zell Lymphoms führen kann. Die oft geringe diagnostische Konkordanz zwischen Primär- und Referenzpathologie unterstreicht die Wichtigkeit einer Überprüfung der Diagnose durch ein hämatopathologisches Referenzzentrum [23]. Zum Nachweis von EBV bei ENKTL, aggressiver NK Zell Leukämie, einem Teil der PTCL, NOS, aber auch in Bystander-Zellen bei AITL und TFH Lymphomen, wird eine in situ Hybridisierung empfohlen.. Bei V.a. Rezidiv bzw. Progress wird die erneute histologische Sicherung empfohlen.
Bei V.a. Vorliegen eines ALCL ist der Nachweis einer starken und homogenen Expression von CD30 sowie des Vorliegens einer ALK Translokation notwendig. Neben der häufigsten Translokation t(2;5) und dem resultierenden NPM-ALK Fusionsgen können auch andere Fusionspartner der ALK, wie z.B. TMP3, TFG, CLTCL oder TRAF gefunden werden. Die Immunhistochemie stellt eine sensitive Methode dar um die Expression des ALK Fusionsproteins nachzuweisen; der Typ der Translokation entscheidet über die subzelluläre Lokalisation von ALK bei entsprechender Färbung. Variante Translokationen haben keine nachgewiesene klinische Bedeutung oder Einfluss auf die Prognose der Erkrankung PTCL exprimieren in unterschiedlicher Stärke pan-T-Zell Antigene (CD2, CD3, CD5, CD7) TZR Strukturen (häufiger α/β als γ/δ) sowie Antigene, die bei T-Zellen unterschiedlicher Funktion gefunden werden (CD4, CD8). Die Untersuchung zur TFH Differenzierung ist wichtig, da ein TFH Phänotyp (Expression von mindestens zwei der Marker CD10, BCL6, PD1, ICOS, CXCL13) die Diagnose eines nTFH-Lymphoms bedingt und ein PTCL-NOS ausschließt [24]. (Siehe auch Abbildung 1). Der Verlust oder eine sehr schwache Expression von T-Zell Antigenen und/oder das Auftreten von pathologischen Phänotypen, z.B. Zellen mit doppelter Positivität oder Negativität für CD4 und CD8, sind relativ häufig und können die Diagnose eines PTCL unterstützen. Ein Klonalitätsnachweis durch den Nachweis des Rearrangements von TZR Genen oder TRBC1/-2 Expression ist hilfreich. Weitere Methoden wie FISH oder PCR zum Nachweis etwaiger Fusionstranskripte und Panelsequenzierungen sind inzwischen Teil der Routineuntersuchungen [25]. Zum Nachweis von EBV bei ENKTL, aggressiver NK Zell Leukämie (ANKTL), einem Teil der PTCL-NOS, aber auch in Bystander-Zellen bei nTFH-Lymphomen, wird eine EBER-ISH empfohlen.
Die Ausbreitungsdiagnostik und Stadieneinteilung der T-Zell Lymphome erfolgt analog zu den aggressiven B-Zell Lymphomen. Eine Knochenmarkdiagnostik (Aspiration und Biopsie) inkl. nachfolgender Durchflusszytometrie und Histochemie zur Immunphänotypisierung ist obligat.
Das Vorliegen eines ALCL erfordert den Nachweis einer starken und homogenen Expression von CD30. Im ALCL, ALK+ ist der Nachweis einer ALK Translokation notwendig. Neben der häufigsten Translokation t(2;5) und dem resultierenden NPM::ALK Fusionsgen werden auch andere Fusionspartner von ALK, wie z.B. TMP3, TFG, CLTCL oder TRAF gefunden. Die Immunhistochemie ist eine sensitive Methode zum Nachweis des ALK Fusionsproteins; der Typ der Translokation entscheidet über die subzelluläre Lokalisation von ALK. Der fehlende ALK Nachweis definiert das ALCL, ALK-.
An bildgebender Diagnostik ist eine CT von Hals, Thorax und Abdomen erforderlich. Eine CT oder MRT-Untersuchung des Schädels oder eine Lumbalpunktion werden nur bei klinischem Verdacht empfohlen. Das PET/CT besitzt bei extranodalen nicht-kutanen Manifestationen, insbesondere im GI-Trakt, eine der CT überlegene Sensitivität. So können beim Staging von PTCL mittels FDG-PET häufig zusätzliche Manifestationen gefunden werden. Die diagnostische PET/CT-Untersuchung entspricht internationalem Standard bei aggressiven Lymphomen und hat hohe prognostische Bedeutung . Für eine Risikostratifizierung und Abschätzung der Prognose sind gegenwärtig mehrere Risiko-Scores in Verwendung. Der „International Prognostic Index“ (IPI), beschreibt Alter über 60 Jahre, erhöhte Serum-Laktatdehydrogenase (LDH), ECOG Performance-Status (PS) 3-4, Ann-Arbor Stadium ≥III und mehr als einen extranodalen Befall als ungünstige Faktoren. Der „Prognostic Index for T-Cell Lymphoma“ (PIT) erfasst Alter, PS, LDH und Knochenmarkbefall (KM). Der Score des „International peripheral T-cell Lymphoma Project“ (IPTCLP) beschreibt Alter, PS und erniedrigte Thrombozytenzahl als relevant und der modifizierte Prognoseindex für T-Zell Lymphome (mPIT) beinhaltet Alter, PS, LDH und den Ki-67-basierten Proliferationsindex . Weltweit wird überwiegend der IPI verwendet. Die Relevanz von IPI, PIT und IPTCLP für die nachfolgende Therapiestrategie ist bei T-Zell Lymphomen nicht gut belegt. Für NK/ T-Zell Lymphome wird häufig der PINK score (prognostisch ungünstig sind Alter >60 Jahre, regionale Lymphknoten, lokale Tumorinfiltration, erhöhte LDH, hohe Proliferationsrate, EBV-DNA ≥6,1 x 107 Kopien/ml) verwendet .
Die Ausbreitungsdiagnostik und Stadieneinteilung der T-Zell Lymphome erfolgt analog der aggressiven B-Zell Lymphome unter Berücksichtigung der Besonderheiten bestimmter Lokalisationen (z.B. MRT bei BIA-ALCL; Endoskopien bei EATL/MEITL). Eine KM Diagnostik (Aspirat, Biopsie) inkl. nachfolgender Durchflusszytometrie und Histochemie zur Immunphänotypisierung und ggf. molekularen Analysen ist empfohlen.
Zur primären bildgebenden Diagnostik ist eine PET/CT erforderlich. Eine MRT-Untersuchung des Schädels oder eine Lumbalpunktion werden bei klinischem Verdacht auf ZNS-Befall empfohlen. Das PET/CT besitzt gegenüber dem CT eine überlegene Sensitivität¸ insbesondere bei extranodalen nicht-kutanen Manifestationen. Ca. 10% der PTCL sind nicht oder niedrig FDG-PET avide. Die diagnostische PET/CT-Untersuchung entspricht internationalem Standard bei aggressiven Lymphomen und hat hohe prognostische Bedeutung im Rahmen der primären Stadienbestimmung sowie als Interim-PET/CT (iPET/CT) auch im Verlauf [26].
Für eine Risikostratifizierung und Abschätzung der Prognose wurden mehrere Scores beschrieben. Der auch beim B-Zell Lymphom gebräuchliche „International Prognostic Index“ (IPI) umfasst Alter über 60 Jahre, erhöhte Serum-Laktatdehydrogenase (LDH), ECOG Performance-Status (PS) 2-4, Ann-Arbor Stadium ≥III und mehr als einen extranodalen Befall als ungünstige Faktoren. Der „Prognostic Index for T-Cell Lymphoma“ (PIT) erfasst Alter, PS, LDH und Knochenmarkbefall (KM). Der Score des „International peripheral T-cell Lymphoma Project“ (IPTCLP) beschreibt Alter, PS und erniedrigte Thrombozytenzahl als relevant und der modifizierte Prognoseindex für T-Zell Lymphome (mPIT) beinhaltet Alter, PS, LDH und den Ki-67-basierten Proliferationsindex [27]. Weltweit wird überwiegend der IPI verwendet. Die Relevanz von IPI, PIT und IPTCLP für die nachfolgende Therapiestrategie ist bei T-Zell Lymphomen unzureichend belegt. Für NK/T-Zell Lymphome wird häufig der PINK Score (prognostisch ungünstig: Alter >60 Jahre, regionale Lymphknoten, lokale Tumorinfiltration, erhöhte LDH, hohe Proliferationsrate, EBV-DNA ≥6,1 x 107 Kopien/ml) verwendet [28].
5.3KlassifikationKlassifikationen
WHO-HAEM5 Klassifikation von 2022 | Internationale Consensus Klassifikation (ICC) von 2022 |
|---|---|
T-Zell Prolymphozyten Leukämie (T-PLL) Nodale Lymphome | |
Nodale Follikuläre Helfer T-Zell (TFH) Lymphome: Angioimmunoblastischer Typ, Follikulärer Typ und NOS | Follikuläres Helfer T-Zell (TFH)Lymphom: Angioimmunoblastischer Typ, Follikulärer Typ und NOS |
T-Zell Leukämie der großen granulierten Lymphozyten (T-LGL) ALK-positives anaplastisches großzelliges Lymphom (ALK+ ALCL) | Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-positiv (ALCL, ALK+) |
ALK-negatives anaplastisches großzelliges Lymphom (ALK- ALCL) | ALK-negatives anaplastisches großzelliges Lymphom (ALK- ALCL) |
Chronische lymphoproliferative Störung von NK-Zellen (CLPD-NK) Peripheres T-Zell Lymphom, NOS (PTCL, NOS) | Peripheres T-Zell Lymphom, NOS (PTCL, NOS) |
EBV-positives nodales T-and NK-Zell Lymphom | Primäres nodales EBV+ T-Zell/NK-Zell Lymphom* |
Aggressive NK-Zell Leukämie (ANKL) | |
Extranodale Neoplasien | |
Systemisches EBV+ T-Zell Extranodales NK-/T-Zell Lymphom im Kindesalter * (EBVT)(ENKTL) | Extranodales NK-/T-Zell Lymphom, nasaler Typ (ENKTL) |
Enteropathie-assoziiertes T-Zell Lymphom (EATL) | Enteropathie-assoziiertes T-Zell Lymphom (EATL) und Typ 2 refraktäre Zöliakie |
Hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative Störung * (HV-like LPDs) Monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell Lymphom (MEITL) | Monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell Lymphom (MEITL) |
Intestinales T-Zell Lymphom, NOS | Intestinales T-Zell Lymphom, NOS |
Adulte(s)Indolentes T-Zell Leukämie / Lymphom (ATLL)Lymphom des GI-Trakts | Indolente T-Zell lymphoproliferative Störung des GI-Trakts |
Indolente NK-Zell lymphoproliferative Störung des GI-Trakts | Indolente NK-Zell lymphoproliferative Störung des GI-Trakts |
Extranodales NK-/T-ZellHepatosplenisches T-Zell Lymphom, nasaler Typ (ENKTL) (HSTL) | Hepatosplenisches T-Zell Lymphom (HSTL) |
Brustimplantat-assoziiertes anaplastisches großzelliges Lymphom (BIA-ALCL) | Brustimplantat-assoziiertes anaplastisches großzelliges Lymphom (BIA-ALCL) |
Enteropathie-assoziiertes T-Zell Lymphom (EATL) | |
Kutane Neoplasien | |
Monomorphes epitheliotropes intestinalesSubkutanes Panniculitis-like T-Zell Lymphom (MEITL) *(SPTCL) | Subkutanes Panniculitis-like T-Zell Lymphom (SPTCL) |
Mycosis fungoides (MF) | Mycosis fungoides (MF) |
Indolente T-Zell lymphoproliferative Störung des GI-Trakts * (ITCLD-GT) Primär kutane CD30+ T-Zell lymphoproliferative Störungen (PCTPD) Lymphomatoide Papulose (LyP) Primäres kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom (PCALCL) | Primär kutane CD30+ T-Zell lymphoproliferative Störungen (PCTPD) Lymphomatoide Papulose (LyP) Primäres kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom (PCALCL) |
Primär kutanes γδ-T-Zell Lymphom (PCGDTCL) | Primär kutanes γδ-T-Zell Lymphom (PCGDTCL) |
Hepatosplenisches Primär kutanes CD8+ aggressives epidermotropes zytotoxisches T-Zell Lymphom (HSTL)(PCACETL) | Primär kutanes CD8+ aggressives epidermotropes zytotoxisches T-Zell Lymphom (PCACETL) |
Primäre kutanes akrales CD8+ T-Zell Lymphom (PCATCL) | Primäre kutanes akrales CD8+ T-Zell Lymphom (PCATCL) |
Subkutanes Panniculitis-like T-Zell Lymphom (SPTCL) Primär kutanes CD4+ kleine / mittelgroßzellige lymphoproliferative Störung der T-Zellen (PCSM-LPD) | Primär kutanes CD4+ kleine / mittelgroßzellige lymphoproliferative Störung der T-Zellen (PCSM-LPD) |
Primär kutanes peripheres T-Zell Lymphom, NOS | Nicht definiert |
Mycosis fungoides (MF) | |
Leukämische Varianten | |
Sézary-Syndrom (SS) T-Prolymphozyten Leukämie (T-PLL) | T-Zell Prolymphozyten Leukämie (T-PLL) |
T-Leukämie der großen granulierten Lymphozyten (T-LGL) | T-Zell Leukämie der großen granulierten Lymphozyten (T-LGL) |
Primär kutane CD30+ T-Zell lymphoproliferative Störungen (PCTPD) NK-Leukämie der großen granulierten Lymphozyten (NK-LGL) | Chronische lymphoproliferative Störung von NK-Zellen (CLPD-NK)* |
Aggressive NK-Zell Leukämie (ANKL) | Aggressive NK-Zell Leukämie (ANKL) |
Adulte(s) T-Zell Leukämie / Lymphom (ATLL) | Adulte(s) T-Zell Leukämie / Lymphom (ATLL) |
Sézary-Syndrom (SS) | Sézary-Syndrom (SS) |
Primär kutanes γδ-T-Zell Lymphom (PCGDTCL) | |
Pädiatrische EBV-assoziierte Erkrankungen | |
Primär kutanes CD8+ aggressives epidermotropes zytotoxischesSystemisches EBV+ T-Zell Lymphom (PCACETL) im Kindesalter (EBVT) | Systemisches EBV+ T-Zell Lymphom im Kindesalter (EBVT) |
Hydroa vacciniforme lymphoproliferative Störung (HV-LPD) | Hydroa vacciniforme lymphoproliferative Störung (HV-LPD), klassischer und systemischer Typ |
Primäre kutanes akrales CD8+ T-Zell Lymphom * (PCATCL) Schwere Allergie nach Moskito-Biss | Schwere Allergie nach Moskito-Biss |
Chronische aktive systemische EBV Erkrankung | Chronische aktive systemische EBV Erkrankung, (T-Zell und NK-Zell Phänotyp) |
Primär kutanes CD4+ kleine / mittelgroßzellige lymphoproliferative Störung der T-Zellen * (PCSM-LPD) | |
Peripheres T-Zell Lymphom, NOS(PTCL, NOS) | |
Angioimmunoblastisches T-Zell Lymphom (AITL) | |
Follikuläres T-Zell Lymphom * (FTCL) | |
Nodales peripheres T-Zell Lymphom mit TFH-Phänotyp * (PTCLTFH) | |
Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK+ (ALCL, ALK+) | |
Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK- * (ALCL, ALK-) | |
Brustimplantat-assoziiertes anaplastisches großzelliges Lymphom *(BIA-ALCL) | |
Ohne Behandlung sind PTCL abgesehen von T-LGL, MF oder LyP und mit Ausnahme der nach der WHO Klassifikation abgegrenzten indolenten Verlaufsformen, rasch progredient und lebensbedrohlich [2, 29] (siehe auch Tabelle 1). Mittels systemischer Chemotherapie sind PTCL bei einem Teil der Pat. heilbar (5-Jahres Gesamtüberleben ca. 30% über alle Entitäten) [3]. Für Pat., bei denen aufgrund eingeschränkter Verträglichkeit eine volldosierte Systemtherapie nicht durchgeführt werden kann, können individuell angepasste Therapien in palliativer Intention sinnvoll sein.
