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Inhaltsverzeichnis

Peritoneales Mesotheliom und Pseudomyxoma peritonei

Stand November 2022
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1Zusammenfassung

Das peritoneale Mesotheliom (MPM) und das Pseudomyxoma peritonei (PMP) sind die häufigsten primären malignen peritonealen Tumoren bei einer insgesamt sehr niedrigen Inzidenz. Das Pseudomyxoma peritonei nimmt hierbei eine Sonderstellung ein, da sein Ursprung in der Regel nicht eindeutig zu klären ist und es keinem eindeutigen Metastasierungsmuster folgt. Es ist assoziiert mit der Bildung von gallertigem Aszites, Ursprungsort ist in den meisten Fällen eine muzinöse Neoplasie der Appendix.

Die Behandlung von primären malignen Tumoren des Peritoneums sollte interdisziplinär und an spezialisierten Zentren erfolgen, da die Erkrankungen selten, die Behandlung komplex und die zur Verfügung stehende Evidenz limitiert ist.

Therapeutisch steht die zytoreduktive Chirurgie im Vordergrund, häufig in Kombination mit einer hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (sogenannte HIPEC). In der Systemtherapie erfolgt aufgrund der fehlenden Evidenz die Behandlung des peritonealen Mesotheliom meist in Analogie zu der des pleuralen Mesothelioms. Pseudomyxoma peritonei weisen in der Regel eine sehr geringe Wachstumstendenz und Proliferationsaktivität auf.

2Grundlagen

Bei den primären malignen Tumoren des Peritoneums handelt es sich um seltene Tumorentitäten. Hierbei wird unterschieden zwischen

  • Mesotheliom:

    • Hoch differenzierter papillärer mesothelialer Tumor (WDPMT)

    • Peritoneales Mesotheliom (MPM)

    • Inklusionszysten (frühere Bezeichnung: Multizystisches Mesotheliom)

  • Pseudomyxoma peritonei

    • Low grade Pseudomyxom

    • High grade Pseudomyxom

Weitere Formen, auf die in dieser Leitlinie nicht eingegangen wird, sind

  • Adenomatoidtumor

  • Primäre «low-grade» seröse Tumoren des Peritoneums

    • Seröser Borderline-Tumor

    • Atypischer proliferativer seröser Tumor

    • Ggf. mit Implantaten: epithelialer Typ, desmoplastischer Typ

    • Seröser Borderlinetumor, mikropapilläre Variante/nichtinvasives mikropapilläres seröses Karzinom

    • Invasives «low-grade» seröses Karzinom (LGSC)

  • Primäres «high-grade» seröses Karzinom (HGSC)

  • Primärer maligner Müller-Mischtumor (MMMT)

  • Primäres Adenosarkom des Peritoneums

  • Primäres Teratom des Peritoneums

  • Intraabdominelles zystisches Lymphangiom

  • Primäres Ergusslymphom des Peritoneums

2.1Definition und Basisinformation

Peritoneale Tumoren sind selten und werden bei einer meist unspezifischen abdominellen Symptomatik häufig erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Die Prognose ist in Abhängigkeit vom Stadium und der zugrundliegenden Histologie sehr unterschiedlich. Wichtig ist die differentialdiagnostische Zuordnung zu den verschiedenen primären Malignomen des Peritoneums sowie die Abgrenzung von den sekundären Malignomen bei peritonealer Metastasierung.

2.1.1Peritoneales Mesotheliom

Beim diffusen Mesotheliom handelt es sich um einen Tumor, der von den mesothelialen beziehungsweise submesothelialen Zellen der Pleura, des Peritoneums oder sehr selten des Perikards ausgeht. Unter 20% der Mesotheliome haben ihren Ursprung im Peritoneum. Für fortgeschrittene peritoneale Mesotheliome zeigen sich in Bezug auf die Prognose große Unterschiede mit einem medianen Gesamtüberleben von 5-30 Monaten [12].

Eine klinische und prognostische Sonderstellung nimmt der seltene hoch differenzierte papilläre mesotheliale Tumor (WDPMT) ein. Dieser tritt überwiegend bei Frauen im gebärfähigen Alter auf und wird in der Regel als Zufallsbefund bei einer Operation aus einem anderen Grund diagnostiziert. Ein Zusammenhang zu einer Asbestexposition besteht nicht immer. Nach kompletter Resektion weisen die Pat. überwiegend eine gute Prognose auf [34].