Ein Therapiealgorithmus für die wesentlichen Entitäten, stratifiziert nach Histologie, erwarteter Therapietoleranz, sowie Sequenz (Erstlinientherapie, Zweitlinientherapie), ist in Abbildung 2 für die Gruppen der PTCL-NOS und nTFH-Lymphome gegenüber den ALCL, sowie gegenüber den ENKTL zusammengefasst.
Die Therapie der ENKTL (siehe Kapitel 5.3.1) unterscheidet sich grundsätzlich von der Therapie der häufigen nodalen Formen (PTCL, NOS, nTFH Lymphome, ALCL). Das HSTL bedarf auf Grund seines primär ungünstigen Verlaufs und der besonders häufigen Refraktärität gegenüber dem CHOP Protokoll besonders intensiver Therapie, wobei hier Induktionsregimes wie ICE (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid), IVAC (Ifosfamid, Etoposid, Cytarabin) [30] oder ESHAP (Etoposid, Methylprednisolon, Cytarabin und Cisplatin) gefolgt von einer Hochdosistherapie mit autologer (ASZT) oder - bei fehlender Chemosensitivität – einer allogenen Blutstammzelltransplantation (alloSZT) zum Einsatz kommen sollten (siehe auch Kapitel 5.5.3).
Weiters sei erwähnt, dass es bei der selteneren Konstellation von limitierten Stadien mit niedrigem IPI bei den häufigen nodalen Formen des PTCL (PTCL, NOS, nTFH Lymphome, ALCL) Registeranalysen existieren mit Ergebnissen zur kombinierten Behandlung mit verkürztem CHOP oder CHOP-ähnlichen Schemata und nachfolgend konsolidierender Strahlentherapie [31- 33]. Daten eines randomisierten Vergleichs dieses Vorgehens mit 6 Kurse von CHOP oder CHOP-ähnlichen Schemata liegen bisher nicht vor, trotzdem wird ein solches Vorgehen in der aktuellen ESMO-Leitlinie (LINK https://www.esmo.org/guidelines/esmo-clinical-practice-guideline-peripheral-t-cell-lymphomas) als Option gesehen.
Generell gilt aber nochmals festzuhalten, dass aufgrund der begrenzten Datenlage und der unbefriedigenden Behandlungsergebnisse eine Therapie von Pat. mit PTCL innerhalb von klinischen Studien dringend zu empfehlen ist. Weiters wenn lokal verfügbar, sollte jeder Pat. in einem Register erfasst werden, wobei für PTCL, T-PLL oder T/NK-LGL separate prospektive Register existieren (OSHO Studie #093 – OSHO Verein, DCLLSG Register - DCLLSG).
2 Als HD Therapie in erster Remission (CR1 oder PR1) wird eine HD mit autologer SZT empfohlen. In CR2 oder PR2 sollte für Geeignete die allogener SZT angestrebt werden, die autologe SZT nur bei Chemotherapie-sensitiver Erkrankung.
3 BV bei noch BV-naiven Pat., bei BV-refraktären Pat. intensive Chemotherapie zu erwägen.
4 Bei NK/T Risiko Score [34] Low risk Pat. im Stadium I oder stark reduzierter Belastbarkeit kann eine alleinige Radiotherapie erwogen werden.
5 Die Wahl der Chemotherapie erfolgt nach individueller Belastbarkeit, insbesondere bei reduzierter Belastbarkeit sind Therapieprotokolle wie P-GEMOX als “Chemotherapie-Strahlentherapie-Chemotherapie („Sandwich“) oder „Zwei-Drittel DeVIC im Kombination mit Radiotherapie empfohlen. Bei voller Belastbarkeit sind intensivere Protokolle wie mSMILE erste Wahl – für Details siehe Leitlinientext.
6 Involved field Bestrahlung: Einsatz nach individueller Entscheidung. Hinsichtlich der generellen Rolle und bzgl. des Zeitpunktes im Kontext einer autologen Transplantation gibt es keine gesicherten Evidenzen. Im Falle einer autologen Transplantation ist die Bestrahlung vor oder nach der Transplantation möglich.
7 Die Wahl der Chemotherapie erfolgt nach individueller Belastbarkeit, die Protokolle AspMetDex oder P-GEMOX werden bei reduzierter Belastbarkeit präferiert – für Details siehe Leitlinientext.
5.3.1Primärtherapie
5.3.1.1Nodale PTCL außer ALCL (nTFH-Lymphome, PTCL-NOS)
Insgesamt sind in dieser Gruppe der häufigsten nodalen PTCL Stadien- bzw. IPI-abhängig 5-Jahres Gesamtüberlebensraten (OS) von 30-50% zu erwarten; etwa 30% der Pat. haben einen primär refraktären Verlauf. Diese Zahlen aus retrospektiven und prospektiven Analysen haben sich über die letzten 30 Jahre nicht wesentlich verbessert [3, 35].
Es liegen gute Daten zur Behandlung mit CHOP oder CHOP-ähnlichen Schemata vor. Bisher zeigte sich keine Überlegenheit anderer Regime, wie etwa für eine primär Platin-basierte Chemotherapie (GEM-P: Gemcitabin, Cisplatin, Prednisolon) [36].
Basierend auf Phase-II Studien und retrospektiven Analysen wird in einigen Zentren bei geeigneten Pat. unter 60 Jahren CHOP um Etoposid ergänzt (CHOEP) [37- 40]. Für Pat., die auf die Primärtherapie gut ansprechen (CR bzw. gute PR), wird eine primär konsolidierende Hochdosischemotherapie mit ASZT empfohlen, wodurch in mehreren Phase-II Studien ein langfristiges Gesamtüberleben von ca. 50% gezeigt wurde.
Retrospektive Registerstudien bestätigten die Behandlungsergebnisse konsolidierender HD-Therapie auf diesem Niveau [39- 42]. Einschränkend ist zu erwähnen, dass in autologen Transplantationsstudien 30-40% der Pat. wegen eines primär refraktären Verlaufes einer solchen Therapie nicht zugeführt werden konnten und dass nicht alle Analysen die Rolle einer konsolidierenden ASZT bestätigten [43].
Kombinationen von klassischer Chemotherapie wie CHOP oder DA-EPOCH mit weiteren Substanzen erbrachten insgesamt keine Effektivitätsvorteile. In zwei randomisierten internationalen Phase-III Studien (ACT1 und ACT2) konnte kein PFS oder OS Vorteil für die Kombination von CHOP mit Alemtuzumab gefunden werden [44]. Auch in einer randomisierten Phase-III Studie mit 421 Pat. zeigte die Kombination von CHOP mit Romidepsin keine signifikant höheren Gesamtansprechen (ORR Romidepsin-CHOP 63% vs. CHOP 60%) und PFS (12.0 vs. 10.2 Monate) [45]; lediglich in der Subgruppe der nTFH-Lymphome zeigte sich in der Langzeit-Analyse ein Vorteil für die Kombinationstherapie.
Die kleinen Fallzahlen für PTCL-NOS und nTFH-Lymphome erlauben keine validen Aussagen zum Stellenwert von Brentuximab Vedotin (BV) in der Primärtherapie dieser meist nur partiell CD30-positiven non-ALCL PTCL, sodass die EMA (anders als die FDA) eine Zulassung für BV in Kombination mit CHP in der Erstlinie ausschließlich für ALCL (ALK+ und ALK-) erteilt hat.
Insgesamt 50 der 226 (22%) Pat. mit ALCL, ALK- bzw. PTCL, NOS, die in der ECHELON-2 Studie BV-CHP als Erstlinientherapie erhalten hatten, konnten nach Ermessen des Studienzentrums weiterführend eine konsolidierende ASZT erhalten. Es zeigte sich im PFS ein Vorteil für die konsolidierende ASZT, wobei einschränkend auch hier die kleine Fallzahl zu nennen ist [46].
Zur systematischen Beurteilung des Stellenwertes einer konsolidierenden ASZT gegenüber einer alloSZT wurde die randomisierte AATT-Studie durchgeführt. Die 18- bis 60-jährigen Pat. mit nodalen PTCL (ausgeschlossen ALCL, ALK+ mit IPI <2) die im Rahmen der Studie nach CHOP und DHAP eine CR, PR oder SD erreicht hatten, wurden randomisiert mit ASZT oder alloSZT weiterbehandelt. Es zeigte sich kein signifikanter Vorteil für eine alloSZT im primären Endpunkt des Ereignis-freies Überlebens (EFS), PFS oder OS. Ein relevanter Graft-versus-Lymphoma Effekt der alloSZT wurde durch die höhere Transplantations-assoziierte Mortalität neutralisiert. Die alloSZT sollte somit primär refraktären und rezidivierenden Pat. vorbehalten bleiben [47].
Trotz Effektivität der Strahlentherapie in palliativ intendierten Therapiesituationen liegen bezüglich einer konsolidierenden Strahlentherapie im Rahmen der Primärbehandlung von PTCL bisher nur Daten aus retrospektiven Analysen bzw. Phase-II Studienergebnisse vor [31-33, 48, 49]. Bei kleiner Fallzahl belegen die Studien eine signifikante Verbesserung der lokalen Kontrolle. Die Studie von Zang et al. konnte sogar einen deutlichen Überlebensvorteil nach konsolidierender Radiotherapie zeigen [49]. Basierend auf diesen Daten kann zur Vermeidung von Lokalrezidiven die konsolidierende Strahlentherapie von PTCL in frühen Stadien erwogen werden.
5.3.1.2Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL, ALK- und ALK+)
Die 5-Jahres Überlebensraten der in der Regel jüngeren Pat. mit ALCL, ALK+ liegen deutlich über denen des ALCL, ALK- Subtyps (70% vs. 49% in der CHOP-Ära). Für Pat. mit ALCL, ALK+ wurden mit 6xCHOEP in Studien der DSHNHL bzw. mit ACVBP-basierten Protokollen (Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vindesin, Bleomycin, Prednison) in Studien der GELA für jüngere (<60 Jahre) Pat. ein Gesamtüberlebensraten nach 5 Jahren von 90% erreicht [37]. Allerdings zeigten Daten einer retrospektiven Analyse, dass ein hoher IPI von >2 auch bei ALCL, ALK+ mit einem ungünstigen Verlauf assoziiert ist. In einer weiteren Analyse waren ein erhöhtes β2-Mikroglobulin und Alter >45 Jahre mit einer schlechteren Prognose assoziiert, wohingegen der ALK-Status keinen Einfluss hatte [50]. Aus diesem Grunde sollte auch bei Pat. mit ALCL, ALK+ mit IPI >2 eine konsolidierende ASZT in der Erstlinie durchgeführt werden. Hingegen bei ALCL Pat. mit negativem ALK-Status wird die konsolidierende ASZT unabhängig vom IPI empfohlen.
BV-CHP ist seit 2021 neuer Standard der Primärtherapie der ALCL. In der internationalen ECHELON-2 Phase-III Studie mit 452 Pat. mit CD30-positiven PTCL (75% ALCL (69% ALK- und 31% ALK+)) und einem Altersmedian von 58 Jahren (45-67 Jahre) wurde zwischen BV plus CHP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Prednisolon) und einer CHOP-Therapie randomisiert [51], wobei CD30 Positivität mit mehr als 10% der Tumorzellen definiert wurde. In der Studie zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die BV-CHP Kombination. Sowohl die CR-Rate (68% versus 56%) als auch das mediane PFS als primärer Endpunkt der Studie (49 Monate gegenüber 21 Monate) waren im BV-CHP-Arm signifikant verbessert. Im 5-Jahres Update wurde die Überlegenheit des BV-Arms für ALCL bestätigt: das PFS lag bei 61% im BV+CHP-Arm gegenüber 48% im CHOP-Arm; das 5-Jahres OS 70% versus 61% zugunsten des BV-CHP-Arms [51].
Daten zum Vergleich mit dem in Deutschland für geeignete Pat. häufig eingesetzten CHOEP-Regime liegen nicht vor. Vorläufige Daten zu BV-CHEP zeigen dessen gute Verträglichkeit und hohe Effektivität [52]. Unbeantwortet bleibt auch die Frage nach dem Vorteil von BV-CHP auch bei ALCL, ALK+ mit IPI <2.
Da ALCL mit einem Anteil von 15% aller pädiatrischen Lymphome auch häufig bei Kindern und jungen Erwachsenen auftreten, wurden in der pädiatrischen Onkologie umfangreiche Erfahrungen zur Risiko-adaptierten Therapie des ALCL gesammelt, sodass bei jungen Pat. das Vorgehen im Rahmen von AYA (Adolescent and Young Adult) Konzepten interdisziplinär festgelegt werden sollte.
Die Stellung der Strahlentherapie im Behandlungskonzept der ALCL, ALK+ ist unzureichend definiert. Ergebnisse der GELA-Studien haben gezeigt, dass Pat. mit Residualtumor nach Chemotherapie von einer adjuvanten Radiotherapie profitieren [53]. Die Indikation ist wie bei anderen PTCL dem Einzelfall anzupassen (siehe auch Abbildung 2).
5.3.1.3Extranodale NK/T-Zell Lymphome vom nasalen Typ (ENKTL)
Die meisten Erfahrungen in der Therapie der ENKTL liegen besonders aus asiatischen Registeranalysen und Studien vor. In den lokal begrenzten Stadien I/II ist die Kombination aus Systemtherapie und Bestrahlung das zentrale Modul der Therapie mit kurativem Anspruch; wobei beim ENKTL die CHOP-basierte Therapie auf Grund fehlender Wirksamkeit keine wesentliche Rolle spielt (Abbildung 2). Zur Prognoseeinschätzung stehen mehrere Modelle zur Verfügung, z.B.: der PINK-E Score verwendet Alter über 60, Stadium 3 oder 4, nicht-nasale Erkrankung, messbare EBV-DNA peripher und systemischer Lymphknotenbefall [28].
Es existieren eine Vielzahl an verschiedenen wirksamen Kombinationstherapien: zum Beispiel können durch eine Kombination der Bestrahlung mit 50 – 56 Gy in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie (3xDeVIC) Gesamtüberlebensraten von 78-86% mit 77% CR und einem 2-Jahres OS von 78% erreicht werden [54].
Andere Kombinationen von Bestrahlung und Chemotherapie (z.B. konkomitant oder als „Sandwich“ Chemotherapie-Strahlentherapie-Chemotherapie) sind modified SMILE (mSMILE mit peg-Asparaginase, Methotrexat, Ifosfamid, Dexamethason, Etoposid), LVP (L-Asparaginase, Vincristin, Prednisolon), ESA (Peg-Asparaginase, Etoposid, Dexamethason) oder P-GEMOX (Peg-Asparaginase, Gemcitabin, Oxaliplatin) bzw. ein um ein Drittel reduziertes „Zwei-Drittel DeVIC“ (Dexamethason, Etoposid, Ifosfamid und Carboplatin) [55, 56].
Die individuelle Wahl der Systemtherapie sollte individuell nach Belastbarkeit des Pat. und nach Erfahrung des jeweiligen Behandlungszentrums entschieden werden, wobei vor allem P-GEMOX oder „Zwei-Drittel DeVIC“ für Pat. mit reduzierter Belastbarkeit geeignet sein könnten.
Die Bestrahlung sollte zur besseren Schonung der umliegenden Strukturen als IMRT geplant werden. Bestrahlungsdosen von <50 Gy sind mit einer höheren Lokalrezidivrate assoziiert [57- 59], wobei bei Pat. mit eingeschränkter Belastbarkeit oder ohne Risikofaktoren auch eine alleinige Strahlentherapie erwogen werden kann [34, 60, 61].
Bei Pat. mit fortgeschrittener Erkrankung (Stadien III/IV) haben sich Asparaginase-basierte intensive Protokolle wie SMILE (Asparaginase, Methotrexat, Ifosfamid, Dexamethason, Etoposid) oder mSMILE mit pegylierter Asparaginase [62] als effektiv erwiesen.
Für Pat., die für eine intensive Therapie nicht geeignet erscheinen, werden reduzierte Protokolle wie P-GEMOX, dosis-reduziertes mSMILE, Asparaginase, Methotrexat, Dexamethason (AspaMetDex) oder DDPG (Dexamethason, Cisplatin, Gemcitabin, Peg-Asparaginase) empfohlen.
Eine lokale Strahlentherapie sollte insbesondere bei Pat. mit residueller Tumorlast nach initialer Chemotherapie erwogen werden. Das Gesamtüberleben in einer retrospektiven Studie war nach konsolidierender Strahlenbehandlung der Vergleichskohorte deutlich überlegen (2-year OS 81.5 vs 40.2) [63, 64]. Die Ergebnisse konventioneller Therapie können durch den Einsatz einer konsolidierenden HD-Therapie mit ASZT deutlich verbessert werden. Nach einer SMILE Chemotherapie zeigte dieses Konzept bei Pat. mit ENKTL im Stadium IV in einer kleinen Studie eine Gesamtansprechrate von 59% (16/27) mit 9 CR. Das Gesamtüberleben war bei den Pat., die einer ASZT zugeführt werden konnten, signifikant besser, wobei das mediane Gesamtüberleben 11 Monate betrug [61].
5.3.2Rezidivtherapie
Im Rezidiv stehen für Pat., die einer intensivierten Chemotherapie zugeführt werden können, Platin-haltige Kombinationen wie ICE, DHAP oder, falls eine intensive Therapie nicht sinnvoll ist, Bendamustin oder Gemcitabin mit oder Oxaliplatin- oder zur Verfügung. Die Zweitlinientherapie hat für den Großteil der Pat. jedoch palliativen Charakter, sofern keine autologe oder allogene SZT folgt.
Für rezidivierte und refraktäre (r/r) nicht-kutane PTCL bestehen außer für BV keine EMA-Zulassungen für spezifische (zielgerichtete) Substanzen. Da die Gesamtansprech- und CR-Raten vieler untersuchten Moleküle in r/r PTCL bei 25-30% oder darunter lagen [65- 70] und damit vergleichbar mit denjenigen von Gemcitabin, Lenalidomid oder Bendamustin waren, bleibt in Europa eine Salvage-Chemotherapie mit einem der genannten Zytostatika oder einer Zytostatikakombination gefolgt von ASZT oder alloSZT, je nachdem ob letztere bereits erfolgt ist, die Therapie der Wahl [71].
Große Meta-Analysen und internationale Register legen nahe, dass bei r/r PTCL eine Monotherapie mit einer neuen zielgerichteten Substanz einer konventionellen (Poly-)Chemotherapie zumindest nicht unterlegen, bei einigen Subtypen, wie den nTFH-Lymphomen, ggf. sogar überlegen ist [72, 73]. Daher sollten r/r PTCL, wenn immer möglich, in klinische Therapiestudien zu neuen Substanzen mit ermutigenden Phase-I/II Daten eingeschlossen werden.
Für Pat. mit r/r ALK- und ALK+ ALCL steht BV als zugelassene Substanz zur Verfügung. In der Zulassungsstudie lag die Ansprechrate bei 86%, die CR Rate bei 57% und die mittlere Remissionsdauer bei 13 Monaten. Die Hauptnebenwirkungen waren Myelosuppression und Polyneuropathie [74]. Für den Therapieansatz mit ALK-Inhibitoren bei ALCL, ALK+ liegen Ergebnisse aus kleineren Studien mit Crizotinib, Alectinib, Brigatinib und Ceritinib vor. Crizotinib zeigte dabei im Rezidiv eine ORR von 83% (58% CR). Das 2-Jahres PFS und OS betrugen 65% bzw. 66%. Alectinib, ein Zweitgenerationen ALK-Inhibitor mit guter ZNS-Penetration, erreichte in einer ebenfalls kleinen Phase-II-Studie bei jungen Pat. (medianes Alter 19,5 Jahre) eine ORR von 80% mit 1-Jahres PFS und OS von 58% bzw. 70. Für diese Substanzen bestehen keine Zulassungen durch die EMA [75- 79].
Für Pat. mit nTFH-Lymphom im Rezidiv verglich die ORACLE Studie orales Azacitidin mit einem Standardarm, wobei hier Gemcitabin, Romidepsin oder Bendamustin verfügbar waren. Trotz eines numerischen Vorteils in PFS und OS für die orale Azacitidin-Therapie erreichte das PFS als primärer Endpunkt der Studie keine statistische Signifkanz [80]. Neuere Analysen zeigen gerade bei Pat. mit nTFH-Lymphom, dass zielgerichtete Therapien, teilweise in Kombination miteinander, z.B. Romidepsin und Azacitidin hohe Ansprechraten erreichen [81, 82].
Wenn Pat. mit einer Rezidivtherapie eine CR oder gute PR erreichen, kann, wenn nicht bereits in der Erstlinie konsolidierend erfolgt, eine ASZT erwogen werden (2-Jahres-PFS 49%). Bei (Chemo)therapie-refraktären Pat. sind die Ergebnisse der ASZT mit ca. 20% Langzeitüberleben jedoch unbefriedigend. Daher sollte, wenn möglich in dieser Situation eine alloSZT angestrebt werden [83].
5.3.2.1Stellenwert der alloSZT im Rezidiv und Refraktärität
In retrospektiven, teilweise vor mehr als 10 Jahren publizierten Studien zur alloSZT bei Pat. mit r/ r PTCL wurde ein Langzeitüberleben von 40-60% beschrieben. In der bisher größten, einer retrospektiven EBMT-Auswertung, lagen, im Wesentlichen abhängig vom Remissionsstatus vor alloSZT, das 2-Jahres-PFS und -OS für Pat. mit PTCL-NOS, nTFH-Lymphomen, ALCL, ALK- bei 35-65% bzw. 40-69% [83].
Das 7-Jahres Follow-up der prospektiven AATT-Studie zeigt, dass auch primär refraktäre Pat. und Pat. mit Rezidiv nach ASZT erfolgreich allo-transplantiert werden können, wenn sie durch eine vorherige Salvagetherapie eine CR, PR, oder SD erreichen. Das Langzeitüberleben dieser Pat. war mit 61% nicht schlechter als das von Pat., die im Rahmen der Studie primär (konsolidierend) allogen transplantiert wurden (7-Jahres OS 55%). Das insgesamt überdurchschnittlich gute OS der in AATT behandelten 103 Pat. (58% nach einer medianen Beobachtungszeit von 7 Jahren) erklärt sich größtenteils dadurch, dass im Gegensatz zu anderen Berichten mehr als 50% aller StudienPat. primär oder sekundär allogen transplantiert werden konnten [84]. Die konsequente Anwendung einer nicht-myeloablativen Konditionierung und frühzeitige Suche nach einem haplo-identen Spender sollte die Ergebnisse in Zukunft weiter verbessern können [85, 86]. Zu weiteren Details der aktuellen Indikationen zur alloSZT, den optimalen Vorrausetzungen und den empfohlenen Modalitäten sei auf den entsprechenden EBMT Konsensus verwiesen [87- 93] [109].
Zusammenfassend zeigen neuere retrospektive und prospektive Studien, dass Pat. mit r/r PTCL-NOS, nTFH-Lymphom und ALCL, ALK- nach alloSZT ein Langzeitüberleben von >60% erreichen. Damit stellt die alloSZT die einzige Behandlungsoption dar, die einem bedeutenden Teil dieser Pat. ein Langeitüberleben ermöglicht. Demzufolge sollte bei allen Pat. mit diesen Subtypen im Rezidiv oder mit primär refraktärer Erkrankung, die für eine alloSZT in Frage kommen, umgehend eine Spendersuche eingeleitet werden. Wegen des inhärent aggressiveren und refraktäreren Verlaufs sollte bei Pat. mit EATL und HSTL eine Spendersuche und die Vorbereitungen für die alloSZT schon bei Diagnose beginnen
5.4[Kapitel nicht relevant]
5.5Besondere Situationen
5.5.1Enteropathie-assoziiertes T-Zell Lymphom (EATL) und Monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell Lymphom (MEITL)
Das EATL zeigt unter CHOP-basierter Therapie einen sehr ungünstigen Verlauf. Eine im historischen Vergleich deutliche Verbesserung mit einem 5-Jahres OS von 60% (n=26) wurde durch ein intensiviertes Protokoll mit einem Kurs CHOP, gefolgt von 3 Kursen IVE/MTX (Ifosfamid, Vincristin, Etoposid und Methotrexat) und anschließender ASZT erreicht [94]. Für Pat. mit MEITL liegen nur begrenzte retrospektive Daten mit ungünstigem Verlauf nach alleiniger Resektion oder Resektion mit anschließender Chemotherapie vor. In der Erstlinientherapie können Platin-basierte Protokolle (ICE, DHAP) oder CHOEP eingesetzt werden und nach Erreichen einer CR oder PR sollte bei individueller Eignung eine ASZT oder eine alloSZT erfolgen.
5.5.2Brustimplantat-assoziiertes ALCL (BIA-ALCL)
Das 1997 erstmals beschriebene und 2022 in der 5. WHO-Klassifikation als eigenständige Entität aufgeführte BIA-ALCL stellt eine seltene Form der PTCL dar [95]. 2011 und 2016 veröffentlichte die FDA Sicherheitswarnungen bezüglich des Risikos der Entstehung von BIA-ALCL bei Frauen mit Brustimplantaten [96, 97].
Im Jahr 2017 wurden erste Behandlungsrichtlinien veröffentlicht [98]. Das BIA-ALCL tritt vor allem bei texturierten Implantaten auf. Das Erkrankungsrisiko variiert je nach Literatur zwischen 1:1000 und 1:50.000. In einer prospektiven Kohortenstudie bei Mammakarzinompatientinnen lag das Risiko für BIA-ALCL für bestimmte texturierte Implantate bei 1 von 355 Patientinnen [99].
Das BIA-ALCL zeigt sich oft durch einen verzögerten periprothetischen Erguss und Brustasymmetrie, meist sieben bis neun Jahre nach Implantation. Seltener treten solide Raumforderungen, Lymphknotenschwellungen oder Hautinfiltrationen auf. Der Verlauf ist meist langsam und die Prognose überwiegend gut. In fortgeschrittenen Stadien können ein Lymphknotenbefall und seltener Manifestationen extralymphatischer Organe oder KM auftreten [100].
Für die Diagnostik aus Ergüssen ist ein ausreichendes Flüssigkeitsvolumen (mindestens 50 ml) erforderlich. Eine systematische und mehrfache Entnahme von Gewebeproben aus der Narbenkapsel kann notwendig sein, um eine frühe invasive Erkrankung oder Tumorbildung festzustellen, was die Prognose beeinflusst [101].
Eine Zweitmeinung in Spezialzentren wird bei unklaren Befunden empfohlen. Bei Erstdiagnose eines BIA-ALCLs muss eine Meldung an das BfArM (https://tinyurl.com/scl8l9b/) erfolgen. Das Staging erfolgt in Analogie zu den anderen Subentitäten mittels PET/CT.
Aufgrund der Seltenheit gibt es keine standardisierte Behandlung. Bei frühen Stadien wird eine vollständige Entfernung des Implantats, der Kapsel und eventueller weiterer Manifestationen angestrebt. Eine Brustrekonstruktion kann mit autologem Gewebe oder nicht-texturierten Implantaten erfolgen. Die Entfernung des kontralateralen Implantats kann in Betracht gezogen werden, da bei etwa 5 % der Pat. mit BIA-ALCL eine gleichzeitige oder spätere bilaterale Brustbeteiligung festgestellt wurde [102, 103].
Bei lokalem Rückfall ist oft eine erneute chirurgische Exzision ohne systemische Therapie ausreichend. Bei unvollständiger chirurgischer Entfernung und Resterkrankung wird meist eine additive Strahlentherapie empfohlen. Bei fortgeschrittenem BIA-ALCL (Ann Arbor Stadium III-IV – siehe Tabelle 2) wird eine Systemtherapie, eventuell gefolgt von einer konsolidierenden ASZT, empfohlen. Daten zu systemischen Therapien stammen überwiegend aus Studien zu sALCL. BV zeigte in Einzelberichten vielversprechende Wirkung analog zu den Ergebnissen der ECHELON-2-Studie bei sALCL [99, 104].
Tumorausmaß (T) | T1 | T2 | T3 | T4 |
begrenzt auf das Serom oder Zellen auf der Luminalseite der Kapsel | frühe Kapselinvasion | Zellaggregate oder | Lymphomausdehnung über die Kapsel hinaus | |
Lymphknoten (L) | N0 | N1 | N2 |
|
Keine befallenen Lymphknoten | ein regionaler Lymphknoten positiv | mehrere regionale Lymphknoten positiv |
| |
Metastasen (M) | M0 | M1 |
|
|
keine Metastasierung | Metastasierung in andere Organe |
|
| |
| ||||
Staging: | Häufigkeit: |
|
| |
IA | T(1)N(0)M(0) | 35,6% |
|
|
IB | T(2)N(0)M(0) | 11,5% |
|
|
IC | T(3)N(0)M(0) | 13,8% |
|
|
IIA | T(4)N(0)M(0) | 25,3% |
|
|
IIB | T(1-3)N(1)M(0) | 4,6% |
|
|
III | T(4)N(1-2)M(0) | 9,2% |
|
|
IV | T(jedes)N(jedes)M(1) | 0,0% |
|
|
5.5.3Hepatosplenisches T-Zell Lymphom (HSTL)
Das HSTL ist sehr selten. Das mediane Pat.alter bei Diagnose liegt zwischen 40 und 60 Jahren. Die Erkrankung manifestiert sich typischerweise durch eine maligne Infiltration der Sinusoide der Leber, der roten Pulpa der Milz und des KM. Es wird eine Häufung bei männlichen Pat. und nach immunsuppressiven Therapien vor Diagnosestellung berichtet.
CHOP-basierte Therapien führen zu unbefriedigenden Behandlungsergebnissen. Langzeitüberlebende sind nach intensiven Induktionstherapien wie ICE (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid), IVAC (Ifosfamid, Etoposid, Cytarabin) oder ESHAP (Etoposid, Methylprednisolon, Cytarabin und Cisplatin) gefolgt von einer konsolidierenden Hochdosistherapie mit ASZT oder alloSZT beschrieben. Daher sollte, wenn immer möglich, nach Erreichen einer Remission (prognostisch besser als prä-transplant SD) eine ASZT oder besser eine alloSZT angeschlossen werden. Eine retrospektive Analyse von EBMT-Daten ergab ein 3-Jahres PFS bzw. OS von 51% bzw. 55% nach alloSZT [87, 106].
5.5.4Lymphom-assoziierte Hämophagozytische Lymphohistiozytose
Das Syndrom der Hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH), klinisch gekennzeichnet durch Fieber, Splenomegalie, Zytopenien und stark erhöhtem Ferritin (Scores in der Onkopedia-Leitlinie Hämophagozytische Lymphohistiozytose wird durch eine schwere immunologische Dysregulation verursacht. Die häufigste Ursache der sekundären HLH bei Erwachsenen sind Tumore, insbesondere aggressive Lymphome und unter diesen die PTCL, wie das primär kutane γδ-T-Zell Lymphom und das HSTL. Die Therapie dieser HLH besteht in der zeitnahen Behandlung des zugrundeliegenden Lymphoms.
6TherapieRehabilitation
Die Rehabilitation nach Therapie der PTCL folgt den Standards, die für die aggressiven B-Zell Lymphome etabliert sind.
6.1Therapiestruktur
PTCL sind ohne Behandlung in der Regel, abgesehen von T-LGL, MF oder LyP, rasch progredient; indolente Verlaufsformen des AITL stellen Ausnahmen dar [37]. Mittels systemischer Chemotherapie sind PTCL bei einem Teil der Patient*innen heilbar (5-Jahres Gesamtüberleben ca. 30% über alle Entitäten) [3]. Für Patient*innen, bei denen aufgrund eingeschränkter Verträglichkeit eine volldosierte Systemtherapie nicht durchgeführt werden kann, können individuell angepasste Therapien in palliativer Intention sinnvoll sein. Ein Therapiealgorithmus für die wesentlichen Entitäten, stratifiziert nach Histologie, erwarteter Therapietoleranz, sowie Sequenz (Erstlinientherapie, Zweitlinientherapie), ist in Abbildung 1 zusammengefasst.
Die Therapie der ENKTL (siehe Kapitel 6.1.1.3) unterscheidet sich grundsätzlich von der Therapie des PTCL, NOS, des ALCL oder des AITL (siehe Kapitel 6.1.1.1 und 6.1.1.2). Das HSTL bedarf auf Grund seines primär ungünstigen Verlaufs und der besonders häufigen Refraktärität gegenüber dem CHOP Protokoll besonders intensiver Therapie, wobei hier Induktionsregime wie ICE (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid), IVAC (Ifosfamid, Etoposid, Cytarabin) [38] oder ESHAP (Etoposid, Methylprednisolon, Cytarabin und Cisplatin) gefolgt von einer Hochdosistherapie mit autologer (ASZT) oder allogener Stammzelltransplantation (alloSZT) zum Einsatz kommen.
Generell ist wegen der begrenzten Datenlage und der unbefriedigenden Behandlungsergebnisse eine Therapie von Patient*innen mit PTCL innerhalb von klinischen Studien zu empfehlen.
1 HD (Hochdosistherapie): bei primärer Chemosensitivität (CR1 oder PR1) autologe Stammzelltransplantation (SZT) als Option;
2 Therapie-Eignung entsprechend lokaler Richtlinien;
3 NK/T Risiko Score [57] Low risk: Ann Arbor I, keine Tumorinvasion ≤60 Jahre, keine erhöhte LDH, ECOG PS: 0-1;
4 bei PD oder primär refraktärer Erkrankung wird bei Patienten, die für eine Hochdosistherapie geeignet erscheinen, eine intensive Chemotherapie empfohlen. Bei Patienten, die für keine Hochdosistherapie geeignet erscheinen, soll eine individuelle Therapie erwogen werden, da dazu keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung existieren.
5 Für Patienten die für eine HD als geeignet eingestuft wurden, wird als primäre Therapie BV-CHP oder CHOEP empfohlen.
6 als HD Therapie in erster Remission (CR1 oder PR1) wird eine HD mit autologer SZT empfohlen, für eine allogene SZT gibt es in dieser Situation derzeit keine unterstützenden Daten. In CR2 oder PR2 sollte für Geeignete die allogener SZT angestrebt werden, die autologe SZT nur bei Chemotherapie-sensitiver Erkrankung.
7 involved field Bestrahlung: Einsatz nach individueller Entscheidung. Hinsichtlich der generellen Rolle und bzgl. des Zeitpunktes im Kontext einer autologen Transplantation gibt es keine gesicherten Evidenzen. Im Falle einer autologen Transplantation ist die Bestrahlung vor oder nach der Transplantation möglich (siehe auch Kapitel 6.1.1.1 und 6.1.1.2).
8 Chemotherapie-Strahlentherapie-Chemotherapie („Sandwich“).
BV: Brentuximab Vedotin.
Zusammensetzung der Chemotherapieschemata siehe Anhang Therapieprotokolle.
6.1.1Primärtherapie
6.1.1.1PTCL (AITL, PTCL, NOS, ALCL, ALK-)
Insgesamt sind in dieser Gruppe der häufigsten nodalen PTCL Stadien- bzw. IPI-abhängig 5-Jahres Gesamtüberlebensraten (OS) von 30% zu erwarten; etwa 30% der Patient*innen haben einen primär refraktären Verlauf. Diese Zahlen aus retrospektiven und prospektiven Analysen haben sich über die letzten 25 Jahre nicht wesentlich verbessert [3,39].
Für PTCL, NOS und AITL liegen zahlreiche Daten zur Behandlung mit dem Standard, einem CHOP-basierten Schema, vor. Bisher zeigte sich keine Überlegenheit anderer Regime. In einer randomisierten und vorzeitig abgebrochenen Studie zeigte sich z.B. kein Vorteil für eine Platin-basierte Chemotherapie (GEM-P: Gemcitabin, Cisplatin, Prednisolon) gegenüber CHOP in der Erstlinientherapie [40].
Basierend auf Phase-II Studien und retrospektiven Analysen wird in einigen Zentren bei geeigneten Patient*innen unter 60 Jahren CHOP um Etoposid ergänzt (CHOEP) [41]. Für Patient*innen, die auf die Primärtherapie gut ansprechen (CR bzw. gute PR), wird eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) empfohlen, wodurch in mehreren Phase-II Studien ein Gesamtüberleben nach 5 Jahren von ca. 50% gezeigt wurde. In einer prospektiven Studie wurden 83 Patient*innen zunächst mit 6 Zyklen CHOP behandelt, 71% der Patient*innen sprachen an (CR oder PR), 66% der Patient*innen konnten der geplanten ASZT zugeführt werden. Nach Mobilisierung entweder mit Dexa-BEAM (Dexamethason, BCNU, Etoposid, Cytarabin und Melphalan) oder ESHAP und Konditionierung mit hochdosiertem Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung wurde ein 3-Jahres DFS von 53% und 3-Jahres OS von 48% beobachtet [42]. In einer weiteren prospektiven Studie wurden 166 Patient*innen mit 6 Zyklen CHOEP-14 behandelt, wobei Patient*innen über 60 Jahre CHOP (ohne Etoposid) erhielten. Die ORR für die ganze Kohorte lag bei 82% [43]. Eine Subgruppenanalyse zeigte besonders bei Patient*innen mit ALK-negativem ALCL ein besseres 5-Jahres OS von 70% bzw. ein PFS von 61% verglichen mit AITL (OS 52%, PFS 49%) und mit PTCL, NOS (OS 47%, PFS 38%). Einschränkend ist zu erwähnen, dass in allen autologen Transplantationsstudien 20-30% der Patient*innen wegen eines primär refraktären Verlaufes einer solchen Therapie nicht zugeführt werden konnten. Neuere Analysen sehen die Rolle einer konsolidierenden ASZT kritisch [44]; randomisierte Studien, die ASZT mit Beobachtung oder einer anderen Therapie verglichen hätten, liegen nicht vor.
Um die Wirksamkeit der Erstlinientherapie zu verbessern, wurden außerdem Kombinationen von klassischer Chemotherapie wie CHOP oder DA-EPOCH mit einer weiteren Substanz untersucht. So wurde z.B. der anti-CD52 Antikörper Alemtuzumab in Kombination mit CHOP eingesetzt. In zwei randomisierten internationalen Phase-III Studien (ACT1 und ACT2) konnte allerdings kein Vorteil für diese Kombination gefunden werden. Bei 116 älteren (medianes Alter 69 Jahre, 61-80) Patient*innen (ACT-2 Studie) konnte zwar die Remissionsrate verbessert werden, allerdings schlug sich dies aufgrund erhöhter Toxizität nicht in einem verbesserten Gesamtüberleben nieder [45]. Auch bei jüngeren Patient*innen (medianes Alter 51 Jahre, 18-65), die nach Alemtuzumab-CHOP eine ASZT erhielten (ACT1-Studie), blieb ein Vorteil im Gesamtüberleben aus [46].
In einer weiteren Studie wurde CHOP mit dem Histon-Deacetylase Inhibitor Romidepsin kombiniert, wobei Romidepsin in einer Dosierung von 12 mg/m2 für den Phase-II Teil gewählt wurde, worunter vor allem eine hämatologische Toxizität beobachtet wurde [47]. In einer nachfolgenden randomisierten Phase III-Studie bei insgesamt 421 Patient*innen konnte durch die Zugabe von Romidepsin kein Vorteil im Gesamtansprechen (ORR Romidepsin-CHOP 63% vs. CHOP 60%) und PFS (12.0 vs. 10.2 Monate) beobachtet werden [48].
Auch die Kombination von CHOP mit dem Anti-Folat Pralatrexat zeigte in einer kleinen Studie bei 33 Patient*innen eine CR-Rate von 52% und damit im historischen Vergleich keine Verbesserung zu CHOP allein [49].
In einer großen randomisierten Phase-III Studie (ECHELON-2) wurden 452 Patient*innen mit CD30-positivem PTCL und einem Altersmedian von 58 Jahren (45-67 Jahre) zwischen Brentuximab Vedotin (BV) plus CHP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Prednisolon) und einer CHOP-Therapie randomisiert [50]. Voraussetzung für den Studieneintritt war eine immunhistochemisch quantifizierte CD30 Expression in ≥10% der Zellen. Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil in der CR-Rate für die BV-CHP Therapie (68%) gegenüber CHOP (56%). Ebenso wurde der primäre Endpunkt der Studie erreicht und das mediane Progressions-freie Überleben (PFS) mit 48,8 Monaten im BV-CHP-Arm gegenüber 20,8 Monaten im CHOP-Arm, sowie auch das OS in der BV-CHP-Gruppe signifikant verbessert. Einschränkend bleibt festzuhalten, dass ca. 75% der in die Studie eingeschossen Patient*innen eine ALCL-Histologie (69% ALK- und 31% ALK+) hatten und dass die kleinen Fallzahlen für PTCL, NOS und AITL nicht erlauben, den Stellenwert von BV in der Primärtherapie der CD30 positiven non-ALCL PTCL zu definieren. Gegenwärtig besteht eine EMA-Zulassung für BV in Kombination mit CHP in der Erstlinie für ALCL (ALK+ und ALK-), während die FDA diese für alle CD30-positiven PTCL, ohne Unterscheidung der Subgruppe, aussprach. Daten zum Vergleich mit dem in Deutschland für geeignete Patient*innen häufig eingesetzten CHOEP-Regime liegen nicht vor. Vorläufige Daten zu BV-CHEP zeigen dessen gute Verträglichkeit und hohe Effektivität. Unbeantwortet bleibt die Frage nach dem Vorteil von BV-CHP auch bei ALCL, ALK+ mit IPI <2 [51].
Insgesamt 50 der 226 (22%) Patient*innen mit ALK- ALCL bzw. PTCL, NOS, die in der ECHELON-2 Studie BV-CHP als Erstlinientherapie erhalten hatten, konnten nach Ermessen des Studienzentrums weiterführend eine konsolidierende ASZT erhalten. Es zeigte sich im PFS ein Vorteil für die konsolidierende ASZT, wobei einschränkend auch hier die kleine Fallzahl zu nennen ist [52].
Zur systematischen Beurteilung des Effektes der Transplantation wurde die randomisierte AATT-Studie durchgeführt, die den Stellenwert einer konsolidierenden ASZT versus einer allogenen Stammzelltransplantation (alloSZT) bei 18- bis 60-jährigen Patient*innen mit nodalen PTCL (ausgeschlossen AKL+ ALCL mit IPI <2) überprüfte. Patient*innen, die nach CHOP und DHAP eine CR, PR oder SD erreicht hatten, sollten randomisiert mit ASZT oder alloSZT weiterbehandelt werden. Es zeigte sich kein signifikanter Vorteil für eine alloSZT im primären Endpunkt Ereignis-freies Überleben (EFS) oder beim PFS oder Gesamtüberleben (OS). Ein relevanter Graft-Versus-Lymphoma Effekt der alloSZT wurde durch die höhere Transplantions-assoziierte Mortalität neutralisiert. Die alloSZT sollte somit primär refraktären und rezidivierenden Patient*innen vorbehalten bleiben [53].
Trotz Effektivität der Strahlentherapie im palliativen Setting liegen bezüglich einer konsolidierenden Strahlentherapie im Rahmen der Primärbehandlung von PTCL bisher nur Daten aus retrospektiven Analysen bzw. Phase-II Studienergebnisse vor [54]. Zur Vermeidung von Lokalrezidiven kann die konsolidierende Strahlentherapie von PTCL in frühen Stadien (z.B. bei initialem Bulk oder Vorliegen eines Extranodalbefalls) erwogen werden. Die Rolle der Strahlentherapie ist aufgrund fehlender Evidenzen aus kontrollierten Studien nicht definiert, weswegen der Einsatz eine auf den individuellen Fall angepasste Entscheidung darstellt.
6.1.1.2Anaplastisches großzelliges Lymphom ALK-positiv (ALCL, ALK+)
Die 5-Jahres Überlebensraten der in der Regel jüngeren Patient*innen mit ALCL, ALK+ liegen deutlich über denen des ALCL, ALK- Subtyps (70% vs. 49%). Für Patienten mit ALCL, ALK+ wurden mit 6 Kursen CHOEP in Studien der DSHNHL bzw. mit ACVBP-basierten Protokollen (Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vindesin, Bleomycin, Prednison) in Studien der GELA für jüngere (<60 Jahre) Patient*innen Gesamtüberlebensraten nach 5 Jahren von 90% erreicht [55]. Allerdings zeigten Daten einer retrospektiven Analyse [56], dass ein hoher IPI auch bei ALCL, ALK+ mit einem ungünstigen Verlauf assoziiert ist. In einer weiteren Analyse waren ein erhöhtes Beta2-Mikroglobulin und ein Alter >45 Jahre mit einer schlechten Prognose assoziiert, wohingegen der ALK-Status keinen Einfluss hatte. Aus diesem Grunde kann bei Patient*innen mit ALCL, ALK+ mit IPI >2 eine konsolidierende ASZT in der Erstlinie erwogen werden.
Bezüglich der Resultate mit BV wird auf Abschnitt 6.1.1.1 verwiesen.
Da ALCL mit einem Anteil von 15% aller pädiatrischen Lymphome auch häufig bei Kindern und jungen Erwachsenen auftreten, wurden in der pädiatrischen Onkologie umfangreiche Erfahrungen zur Risiko-adaptierten Therapie des ALCL gesammelt, sodass bei entsprechend jungen Patient*innen das Vorgehen im Rahmen von AYA (Adolescent and Young Adult) Konzepten interdisziplinär festgelegt werden sollte.
Die Stellung der Strahlentherapie im Behandlungskonzept der ALCL, ALK+ ist unzureichend definiert. Die Indikation ist wie bei anderen PTCL dem Einzelfall anzupassen (siehe auch Kapitel 6.1.1.1 und Abbildung 1).
6.1.1.3Extranodale NK/T-Zell Lymphome vom nasalen Typ (ENKTL)
Erfahrungen in der Therapie der ENKTL liegen besonders aus asiatischen Registeranalysen und Studien vor. In den lokal begrenzten Stadien I und II ist die Bestrahlung das zentrale Modul der Therapie mit kurativem Anspruch. Im Stadium I ohne Risikofaktoren scheint die alleinige Strahlentherapie ausreichend zu sein. So führte bei Patient*innen mit geringem Risiko eine alleinige Strahlentherapie zu einem OS von 88,8%, eine zusätzliche Induktions- oder Konsolidierungs-Chemotherapie führte zu keinem zusätzlichen Nutzen (86,9% und 86,3%) [57,59]. Einschränkend muss darauf hingewiesen werden, dass es sich hierbei um retrospektive Daten handelt, weswegen manche Autoren zumindest die Evaluation einer zusätzlichen Chemotherapie empfehlen. Bei Patient*innen im Stadium I mit Risikofaktoren (Alter >60 Jahre, regionale Lymphknoten, lokale Tumorinfiltration, erhöhte LDH, hohe Proliferationsrate, EBV-DNA ≥6,1 x 107 Kopien/ml) und im Stadium II ist die Evidenzlage besser. So konnte durch eine Kombination der Bestrahlung mit 50 Gy mit einer Platin-basierten Chemotherapie (3 x DeVIC) Gesamtüberlebensraten von 78%-86% mit 77% CR und ein 2-Jahres OS von 78% erreicht werden [60]. Andere Kombinationen von Bestrahlung und Chemotherapie (z.B. „Sandwich“ Chemotherapie-Strahlentherapie-Chemotherapie) sind LVP (L-Asparaginase, Vincristin, Prednisolon) oder P-GEMOX Peg-Asparaginase, Gemcitabin und Oxaliplatin) bzw. ein um ein Drittel reduziertes „Zwei-Drittel DeVIC“ (Dexamethason, Etoposid, Ifosfamid und Carboplatin) [61].
In den fortgeschrittenen Stadien der ENKTL sind die Ergebnisse der Systemtherapie durch CHOP mit 5-Jahres Überlebensraten um 20% unbefriedigend, so dass Anthrazyklin-haltige Schemata wegen „multidrug Resistenz“ nicht zur Anwendung kommen. Für geeignete Patient*innen haben sich Asparaginase-basierte intensive Protokolle wie SMILE (Asparaginase, Methotrexat, Ifosfamid, Dexamethason, Etoposid) [62] oder auch Asparaginase, Methotrexat Dexamethason als effektiv erwiesen. Für Patient*innen, die für eine intensive Therapie nicht geeignet erscheinen bzw. Patienten > 60 Jahre, werden reduzierte Protokolle wie P-GEMOX, dosis-reduziertes mSMILE oder DDPG (Dexamethason, Cisplatin, Gemcitabin, Peg-Asparaginase) empfohlen, eine Strahlentherapie kann bei Restlymphom erwogen werden [63].
Weiterhin können die Ergebnisse durch den Einsatz einer konsolidierenden ASZT deutlich verbessert werden. Nach einer SMILE Chemotherapie zeigte dieses Konzept bei Patient*innen mit ENKTL im Stadium IV in einer kleinen Studie eine Gesamtansprechrate von 59% (16/27) mit 9 CR. Das Gesamtüberleben war bei den Patienten, die einer ASZT zugeführt werden konnten signifikant besser, wobei das mediane Gesamtüberleben 10,6 Monate betrug [59].
6.1.2Rezidivtherapie
Im Rezidiv stehen für Patient*innen, die einer intensivierten Chemotherapie zugeführt werden können, Platin-haltige zytostatische Kombinationen wie ICE, DHAP oder Gemcitabin-haltige Kombinationen analog zum Vorgehen bei den DLBCL zur Verfügung.
Für drei Substanzen besteht eine FDA-Zulassung für rezidivierte/refraktäre (r/r) nicht primär kutane PTCL: den Thymidilatsynthese-Inhibitor Pralatrexat, den pan-HDACi Romidepsin und den Klasse I/II HDACi Belinostat. EMA Zulassungen bestehen für diese Substanzen nicht. Die CR Raten lagen bei etwa 25-30% [64,68]. Mit diesen Substanzen vergleichbare Ansprechraten von 25-30% wiesen auch Gemcitabin, Lenalidomid oder Bendamustin in kleinen Phase-II Studien und Fallserien auf. Weitere Studien, z.B. mit dem Aurorakinaseinhibitor Alisertib, ergaben keine positiven Ergebnisse [69].
Unabhängig von der gewählten Zweitlinientherapie hat diese für den Großteil der Patient*innen lediglich palliativen Charakter, sofern kein konsolidierendes Hochdosiskonzept mit autologer oder allogener Blutstammzelltransplantation durchgeführt werden kann. Kürzlich wurde in mehreren kleinen Studien die Wirksamkeit von Substanzen geprüft, welche die durch TET2-, IDH2- oder RHOA-Mutationen gestörte DNA-Methylierung addressieren. In 10 von 19 (53%) Patient*innen mir r/r PTCL wurde mit 5-Azacitidin s.c. ein Ansprechen beobachtet, bei AITL lag das Ansprechen bei 75% und bei AITL mit TET2 Mutation bei 100% [70].
In zwei weiteren Studien mit oralem 5-Azacytidin und Romidepsin, konnte ein Gesamptansprechen von über 80% und eine CR von über 50% beobachtet werden [71,72]. Es rekrutiert aktuell eine randomisierte Studie für AITL mit TET2 Mutation, welche orales 5-Azacytidin mit Therapie nach Wahl (Romidepsin oder Gemcitabin) vergleicht (NCT03703375).
Für Patient*innen mit ALCL (definiert durch uniforme CD30 Positivität) steht bei Refraktärität bzw. im Rezidiv BV als zugelassene Substanz zur Verfügung. In der Zulassungsstudie lag die Ansprechrate der 58 r/r Patient*innen bei 86%, mit einer CR Rate von 57% und einer mittleren Remissionsdauer von 12,6 Monaten. Die Hauptnebenwirkungen waren Myelosuppression und Polyneuropathie [73].
Die Durchführung einer ASZT in >CR1 zeigt meist keinen nachhaltigen Erfolg. Insbesondere bei Chemotherapie-refraktären Patient*innen findet sich lediglich bei 15% ein Langzeitüberleben. Eine ASZT kann bei chemosensiblen Tumoren erwogen werden. In einer Registerstudie wurden 241 Patient*innen mit PTCL nach ASZT (n=115) oder alloSZT (n=126) ausgewertet. Bei rezidivierten Patient*innen, die vor der ASZT erneut eine CR erreichten, war das 3-Jahres-Progressions-freie Überleben (PFS) (42%) und OS (53%) ermutigend [74]. Bei jenen Patient*innen, die eine alloSZT in >CR1 erhielten, waren nach 3 Jahren 31% trotz intensiverer Vortherapie progressionsfrei. Insgesamt erscheint bei rezidivierten Patient*innen ein dauerhaftes Überleben in aller Regel nur durch eine alloSZT erzielt werden zu können. In einer größeren retrospektiven Studie mit insgesamt 77 Patient*innen mit PTCL nach Rezidiv wurden 74% mit einem myeloablativen Konditionierungsschema (MAC) und 66% mit einem reduzierten Konditionierungsschema (RIC) vor alloSZT behandelt, wobei 25% bereits eine ASZT als Vortherapie erhalten hatten [75]. Die behandlungsbedingte Mortalität (TRM) war mit 33% hoch, das 5-Jahres-Gesamtüberleben lag bei 57%.
In einer weiteren retrospektiven Studie mit 52 Patient*innen konnte die Bedeutung der Remissions-Qualität vor Transplantation belegt werden. So war das Risiko für ein Rezidiv nach 5 Jahren bei erreichter CR gegenüber PR deutlich geringer (24% vs. 54%) [76]. In einer größeren retrospektiven Analyse, in die 284 Patient*innen eingeschlossen wurden, waren 62% in CR, 27% in PR und 11% in Progredienz. Das Konditionierungsschema war bei 52% ein RIC, bei 38% ein MAC und bei 10% eine nicht-myeloablative (NMA) Konditionierung. Das OS nach 2 Jahren lag bei 64%, das 2-Jahres EFS bei 59% [77]. In einer ähnlich großen retrospektiven US-amerikanischen Analyse zeigte sich bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 49 Monaten ein Gesamtüberleben von 60% und ein PFS von 48% nach 2 Jahren [78]. Der Stellenwert einer alloSZT nach RIC konnte in zwei prospektiven Studien bei r/r PTCL gezeigt werden, wobei in einer Serie mit 15 Patient*innen (8/15 nach ASZT) ein 3-Jahres-OS von 81% und 3-Jahres-PFS von 64% zu beobachten war [79]. In einer weiteren Studie bei wurden 10 Patient*innen (2/10 nach ASZT) mit allo HSCT nach RIC behandelt, wobei hier die Beobachtungszeit kürzer war. Es lebten noch 7/10 Patient*innen nach 7 Monaten (4–16) [80].
Zusammenfassend liegen für die alloSZT positive, sowohl retrospektive als auch prospektive Studien vor, in denen für Patient*innen mit r/r Erkrankung eine 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 40-60% beschrieben ist, sodass diese Option für geeignete Patient*innen mit r/r PTCL unbedingt in Betracht gezogen werden sollte [74,76,81-84].
6.2[Kapitel nicht relevant]
6.3Besondere Situationen
6.3.1Enteropathie-assoziiertes T-Zell Lymphom (EATL)
Das EATL zeigt unter CHOP-basierter Therapie einen sehr ungünstigen Verlauf. Eine im historischen Vergleich deutliche Verbesserung mit einem 5-Jahres OS von 60% (n=26) wurde durch ein intensiviertes Protokoll mit Einsatz von einem Kurs CHOP, gefolgt von 3 Kursen IVE/MTX (Ifosfamid, Vincristin, Etoposid und Methotrexat) und anschließender ASZT erreicht [85]. Patient*innen mit MEITL werden wie PTCL, NOS behandelt.
6.3.2Brustimplantat-assoziiertes ALCL (BIA-ALCL)
Etwa ab dem Jahr 1997 wurde über das Auftreten von ALCL im Weichgewebe der Brust nach Einsetzen von Implantaten berichtet und unter dem Begriff Brustimplantat-assoziiertes ALCL (BIA-ALCL) beschrieben [86]. Diese Form des ALCL wurde überwiegend in der Kapsel des Implantats oder in perikapsulären Seromen ohne ausgedehnte Weichteilinfiltrationen der Brust gefunden. Die Inzidenz ist mit ca. 1 in 1 Million pro Jahr nach Einsetzen des Brustimplantats niedrig; die überwiegende Zahl der BIA-ALCL war ALK-negativ.
Zur Diagnostik und Therapie liegen aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nur retrospektiven Daten vor. Bei Auftreten von Seromen >12 Monate nach Einsetzen von Implantaten, sollte eine Abklärung mittels Punktionszytologie/FACS, ggf. Biopsie und Bildgebung erfolgen. Bei Bestätigung sollten neben der operativen Entfernung des Implantates der betroffenen Brust auch kontralaterale Implantate entfernt werden [87]. Die Prognose ist bei Fehlen einer Kapselinfiltration mit einem OS über 90% gut. Bei Kapsel-überschreitenden Manifestationen ist bei lokaler Manifestation eine Strahlentherapie, bei nodalem Befall eine systemische Chemotherapie analog dem Vorgehen bei ALK-negativen ALCL zu erwägen. Bei nodalem Befall wird ein OS von 75% beobachtet, meist erfolgt in dieser Situation die Therapie mit CHOP oder CHOEP, bei Rezidiv wurde vereinzelt auch BV eingesetzt.
6.3.3Lymphom-assoziierte Hämophagozytische Lymphohistiozytose
Das Syndrom der Hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH), klinisch gekennzeichnet durch Fieber, Splenomegalie, Zytopenien, erhöhtes Ferritin und mikroskopisch durch den Nachweis einer Hämophagozytose, wird durch eine schwere immunologische Dysregulation verursacht. Es kann neben einer familiären primären Form bei Kindern auch bei Erwachsenen sekundär, assoziiert mit Infekten, Autoimmun- oder Tumorerkrankungen auftreten. Die häufigste Ursache der sekundären HLH bei Erwachsenen sind Tumoren, insbesondere aggressive Lymphome und unter diesen die PTCL wie das primär kutane γδ-T-Zell Lymphom und andere. Für Details wird auf die Onkopedia-Leitlinie Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) verwiesen [88].
7RehabilitationVerlaufskontrolle und Nachsorge
Die Rehabilitation nach Therapie der PTCL folgt den Standards, die für die aggressiven B-Zell Lymphome etabliert sind.
Nach PET/CT in der primären Stadienbestimmung hat die Interim-PET/CT nach 2 oder 3 Kursen der Erstlinientherapie hohe Bedeutung für die Beurteilung des Therapieansprechens und ist Grundlage zukünftiger Studien.
Darüber hinaus wird 6-8 Wochen nach Abschluss der initialen Systemtherapie eine PET/CT empfohlen, um die Voraussetzungen für eine konsolidierende HD-Therapie mit ASZT bei Erreichen einer CR, bzw. die Indikation zur alloSCT bei refraktärer Erkrankung oder – in individuellen Fällen - die Indikation zur ISRT (Involved-Site-Radiotherapie) bei lokalisiertem PET-positivem Restbefund festzustellen, entsprechend dem internationalem Standard [107, 108]. Bei primärem Knochenmarkbefall sowie prinzipiell bei den HSTL sollte die CR mittels Knochenmarkspunktion bestätigt werden.
Bei einer CR ist in der weiteren Nachsorge eine bildgebende Diagnostik mittel CT oder PET/CT nur bei klinisch symptomatischen Pat. empfohlen. Klinische Kontrollen sollten alle 3 Monate im ersten Jahr, alle 6 Monate im zweiten Jahr und danach mindestens jährlich erfolgen. Ansonsten folgen die Evaluation des Therapieansprechens und die Nachsorge den Standards für die aggressiven B-Zell Lymphome.
8Verlaufskontrolle und Nachsorge[Kapitel nicht relevant]
Üblicherweise erfolgt die Kontrolle des Therapieerfolges ca. 6 bis 8 Wochen nach Therapieende mittels konventioneller CT oder PET/CT, entsprechend dem internationalen Standard [89,90]. Im Falle einer CR ist in der weiteren Nachsorge eine bildgebende Diagnostik mittel CT nur bei klinisch symptomatischen Patient*innen empfohlen. Klinische Kontrollen sollten alle 3 Monate im ersten Jahr, alle 6 Monate im zweiten Jahr und danach mindestens jährlich erfolgen. Ansonsten folgen die Evaluation des Therapieansprechens und die Nachsorge den Standards für die aggressiven B-Zell Lymphome.
9Literatur
Swerdlow S CE, Harris N, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Revised 4th Edition. IARC, 978-92-832-4494-3 ISBN 2017; Volume 2. 2017.
Campo, Jaffe, Cook, et al., The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee. Blood, 2022. 140(11): p. 1229-1253. DOI:10.1182/blood.2022015851
Herling M, Brüggemann M, Haferlach C, et al. T-Zell Prolymphozytenleukämie. Alaggio, Amador, Anagnostopoulos, et al., The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia, 2022. 36(7): p. 1720-1748. https://www.onkopediaDOI:10.com/resolve-link?uid=bee21d030a43494581ddc9a2352809fc&path=onkopedia%2Fde%2Fonkopedia%2Fguidelines%2Ft-zell-prolymphozytenleukaemie&document_type=guideline&language=de&guideline_topics=134&area=onkopedia1038/s41375-022-01620-2. download 03.03.2021.
Vose J, Armitage J, Weisenburger D., International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. JClinOncol. J Clin Oncol, 2008;26(25):4124-4130 . 26(25): p. 4124-30. DOI:10.1200/JCO1200/jco.2008.16.4558
Parrilla Castellar ER, Jaffe ES, Said JW, et al. ALK-negative anaplastic large cell lymphoma is a genetically heterogeneous disease with widely disparate clinical outcomes. Blood. 2014;124(9):1473-1480 Latzka, Assaf, Bagot, et al., EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome - Update 2023. Eur J Cancer, 2023. 195: p. 113343. DOI:10.1182/blood-2014-04-5710911016/j.ejca.2023.113343
Luchtel RA, Zimmermann MT, Hu G, et al. Recurrent MSC (E116K) mutations in ALK-negative anaplastic large cell lymphoma. Blood. 2019;133(26):2776-2789 DOI:10.1182/blood.2019000626
Swerdlow S CE, WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th Edition ed. Vol. 2. 2017.
Luchtel RA, Dasari S, Oishi N, et al. Molecular profiling reveals immunogenic cues in anaplastic large cell lymphomas with DUSP22 rearrangements. Blood. 2018;132(13):1386-1398 Miranda, Amador, Chan, et al., Fifth Edition of the World Health Organization Classification of Tumors of the Hematopoietic and Lymphoid Tissues: Mature T-Cell, NK-Cell, and Stroma-Derived Neoplasms of Lymphoid Tissues. Mod Pathol, 2024. 37(8): p. 100512. DOI:10.1182/blood-2018-03-8385241016/j.modpat.2024.100512
Pedersen MB, Hamilton-Dutoit SJ, Bendix K, et al. DUSP22 and TP63 rearrangements predict outcome of ALK-negative anaplastic large cell lymphoma: a Danish cohort study. Blood. 2017;130(4):554-557 Feldman, Laurent, Narbaitz, et al., Classification and diagnostic evaluation of nodal T- and NK-cell lymphomas. Virchows Arch, 2023. 482(1): p. 265-279. DOI:10.1182/blood-2016-12-7554961007/s00428-022-03412-6
Hapgood G, Ben-Neriah S, Mottok A, et al. Identification of high-risk DUSP22-rearranged ALK-negative anaplastic large cell lymphoma. Br J Haematol. 2019;186(3):e28-e31 de Leval, Feldman, Pileri, et al., Extranodal T- and NK-cell lymphomas. Virchows Arch, 2023. 482(1): p. 245-264. DOI:10.1111/bjh.158601007/s00428-022-03434-0
Laurent C, Delas A, Gaulard P, et al. Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma: two distinct clinicopathological variants with different outcomes. Ann Oncol. 2016;27(2):306-314 Dobay, Lemonnier, Missiaglia, et al., Integrative clinicopathological and molecular analyses of angioimmunoblastic T-cell lymphoma and other nodal lymphomas of follicular helper T-cell origin. Haematologica, 2017. 102(4): p. e148-e151. DOI:10.1093/annonc/mdv5753324/haematol.2016.158428
Oishi N, Brody GS, Ketterling RP, et al. Genetic subtyping of breast implant–associated anaplastic large cell lymphoma. Blood. 2018;132(5):544-547 Lemonnier, Couronné, Parrens, et al., Recurrent TET2 mutations in peripheral T-cell lymphomas correlate with TFH-like features and adverse clinical parameters. Blood, 2012. 120(7): p. 1466-9. DOI:10.1182/blood-2017-12-8218681182/blood-2012-02-408542
Laurent C, Nicolae A, Laurent C, et al. Gene alterations in epigenetic modifiers and JAK-STAT signaling are frequent in breast implant-associated ALCL. Blood. 2020;135(5):360-370 Sakata-Yanagimoto, Enami, Yoshida, et al., Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma. Nat Genet, 2014. 46(2): p. 171-5. DOI:10.1182/blood1038/ng.20190019042872
Los-de Vries GT, de Boer M, van Dijk E, et al. Chromosome 20 loss is characteristic of breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma. Blood. 2020;136(25):2927-2932 Palomero, Couronné, Khiabanian, et al., Recurrent mutations in epigenetic regulators, RHOA and FYN kinase in peripheral T cell lymphomas. Nat Genet, 2014. 46(2): p. 166-70. DOI:10.1182/blood1038/ng.20200053722873
de Leval L. Chromosomes in breast lymphoma. Blood. 2020;136(25):2848-2849 Vallois, Dobay, Morin, et al., Activating mutations in genes related to TCR signaling in angioimmunoblastic and other follicular helper T-cell-derived lymphomas. Blood, 2016. 128(11): p. 1490-502. DOI:10.1182/blood.20200089641182/blood-2016-02-698977
Dobay MP, Lemonnier F, Missiaglia E, et al. Integrative clinicopathological and molecular analyses of angioimmunoblastic T-cell lymphoma and other nodal lymphomas of follicular helper T-cell origin. Haematologica. 2017;102(4):e148-e151 Moon, Reglero, Cortes, et al., FYN-TRAF3IP2 induces NF-κB signaling-driven peripheral T cell lymphoma. Nat Cancer, 2021. 2(1): p. 98-113. DOI:10.3324/haematol.2016.1584281038/s43018-020-00161-w
Lemonnier F, Couronné L, Parrens M, et al. Recurrent TET2 mutations in peripheral T-cell lymphomas correlate with TFH-like features and adverse clinical parameters. Blood. 2012;120(7):1466-1469 Lemonnier, Cairns, Inoue, et al., The IDH2 R172K mutation associated with angioimmunoblastic T-cell lymphoma produces 2HG in T cells and impacts lymphoid development. Proc Natl Acad Sci U S A, 2016. 113(52): p. 15084-15089. DOI:10.1182/blood-2012-02-4085421073/pnas.1617929114
Sakata-Yanagimoto M, Enami T, Yoshida K, et al. Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma. Nat Genet. 2014;46(2):171-175 Steinhilber, Mederake, Bonzheim, et al., The pathological features of angioimmunoblastic T-cell lymphomas with IDH2(R172) mutations. Mod Pathol, 2019. 32(8): p. 1123-1134. DOI:10.1038/ng.28721038/s41379-019-0254-4
Palomero T, Couronné L, Khiabanian H, et al. Recurrent mutations in epigenetic regulators, RHOA and FYN kinase in peripheral T cell lymphomas. Nat Genet. 2014;46(2):166-170 Laurent, Delas, Gaulard, et al., Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma: two distinct clinicopathological variants with different outcomes. Ann Oncol, 2016. 27(2): p. 306-14. DOI:10.1038/ng.28731093/annonc/mdv575
Vallois D, Dobay MP, Morin RD, et al. Activating mutations in genes related to TCR signaling in angioimmunoblastic and other follicular helper T-cell-derived lymphomas. Blood. 2016;128(11):1490-1502 Oishi, Brody, Ketterling, et al., Genetic subtyping of breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma. Blood, 2018. 132(5): p. 544-547. DOI:10.1182/blood-2016-02-6989771182/blood-2017-12-821868
Moon CS, Reglero C, Cortes JR, et al. FYN–TRAF3IP2 induces NF-κB signaling-driven peripheral T-cell lymphoma. Nature Cancer. 2021;2(1):98-113 Laurent, Nicolae, Laurent, et al., Gene alterations in epigenetic modifiers and JAK-STAT signaling are frequent in breast implant-associated ALCL. Blood, 2020. 135(5): p. 360-370. DOI:10.1038/s43018-020-00161-w1182/blood.2019001904
Lemonnier F, Cairns RA, Inoue S, et al. The IDH2 R172K mutation associated with angioimmunoblastic T-cell lymphoma produces 2HG in T cells and impacts lymphoid development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(52):15084-15089 Los-de Vries, de Boer, van Dijk, et al., Chromosome 20 loss is characteristic of breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma. Blood, 2020. 136(25): p. 2927-2932. DOI:10.1073/pnas1182/blood.16179291142020005372
Steinhilber J, Mederake M, Bonzheim I, et al. The pathological features of angioimmunoblastic T-cell lymphomas with IDH2(R172) mutations. Mod Pathol. 2019;32(8):1123-1134 de Leval, Chromosomes in breast lymphoma. Blood, 2020. 136(25): p. 2848-2849. DOI:10.1038/s41379-019-0254-41182/blood.2020008964
Iqbal J, Wright G, Wang C, et al. Gene expression signatures delineate biological and prognostic subgroups in peripheral T-cell lymphoma. Blood. 2014;123(19):2915-2923 Herrera, Crosby-Thompson, Friedberg, et al., Comparison of referring and final pathology for patients with T-cell lymphoma in the National Comprehensive Cancer Network. Cancer, 2014. 120(13): p. 1993-9. DOI:10.1182/blood-2013-11-5363591002/cncr.28676
Amador C, Greiner TC, Heavican TB, et al. Reproducing the molecular subclassification of peripheral T-cell lymphoma-NOS by immunohistochemistry. Blood. 2019;134(24):2159-2170 Laurent, Baron, Amara, et al., Impact of Expert Pathologic Review of Lymphoma Diagnosis: Study of Patients From the French Lymphopath Network. J Clin Oncol, 2017. 35(18): p. 2008-2017. DOI:10.1182/blood1200/jco.20190007792016.71.2083
Heavican TB, Bouska A, Yu J, et al. Genetic drivers of oncogenic pathways in molecular subgroups of peripheral T-cell lymphoma. Blood. 2019;133(15):1664-1676 de Leval, Approach to nodal-based T-cell lymphomas. Pathology, 2020. 52(1): p. 78-99. DOI:10.1182/blood-2018-09-8725491016/j.pathol.2019.09.012
Maura F, Dodero A, Carniti C, et al. <i>CDKN2A</i> deletion is a frequent event associated with poor outcome in patients with peripheral T-cell lymphoma not otherwise specified (PTCL-NOS). Haematologica. 2020;Online ahead of print de Leval, Parrens, Le Bras, et al., Angioimmunoblastic T-cell lymphoma is the most common T-cell lymphoma in two distinct French information data sets. Haematologica, 2015. 100(9): p. e361-4. DOI:10.3324/haematol.20202015.262659126300
Roberti A, Dobay MP, Bisig B, et al. Type II enteropathy-associated T-cell lymphoma features a unique genomic profile with highly recurrent SETD2 alterations. Nat Commun. 2016;7:12602 Cottereau, Becker, Broussais, et al., Prognostic value of baseline total metabolic tumor volume (TMTV0) measured on FDG-PET/CT in patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL). Ann Oncol, 2016. 27(4): p. 719-24. DOI:10.1038/ncomms126021093/annonc/mdw011
McKinney M, Moffitt AB, Gaulard P, et al. The Genetic Basis of Hepatosplenic T-cell Lymphoma. Cancer Discov. 2017;7(4):369-379 Gutiérrez-García, García-Herrera, Cardesa, et al., Comparison of four prognostic scores in peripheral T-cell lymphoma. Ann Oncol, 2011. 22(2): p. 397-404. DOI:10.1158/2159-8290.cd-16-03301093/annonc/mdq359
Moffitt AB, Ondrejka SL, McKinney M, et al. Enteropathy-associated T cell lymphoma subtypes are characterized by loss of function of SETD2. J Exp Med. 2017;214(5):1371-1386 Kim, Yoon, Jaccard, et al., A prognostic index for natural killer cell lymphoma after non-anthracycline-based treatment: a multicentre, retrospective analysis. Lancet Oncol, 2016. 17(3): p. 389-400. DOI:10.1084/jem.201608941016/s1470-2045(15)00533-1
Nicolae A, Xi L, Pham TH, et al. Mutations in the JAK/STAT and RAS signaling pathways are common in intestinal T-cell lymphomas. Leukemia. 2016;30(11):2245-2247 Federico, Rudiger, Bellei, et al., Clinicopathologic characteristics of angioimmunoblastic T-cell lymphoma: analysis of the international peripheral T-cell lymphoma project. J Clin Oncol, 2013. 31(2): p. 240-6. DOI:10.1038/leu1200/jco.20162011.17837.3647
Herrera AF, Crosby-Thompson A, Friedberg JW, et al. Comparison of referring and final pathology for patients with T-cell lymphoma in the National Comprehensive Cancer Network. Cancer. 2014;120(13):1993-1999 Voss, Lunning, Maragulia, et al., Intensive induction chemotherapy followed by early high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation results in improved outcome for patients with hepatosplenic T-cell lymphoma: a single institution experience. Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2013. 13(1): p. 8-14. DOI:10.1002/cncr1016/j.clml.286762012.09.002
Laurent C, Baron M, Amara N, et al. Impact of Expert Pathologic Review of Lymphoma Diagnosis: Study of Patients From the French Lymphopath Network. J Clin Oncol. 2017;35(18):2008-2017 Ludvigsen Al-Mashhadi, Cederleuf, Kuhr Jensen, et al., Outcome of limited-stage peripheral T-Cell lymphoma after CHOP(-like) therapy: A population based study of 239 patients from the Nordic lymphoma epidemiology group. Am J Hematol, 2023. 98(3): p. 388-397. DOI:10.1200/jco.2016.711002/ajh.208326803
de Leval L. Approach to nodal-based T-cell lymphomas. Pathology. 2020;52(1):78-99 Meeuwes, Brink, Plattel, et al., Outcome of combined modality treatment in first-line for stage I(E) peripheral T-cell lymphoma; a nationwide population-based cohort study from the Netherlands. Haematologica, 2024. 109(4): p. 1163-1170. DOI:10.1016/j.pathol.20193324/haematol.092023.012283174
de Leval L, Parrens M, Le Bras F, et al. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma is the most common T-cell lymphoma in two distinct French information data sets. Haematologica. 2015;100(9):e361-364 Chen, Huang, Li, et al., Chemotherapy Plus Radiotherapy Versus Chemotherapy Alone for Patients With Peripheral T-Cell Lymphoma, Not Otherwise Specified. Front Oncol, 2021. 11: p. 607145. DOI:10.3324/haematol3389/fonc.20152021.126300607145
Cottereau AS, Becker S, Broussais F, et al. Prognostic value of baseline total metabolic tumor volume (TMTV0) measured on FDG-PET/CT in patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL). Ann Oncol. 2016 Yamaguchi, Suzuki,Oguchi, Advances in the treatment of extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type. Blood, 2018. 131(23): p. 2528-2540. DOI:10.1093/annonc/mdw0111182/blood-2017-12-791418
Gutierrez-Garcia G, Garcia-Herrera A, Cardesa T, et al. Comparison of four prognostic scores in peripheral T-cell lymphoma. Ann Oncol. 2011;22(2):397-404 Gisselbrecht, Gaulard, Lepage, et al., Prognostic significance of T-cell phenotype in aggressive non-Hodgkin's lymphomas. Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte (GELA). Blood, 1998. 92(1): p. 76-82. DOI:10.1093/annonc/mdq359PMID:9639502
Kim SJ, Yoon DH, Jaccard A, et al. A prognostic index for natural killer cell lymphoma after non-anthracycline-based treatment: a multicentre, retrospective analysis. Lancet Oncol. 2016;17(3):389-400 Gleeson, Peckitt, To, et al., CHOP versus GEM-P in previously untreated patients with peripheral T-cell lymphoma (CHEMO-T): a phase 2, multicentre, randomised, open-label trial. Lancet Haematol, 2018. 5(5): p. e190-e200. DOI:10.1016/s1470-2045(15)00533-11016/s2352-3026(18)30039-5
Federico M, Rudiger T, Bellei M, et al. Clinicopathologic characteristics of angioimmunoblastic T-cell lymphoma: analysis of the international peripheral T-cell lymphoma project. J Clin Oncol. 2013;31(2):240-246 Schmitz, Trümper, Ziepert, et al., Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood, 2010. 116(18): p. 3418-25. DOI:10.1200/jco.2011.37.36471182/blood-2010-02-270785
Voss MH, Lunning MA, Maragulia JC, et al. Intensive induction chemotherapy followed by early high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation results in improved outcome for patients with hepatosplenic T-cell lymphoma: a single institution experience. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013;13(1):8-14 Cederleuf, Bjerregård Pedersen, Jerkeman, et al., The addition of etoposide to CHOP is associated with improved outcome in ALK+ adult anaplastic large cell lymphoma: A Nordic Lymphoma Group study. Br J Haematol, 2017. 178(5): p. 739-746. DOI:10.1016/j.clml.20121111/bjh.09.00214740
Gisselbrecht C, Gaulard P, Lepage E, et al. Prognostic significance of T-cell phenotype in aggressive non-Hodgkin's lymphomas. Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte (GELA). Blood. 1998;92(1):76-82. Ellin, Landström, Jerkeman, et al., Real-world data on prognostic factors and treatment in peripheral T-cell lymphomas: a study from the Swedish Lymphoma Registry. Blood, 2014. 124(10): p. 1570-1577. PMID:9639502DOI:10.1182/blood-2014-04-573089
Gleeson M, Peckitt C, To YM, et al. CHOP versus GEM-P in previously untreated patients with peripheral T-cell lymphoma (CHEMO-T): a phase 2, multicentre, randomised, open-label trial. Lancet Haematol. 2018;5(5):e190-e200 Brink, Meeuwes, van der Poel, et al., Impact of etoposide and ASCT on survival among patients aged <65 years with stage II to IV PTCL: a population-based cohort study. Blood, 2022. 140(9): p. 1009-1019. DOI:10.1016/s2352-3026(18)30039-51182/blood.2021015114
Schmitz N, Trümper L, Ziepert M, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010;116(18):3418-3425 García-Sancho, Bellei, López-Parra, et al., Autologous stem-cell transplantation as consolidation of first-line chemotherapy in patients with peripheral T-cell lymphoma: a multicenter GELTAMO/FIL study. Haematologica, 2022. 107(11): p. 2675-2684. DOI:10.1182/blood-2010-02-2707853324/haematol.2021.279426
Reimer P, Rudiger T, Geissinger E, et al. Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol. 2009;27(1):106-113 Baek, Moon, Lee, et al., Real-world data of long-term survival in patients with T-cell lymphoma who underwent stem cell transplantation. Blood Cancer J, 2023. 13(1): p. 95. DOI:10.1200/jco.2008.17.48701038/s41408-023-00868-w
d'Amore F, Relander T, Lauritzsen GF, et al. Up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: NLG-T-01. J Clin Oncol. 2012;30(25):3093-3099 Fossard, Broussais, Coelho, et al., Role of up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma for patients in response after induction: an analysis of patients from LYSA centers. Ann Oncol, 2018. 29(3): p. 715-723. DOI:10.1200/jco.2011.40.27191093/annonc/mdx787
Fossard G, Broussais F, Coelho I, et al. Role of up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma for patients in response after induction: an analysis of patients from LYSA centers. Ann Oncol. 2018;29(3):715-723 Wulf, Altmann, Ziepert, et al., Alemtuzumab plus CHOP versus CHOP in elderly patients with peripheral T-cell lymphoma: the DSHNHL2006-1B/ACT-2 trial. Leukemia, 2021. 35(1): p. 143-155. DOI:10.1093/annonc/mdx7871038/s41375-020-0838-5
Wulf GG, Altmann B, Ziepert M, et al. Alemtuzumab plus CHOP versus CHOP in elderly patients with peripheral T-cell lymphoma: the DSHNHL2006-1B/ACT-2 trial. Leukemia. 2021;35(1):143-155 d'Amore, Leppä, Silva, et al., Final Analysis of the Front-Line Phase III Randomized ACT-1 Trial in Younger Patients with Systemic Peripheral T-Cell Lymphoma Treated with CHOP Chemotherapy with or without Alemtuzumab and Consolidated By Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplant. Blood, 2018. 132(Supplement 1): p. 998-998. DOI:10.1038/s41375-020-0838-51182/blood-2018-99-110429
d'Amore F, Leppä S, Silva MGd, et al. Final Analysis of the Front-Line Phase III Randomized ACT-1 Trial in Younger Patients with Systemic Peripheral T-Cell Lymphoma Treated with CHOP Chemotherapy with or without Alemtuzumab and Consolidated By Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplant. Blood. 2018;132(Suppl 1):998-998 Savage, Horwitz, Advani, et al., An Exploratory Analysis of Brentuximab Vedotin Plus CHP (A+CHP) in the Frontline Treatment of Patients with CD30+ Peripheral T-Cell Lymphomas (ECHELON-2): Impact of Consolidative Stem Cell Transplant. Blood, 2019. 134(Supplement_1): p. 464-464. DOI:10.1182/blood-2018-99-1104291182/blood-2019-122781
Dupuis J, Morschhauser F, Ghesquieres H, et al. Combination of romidepsin with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in previously untreated patients with peripheral T-cell lymphoma: a non-randomised, phase 1b/2 study. Lancet Haematol. 2015;2(4):e160-165 Schmitz, Truemper, Bouabdallah, et al., A randomized phase 3 trial of autologous vs allogeneic transplantation as part of first-line therapy in poor-risk peripheral T-NHL. Blood, 2021. 137(19): p. 2646-2656. DOI:10.1016/s2352-3026(15)00023-x1182/blood.2020008825
Bachy E, Camus V, Thieblemont C, et al. Final Analysis of the Ro-CHOP Phase III Study (Conducted by LYSA): Romidepsin Plus CHOP in Patients with Peripheral T-Cell Lymphoma. Blood. 2020;136(Supplement 1):32-33 Rodríguez-López, Patel, Balasubramani, et al., Treatment selection and survival outcomes in Early-Stage peripheral T-Cell lymphomas: does anaplastic lymphoma kinase mutation impact the benefit of consolidative radiotherapy? Leuk Lymphoma, 2021. 62(3): p. 538-548. DOI:10.1182/blood-2020-1344401080/10428194.2020.1842398
Advani RH, Ansell SM, Lechowicz MJ, et al. A phase II study of cyclophosphamide, etoposide, vincristine and prednisone (CEOP) Alternating with Pralatrexate (P) as front line therapy for patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL): final results from the T- cell consortium trial. Br J Haematol. 2016;172(4):535-544 Zhang, Li, Wang, et al., Survival advantage with the addition of radiation therapy to chemotherapy in early stage peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013. 85(4): p. 1051-6. DOI:10.1111/bjh1016/j.ijrobp.138552012.08.015
Horwitz S, O'Connor OA, Pro B, et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10168):229-240 Sibon, Fournier, Brière, et al., Long-term outcome of adults with systemic anaplastic large-cell lymphoma treated within the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte trials. J Clin Oncol, 2012. 30(32): p. 3939-46. DOI:10.1016/s0140-6736(18)32984-21200/jco.2012.42.2345
Herrera AF, Zain J, Savage KJ, et al. Preliminary Results from a Phase 2 Trial of Brentuximab Vedotin Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Etoposide, and Prednisone (CHEP-BV) Followed By BV Consolidation in Patients with CD30-Positive Peripheral T-Cell Lymphomas. Blood. 2019;134(Supplement_1):4023-4023 Horwitz, O'Connor, Pro, et al., Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet, 2019. 393(10168): p. 229-240. DOI:10.1182/blood-2019-1231661016/s0140-6736(18)32984-2
Savage KJ, Horwitz SM, Advani RH, et al. An Exploratory Analysis of Brentuximab Vedotin Plus CHP (A+CHP) in the Frontline Treatment of Patients with CD30+ Peripheral T-Cell Lymphomas (ECHELON-2): Impact of Consolidative Stem Cell Transplant. Blood. 2019;134(Supplement_1):464-464 Herrera, Zain, Savage, et al., Preliminary Results from a Phase 2 Trial of Brentuximab Vedotin Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Etoposide, and Prednisone (CHEP-BV) Followed By BV Consolidation in Patients with CD30-Positive Peripheral T-Cell Lymphomas. Blood, 2019. 134(Supplement_1): p. 4023-4023. DOI:10.1182/blood-2019-1227811182/blood-2019-123166
Schmitz N, Truemper LH, Bouabdallah K, et al. A randomized phase 3 trial of auto vs. allo transplantation as part of first-line therapy in poor-risk peripheral T-NHL. Blood. 2020 Mourad, Mounier, Brière, et al., Clinical, biologic, and pathologic features in 157 patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma treated within the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA) trials. Blood, 2008. 111(9): p. 4463-70. DOI:10.1182/blood.20200088251182/blood-2007-08-105759
Rodríguez-López JL, Patel AK, Balasubramani GK, Glaser SM, Beriwal S, Vargo JA. Treatment selection and survival outcomes in Early-Stage peripheral T-Cell lymphomas: does anaplastic lymphoma kinase mutation impact the benefit of consolidative radiotherapy? Leukemia & Lymphoma. 2020:1-11 Yamaguchi, Tobinai, Oguchi, et al., Phase I/II study of concurrent chemoradiotherapy for localized nasal natural killer/T-cell lymphoma: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0211. J Clin Oncol, 2009. 27(33): p. 5594-600. DOI:10.1080/104281941200/jco.20202009.184239823.8295
Schmitz N, Trumper L, Ziepert M, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010;116(18):3418-3425 Yamaguchi, Suzuki, Oguchi, et al., Treatments and Outcomes of Patients With Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma Diagnosed Between 2000 and 2013: A Cooperative Study in Japan. J Clin Oncol, 2017. 35(1): p. 32-39. DOI:10.1182/blood-2010-02-2707851200/jco.2016.68.1619
Sibon D, Fournier M, Briere J, et al. Long-term outcome of adults with systemic anaplastic large-cell lymphoma treated within the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte trials. J Clin Oncol. 2012;30(32):3939-3946 Zhong, Cheng, Zhang, et al., Etoposide, dexamethasone, and pegaspargase with sandwiched radiotherapy in early-stage natural killer/T-cell lymphoma: A randomized phase III study. Innovation (Camb), 2023. 4(3): p. 100426. DOI:10.1200/jco1016/j.2012xinn.422023.2345100426
Yamaguchi M, Suzuki R, Oguchi M. Advances in the treatment of extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type. Blood. 2018;131(23):2528-2540 Qi, Li, Specht, et al., Modern Radiation Therapy for Extranodal Nasal-Type NK/T-cell Lymphoma: Risk-Adapted Therapy, Target Volume, and Dose Guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2021. 110(4): p. 1064-1081. DOI:10.1182/blood-2017-12-7914181016/j.ijrobp.2021.02.011
Yang Y, Zhu Y, Cao JZ, et al. Risk-adapted therapy for early-stage extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma: analysis from a multicenter study. Blood. 2015;126(12):1424-1432; quiz 1517 Vargo, Patel, Glaser, et al., The impact of the omission or inadequate dosing of radiotherapy in extranodal natural killer T-cell lymphoma, nasal type, in the United States. Cancer, 2017. 123(16): p. 3176-3185. DOI:10.1182/blood-2015-04-6393361002/cncr.30697
Kim MK, Kim S, Lee SS, et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for peripheral T-cell lymphoma: complete response at transplant predicts survival. Ann Hematol. 2007;86(6):435-442 Tse, Zhao, Xiong, et al., How we treat NK/T-cell lymphomas. J Hematol Oncol, 2022. 15(1): p. 74. DOI:10.1007/s00277-007-0254-11186/s13045-022-01293-5
Yamaguchi M, Tobinai K, Oguchi M, et al. Phase I/II study of concurrent chemoradiotherapy for localized nasal natural killer/T-cell lymphoma: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0211. J Clin Oncol. 2009;27(33):5594-5600 Yang, Zhu, Cao, et al., Risk-adapted therapy for early-stage extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma: analysis from a multicenter study. Blood, 2015. 126(12): p. 1424-32; quiz 1517. DOI:10.1200/jco.2009.23.82951182/blood-2015-04-639336
Yamaguchi M, Suzuki R, Oguchi M, et al. Treatments and Outcomes of Patients With Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma Diagnosed Between 2000 and 2013: A Cooperative Study in Japan. J Clin Oncol. 2017;35(1):32-39 Kim, Kim, Lee, et al., High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for peripheral T-cell lymphoma: complete response at transplant predicts survival. Ann Hematol, 2007. 86(6): p. 435-42. DOI:10.1200/jco.2016.68.16191007/s00277-007-0254-1
Yamaguchi M, Kwong YL, Kim WS, et al., Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: the NK-Cell Tumor Study Group study. J Clin Oncol, 2011. 2011;29(33):4410-4416 29(33): p. 4410-6. DOI:10.1200/jco.2011.35.6287
van Doesum JA, Niezink AGH, Huls GA, Beijert M, Diepstra A, van Meerten T. Extranodal Natural Killer/T-cell Lymphoma, Nasal Type: Diagnosis and Treatment. Hemasphere. 2021;5(2):e523 Bi, Jiang, Zhang, et al., Treatment outcome of patients with advanced stage natural killer/T-cell lymphoma: elucidating the effects of asparaginase and postchemotherapeutic radiotherapy. Ann Hematol, 2015. 94(7): p. 1175-84. DOI:10.1097/hs9.00000000000005231007/s00277-015-2336-9
Mak V, Hamm J, Chhanabhai M, et al. Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: spectrum of disease and rare long-term survivors. J Clin Oncol. 2013;31(16):1970-1976 van Doesum, Niezink, Huls, et al., Extranodal Natural Killer/T-cell Lymphoma, Nasal Type: Diagnosis and Treatment. Hemasphere, 2021. 5(2): p. e523. DOI:10.1200/jco.2012.441097/hs9.75240000000000000523
Coiffier B, Pro B, Prince HM, et al. Results from a pivotal, open-label, phase II study of romidepsin in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma after prior systemic therapy. JClinOncol. 2012;30(6):631-636 Mak, Hamm, Chhanabhai, et al., Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: spectrum of disease and rare long-term survivors. J Clin Oncol, 2013. 31(16): p. 1970-6. DOI:10.1200/JCO1200/jco.20112012.3744.42237524
O'Connor OA, Pro B, Pinter-Brown L, et al. Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study. J Clin Oncol. 2011;29(9):1182-1189 Coiffier, Pro, Prince, et al., Results from a pivotal, open-label, phase II study of romidepsin in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma after prior systemic therapy. J Clin Oncol, 2012. 30(6): p. 631-6. DOI:10.1200/JCO1200/jco.20102011.2937.90244223
Piekarz RL, Frye R, Prince HM, et al. Phase 2 trial of romidepsin in patients with peripheral T-cell lymphoma. Blood. 2011;117(22):5827-5834 O'Connor, Pro, Pinter-Brown, et al., Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study. J Clin Oncol, 2011. 29(9): p. 1182-9. DOI:10.1182/blood-2010-10-3126031200/jco.2010.29.9024
Zain J, O'Connor O, Zinzani P, Norman A, de Nully P, Brown P. Multicenter, open-label trial of PXD 101 in patients with relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2010;suppl; abstr e18565 Piekarz, Frye, Prince, et al., Phase 2 trial of romidepsin in patients with peripheral T-cell lymphoma. Blood, 2011. 117(22): p. 5827-34. DOI:10.1200/jco.2010.28.151182/blood-2010-10-312603_suppl.e18565
O'Connor OA, Ozcan M, Jacobsen ED, et al. Randomized Phase III Study of Alisertib or Investigator's Choice (Selected Single Agent) in Patients With Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2019;37(8):613-623 Zain, O'Connor, Zinzani, et al., Multicenter, open-label trial of PXD 101 in patients with relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma. Journal of Clinical Oncology, 2010. 28(15_suppl): p. e18565-e18565. DOI:10.1200/jco.182010.0089928.15_suppl.e18565
Lemonnier F, Dupuis J, Sujobert P, et al. Treatment with 5-azacytidine induces a sustained response in patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Blood. 2018;132(21):2305-2309 Zinzani, Izutsu, Mehta-Shah, et al., Valemetostat for patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma (VALENTINE-PTCL01): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol, 2024. 25(12): p. 1602-1613. DOI:10.1182/blood-2018-04-8405381016/s1470-2045(24)00503-5
O'Connor OA, Falchi L, Lue JK, et al. Oral 5-azacytidine and romidepsin exhibit marked activity in patients with PTCL: a multicenter phase 1 study. Blood. 2019;134(17):1395-1405 O'Connor, Özcan, Jacobsen, et al., Randomized Phase III Study of Alisertib or Investigator's Choice (Selected Single Agent) in Patients With Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma. J Clin Oncol, 2019. 37(8): p. 613-623. DOI:10.1182/blood1200/jco.201900128518.00899
Falchi L, Ma H, Klein S, et al. Combined Oral 5-Azacytidine and Romidepsin are Highly Effective in Patients with PTCL: A Multicenter Phase 2 Study. Blood. 2020 Shafagati, Koh, Boussi, et al., Comparative efficacy and tolerability of novel agents vs chemotherapy in relapsed and refractory T-cell lymphomas: a meta-analysis. Blood Adv, 2022. 6(16): p. 4740-4762. DOI:10.1182/blood1182/bloodadvances.20200090042022007425
Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. JClinOncol. 2012;30(18):2190-2196 Han, Koh, Boussi, et al., Global outcomes and prognosis for relapsed/refractory mature T-cell and NK-cell lymphomas: results from the PETAL consortium. Blood Adv, 2025. 9(3): p. 583-602. DOI:10.1200/JCO.2011.381182/bloodadvances.04022024014674
Smith SM, Burns LJ, van Besien K, et al. Hematopoietic cell transplantation for systemic mature T-cell non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2013;31(25):3100-3109 Pro, Advani, Brice, et al., Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol, 2012. 30(18): p. 2190-6. DOI:10.1200/jco.20122011.4638.01880402
Le Gouill S, Milpied N, Buzyn A, et al. Graft-versus-lymphoma effect for aggressive T-cell lymphomas in adults: a study by the Société Francaise de Greffe de Moëlle et de Thérapie Cellulaire. J Clin Oncol. 2008;26(14):2264-2271 Bossi, Aroldi, Brioschi, et al., Phase two study of crizotinib in patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive anaplastic large cell lymphoma relapsed/refractory to chemotherapy. Am J Hematol, 2020. 95(12): p. E319-e321. DOI:10.1200/jco.2007.141002/ajh.136625967
Dodero A, Spina F, Narni F, et al. Allogeneic transplantation following a reduced-intensity conditioning regimen in relapsed/refractory peripheral T-cell lymphomas: long-term remissions and response to donor lymphocyte infusions support the role of a graft-versus-lymphoma effect. Leukemia. 2012;26(3):520-526 Fukano, Mori, Sekimizu, et al., Alectinib for relapsed or refractory anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma: An open-label phase II trial. Cancer Sci, 2020. 111(12): p. 4540-4547. DOI:10.1038/leu.20111111/cas.24014671
Mamez AC, Dupont A, Blaise D, et al. Allogeneic stem cell transplantation for peripheral T cell lymphomas: a retrospective study in 285 patients from the Société Francophone de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire (SFGM-TC). J Hematol Oncol. 2020;13(1):56 Reed, Hall, Gentzler, et al., Treatment of Refractory ALK Rearranged Anaplastic Large Cell Lymphoma With Alectinib. Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2019. 19(6): p. e247-e250. DOI:10.1186/s13045-020-00892-41016/j.clml.2019.03.001
Mehta-Shah N, Kommalapati A, Teja S, et al. Successful Treatment of Mature T-Cell Lymphoma with Allogeneic Stem Cell Transplantation: The Largest Multicenter Retrospective Analysis. Blood. 2020;136(Supplement 1):35-36 Tomlinson, Sandwell, Chuang, et al., Central nervous system relapse of systemic ALK-rearranged anaplastic large cell lymphoma treated with alectinib. Leuk Res, 2019. 83: p. 106164. DOI:10.1182/blood-2020-1385421016/j.leukres.2019.05.014
Corradini P, Dodero A, Zallio F, et al. Graft-versus-lymphoma effect in relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin's lymphomas after reduced-intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells. J Clin Oncol. 2004;22(11):2172-2176 Fischer, Moreno, Ziegler, et al., Ceritinib in paediatric patients with anaplastic lymphoma kinase-positive malignancies: an open-label, multicentre, phase 1, dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Oncol, 2021. 22(12): p. 1764-1776. DOI:10.1200/jco.2004.12.0501016/s1470-2045(21)00536-2
Wulf GG, Hasenkamp J, Jung W, Chapuy B, Truemper L, Glass B. Reduced intensity conditioning and allogeneic stem cell transplantation after salvage therapy integrating alemtuzumab for patients with relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2005;36(3):271-273 Dupuis, Bachy, Morschhauser, et al., Oral azacitidine compared with standard therapy in patients with relapsed or refractory follicular helper T-cell lymphoma (ORACLE): an open-label randomised, phase 3 study. Lancet Haematol, 2024. 11(6): p. e406-e414. DOI:10.1038/sj.bmt.17050361016/s2352-3026(24)00102-9
Jacobsen ED, Kim HT, Ho VT, et al. A large single-center experience with allogeneic stem-cell transplantation for peripheral T-cell non-Hodgkin lymphoma and advanced mycosis fungoides/Sezary syndrome. Ann Oncol. 2011;22(7):1608-1613 Falchi, Ma, Klein, et al., Combined oral 5-azacytidine and romidepsin are highly effective in patients with PTCL: a multicenter phase 2 study. Blood, 2021. 137(16): p. 2161-2170. DOI:10.1093/annonc/mdq6981182/blood.2020009004
Le Gouill S, Milpied N, Buzyn A, et al. Graft-versus-lymphoma effect for aggressive T-cell lymphomas in adults: a study by the Societe Francaise de Greffe de Moelle et de Therapie Cellulaire. J Clin Oncol. 2008;26(14):2264-2271 O'Connor, Falchi, Lue, et al., Oral 5-azacytidine and romidepsin exhibit marked activity in patients with PTCL: a multicenter phase 1 study. Blood, 2019. 134(17): p. 1395-1405. DOI:10.1200/jco.2007.141182/blood.13662019001285
Shustov AR, Gooley TA, Sandmaier BM, et al. Allogeneic haematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning in patients with T-cell and natural killer-cell lymphomas. Br J Haematol. 2010;150(2):170-178 Shumilov, Ngoya, Berning, et al., Autologous and Allogeneic Stem Cell Transplantation for Major T-Cell Lymphoma Entities: An Analysis of the EBMT Lymphoma Working Party. Blood, 2024. 144(Supplement 1): p. 464-464. DOI:10.1111/j.1365-2141.2010.08210.x1182/blood-2024-202279
Rohlfing S, Dietrich S, Witzens-Harig M, et al. The impact of stem cell transplantation on the natural course of peripheral T-cell lymphoma: a real-world experience. Ann Hematol. 2018;97(7):1241-1250 Tournilhac, Altmann, Friedrichs, et al., Long-Term Follow-Up of the Prospective Randomized AATT Study (Autologous or Allogeneic Transplantation in Patients With Peripheral T-Cell Lymphoma). J Clin Oncol, 2024. 42(32): p. 3788-3794. DOI:10.1007/s00277-018-3288-71200/jco.24.00554
Sieniawski MK, Lennard AL. Enteropathy-associated T-cell lymphoma: epidemiology, clinical features, and current treatment strategies. Curr Hematol Malig Rep. 2011;6(4):231-240 Krämer, König, Luft, et al., Intermediate-dose TBI/fludarabine conditioning for allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with peripheral T-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant, 2025. 60(5): p. 581-586. DOI:10.1007/s11899-011-0097-71038/s41409-025-02522-4
Mehta-Shah N, Clemens MW, Horwitz SM. How I treat breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma. Blood. 2018;132(18):1889-1898 Hamadani, Ngoya, Sureda, et al., Outcome of allogeneic transplantation for mature T-cell lymphomas: impact of donor source and disease characteristics. Blood Adv, 2022. 6(3): p. 920-930. DOI:10.1182/blood-2018-03-7859721182/bloodadvances.2021005899
Clemens MW, Medeiros LJ, Butler CE, et al. Complete Surgical Excision Is Essential for the Management of Patients With Breast Implant-Associated Anaplastic Large-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2016;34(2):160-168 Karsten, Schmitz, Fekom, et al., Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Hepatosplenic T-Cell Lymphoma: A Retrospective Analysis of the EBMT Lymphoma Working Party. Blood, 2024. 144(Supplement 1): p. 399-399. DOI:10.1200/jco.2015.63.34121182/blood-2024-210100
La Rosée P, Beutel K, Birndt S, et al. Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH). Smith, Burns, van Besien, et al., Hematopoietic cell transplantation for systemic mature T-cell non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol, 2013. 31(25): p. 3100-9. https://wwwDOI:10.onkopedia1200/jco.com/resolve-link?uid=c8567a6059124303bf72aceedac46e85&path=onkopedia%2Fde%2Fonkopedia%2Fguidelines%2Fhaemophagozytische-lymphohistiozytose-hlh&document_type=guideline&language=de&guideline_topics=25&area=onkopedia2012.46.0188 -Download 03März2021. 2021.
Dührsen U, Müller S, Hertenstein B, et al. Positron Emission Tomography-Guided Therapy of Aggressive Non-Hodgkin Lymphomas (PETAL): A Multicenter, Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2018;36(20):2024-2034 Dodero, Spina, Narni, et al., Allogeneic transplantation following a reduced-intensity conditioning regimen in relapsed/refractory peripheral T-cell lymphomas: long-term remissions and response to donor lymphocyte infusions support the role of a graft-versus-lymphoma effect. Leukemia, 2012. 26(3): p. 520-6. DOI:10.1200/jco.20171038/leu.762011.8093240
Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. Journal of Clinical Oncology. 2014;32(27):3059-3067 Jacobsen, Kim, Ho, et al., A large single-center experience with allogeneic stem-cell transplantation for peripheral T-cell non-Hodgkin lymphoma and advanced mycosis fungoides/Sezary syndrome. Ann Oncol, 2011. 22(7): p. 1608-1613. DOI:10.1200/jco.2013.54.88001093/annonc/mdq698
Le Gouill, Milpied, Buzyn, et al., Graft-versus-lymphoma effect for aggressive T-cell lymphomas in adults: a study by the Société Francaise de Greffe de Moëlle et de Thérapie Cellulaire. J Clin Oncol, 2008. 26(14): p. 2264-71. DOI:10.1200/jco.2007.14.1366
Shustov, Gooley, Sandmaier, et al., Allogeneic haematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning in patients with T-cell and natural killer-cell lymphomas. Br J Haematol, 2010. 150(2): p. 170-8. DOI:10.1111/j.1365-2141.2010.08210.x
Rohlfing, Dietrich, Witzens-Harig, et al., The impact of stem cell transplantation on the natural course of peripheral T-cell lymphoma: a real-world experience. Ann Hematol, 2018. 97(7): p. 1241-1250. DOI:10.1007/s00277-018-3288-7
Sieniawski,Lennard, Enteropathy-associated T-cell lymphoma: epidemiology, clinical features, and current treatment strategies. Curr Hematol Malig Rep, 2011. 6(4): p. 231-40. DOI:10.1007/s11899-011-0097-7
Keech,Creech, Anaplastic T-cell lymphoma in proximity to a saline-filled breast implant. Plast Reconstr Surg, 1997. 100(2): p. 554-5. DOI:10.1097/00006534-199708000-00065
Srinivasa, Miranda, Kaura, et al., Global Adverse Event Reports of Breast Implant-Associated ALCL: An International Review of 40 Government Authority Databases. Plast Reconstr Surg, 2017. 139(5): p. 1029-1039. DOI:10.1097/prs.0000000000003233
Arber, Orazi, Hasserjian, et al., The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood, 2016. 127(20): p. 2391-405. DOI:10.1182/blood-2016-03-643544
Clemens,Horwitz, NCCN Consensus Guidelines for the Diagnosis and Management of Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma. Aesthet Surg J, 2017. 37(3): p. 285-289. DOI:10.1093/asj/sjw259
Alderuccio, Desai, Yepes, et al., Frontline brentuximab vedotin in breast implant-associated anaplastic large-cell lymphoma. Clin Case Rep, 2018. 6(4): p. 634-637. DOI:10.1002/ccr3.1382
Collins, Miranda, Medeiros, et al., Characteristics and Treatment of Advanced Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma. Plast Reconstr Surg, 2019. 143(3S A Review of Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma): p. 41s-50s. DOI:10.1097/prs.0000000000005568
Lyapichev, Piña-Oviedo, Medeiros, et al., A proposal for pathologic processing of breast implant capsules in patients with suspected breast implant anaplastic large cell lymphoma. Mod Pathol, 2020. 33(3): p. 367-379. DOI:10.1038/s41379-019-0337-2
Clemens, Medeiros, Butler, et al., Complete Surgical Excision Is Essential for the Management of Patients With Breast Implant-Associated Anaplastic Large-Cell Lymphoma. J Clin Oncol, 2016. 34(2): p. 160-8. DOI:10.1200/jco.2015.63.3412
Bautista-Quach, Nademanee, Weisenburger, et al., Implant-associated primary anaplastic large-cell lymphoma with simultaneous involvement of bilateral breast capsules. Clin Breast Cancer, 2013. 13(6): p. 492-5. DOI:10.1016/j.clbc.2013.08.009
Stack, Ali,Khan, Breast Implant-associated Anaplastic Large Cell Lymphoma: A Review with Emphasis on the Role of Brentuximab Vedotin. J Cell Immunol, 2020. 2(3): p. 80-89. DOI:10.33696/immunology.2.025
Kricheldorff, Fallenberg, Solbach, et al., Breast Implant-Associated Lymphoma. Dtsch Arztebl Int, 2018. 115(38): p. 628-635. DOI:10.3238/arztebl.2018.0628
Tanase, Schmitz, Stein, et al., Allogeneic and autologous stem cell transplantation for hepatosplenic T-cell lymphoma: a retrospective study of the EBMT Lymphoma Working Party. Leukemia, 2015. 29(3): p. 686-8. DOI:10.1038/leu.2014.280
Dührsen, Müller, Hertenstein, et al., Positron Emission Tomography-Guided Therapy of Aggressive Non-Hodgkin Lymphomas (PETAL): A Multicenter, Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol, 2018. 36(20): p. 2024-2034. DOI:10.1200/jco.2017.76.8093
Cheson, Fisher, Barrington, et al., Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol, 2014. 32(27): p. 3059-68. DOI:10.1200/jco.2013.54.8800
Damaj G, Bazarbachi A, Berning P. et al.: Allogeneic haematopoietic cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: recommendations from the EBMT Practice Harmonisation and Guidelines Committee. Lancet Haematol. 2025 Jul;12(7):e542-e554. DOI:10.1016/S2352-3026(25)00073-0
10[Kapitel nicht relevant]
11Therapieprotokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
Kompetenznetz maligne Lymphome (KML):
http://www.lymphome.de/
16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
nach den den Regeln der tragenden Fachgesellschaften.
Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Hopfinger | Ja Wiener Gesundheitsverbund Klinik Favoriten | Nein | Nein | Nein | Ja Abbvie, Takeda, Roche, Celgene, GlaxoSmithKline, Gilead, Janssen, Novartis | Ja Gilead | Ja Reisekostenerstattung Gilead, Daiichi Sankyo | Nein |
Herling | Ja Universitätsklinikum Leipzig | Nein | Nein | Nein | Ja Takeda, Jazz, Stemline Therapeutics | Ja Novartis, Mundipharma, Roche | Nein | Nein |
Krasniqi | Ja Universitätsspital Basel | Ja Roche, Takeda | Nein | Nein | Nein | Nein | Ja Reisekostenerstattung Roche Takeda, Pharmazia | Nein |
de Leval | Ja Lausanne University Hospital and Lausanne University Institute of Pathology Department of Laboratory Medicine and Pathology | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein |
Reimer | Ja Evangelische Kliniken Essen-Mitte Standort Essen-Werden | Ja Takeda, BMS | Nein | Nein | Ja Pfizer, Roche, Takeda, Celgene | Nein | Ja Reisekostenerstattung Takeda, Celgene Abbvie | Nein |
Schmitz | Nein | Ja Riemser | Ja Celgene | Nein | Ja Riemser, Novartis, Janssen, Kite, Gilead | Ja Janssen | Ja Riemser, Novartis, Janssen, Kite, Gilead, Takeda | Nein |
Wulf | Ja Universitätsklinikum Göttingen | Ja Gilead, Novartis | Nein | Nein | Ja Takeda, Novartis | Nein | Nein | Nein |
2Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
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Quellenangabe:
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