2.1.2Pseudomyxoma peritonei

Das Pseudomyxoma peritonei (PMP) ist eine klinische Diagnose, die sich durch disseminierte abdominelle Schleimablagerungen auszeichnet. Häufigster Ursprungsort des PMP ist eine muzinöse Neoplasie der Appendix (Low grade appendiceal mucinous neoplasm, LAMN). Bei einer perforierten LAMN entwickeln ca. 65% der Patienten ein PMP. Liegt eine nicht perforierte LAMN vor, entwickelt sich in ca. 17% innerhalb von 50 Monaten ein PMP [5].

2.2Epidemiologie

2.2.1Peritoneales Mesotheliom

Die Inzidenzrate für peritoneale Mesotheliome in den industrialisierten Ländern wird mit 0,5 bis 3 pro 1.000.000 bei Männern und 0,2 bis 2 pro 1.000.000 Fällen bei Frauen angegeben [1]. Für die USA wird von einer Inzidenz von ca. 200 peritonealen Mesotheliomen bei insgesamt 2000 Mesotheliomen im Jahr berichtet.

Derzeit werden in Deutschland etwa 150 Erkrankungsfälle pro Jahr diagnostiziert. Dabei erkranken Männer ungefähr doppelt so häufig wie Frauen. Bei beiden Geschlechtern entfallen weniger als 0,5 Promille aller Krebserkrankungen auf das Mesotheliom des Peritoneums.

Angesichts so geringer Fallzahlen und den damit verbundenen jährlichen Schwankungen ist die Beurteilung der zeitlichen Veränderungen schwierig. Die altersstandardisierten Inzidenzraten (Abbildung 1) zeigen im Joinpoint-Regressions-Modell eine leichte Steigung (0,9% pro Jahr seit 2003) bei Männern und praktisch konstante Erkrankungsraten bei Frauen (Modell 0,3% pro Jahr seit 2003). Beide Werte sind statistisch nicht signifikant.

In ähnlichem Maße wie die Erkrankungsraten weisen natürlich auch die Fallzahlen starke Schwankungen auf (Abbildung 2). Bei Männern schwanken die Zahlen zwischen 52 und 120 Fällen, bei Frauen zwischen 23 und 59 Fällen. Das Joinpoint-Regressions-Modell [6] gibt bei den Fallzahlen größere Steigungsraten als bei den Erkrankungsraten aus (+2,8% bei Männern, +2,3% bei Frauen jeweils pro Jahr seit 2003). Auch hier sind beide Werte statistisch nicht signifikant.

Angesichts der geringen Erkrankungszahlen ist auch die Mortalität gering. Die amtliche Todesursachenstatistik weist für den Zeitraum 2003-2016 eine durchschnittliche Zahl von 28 Sterbefällen bei Männern und 19 Sterbefällen bei Frauen pro Jahr aus. Auf eine Darstellung in Diagrammen wurde hier verzichtet.

Abbildung 1: Geschätzte Inzidenz des Mesothelioms des Peritoneums (ICD 10: C45.1) in Deutschland
– Altersstandardisierte Raten (alter Europastandard) 
Geschätzte Inzidenz des Mesothelioms des Peritoneums (ICD 10: C45.1) in Deutschland – Altersstandardisierte Raten (alter Europastandard)
Quelle: Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V., Sonderauswertung
Abbildung 2: Geschätzte Inzidenz des Mesothelioms des Peritoneums (ICD 10: C45.1) in Deutschland – Fallzahlen 
Geschätzte Inzidenz des Mesothelioms des Peritoneums (ICD 10: C45.1) in Deutschland – Fallzahlen
Quelle: Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V., Sonderauswertung

Mit einem medianen Erkrankungsalter von 72 Jahren (Männer) und 70 Jahren (Frauen) ist das Mesotheliom des Peritoneums eine Erkrankung des höheren Alters. Das mediane Erkrankungsalter liegt zwei bzw. ein Jahr über dem medianen Erkrankungsalter von Krebs gesamt. Die meisten Erkrankungsfälle treten bei beiden Geschlechtern in der Altersgruppe 75 bis 79 Jahre auf Abbildung 3 (Balken). In dieser Altersgruppe finden sich auch die höchsten Erkrankungsraten, also die Fallzahlen bezogen auf die zugrundeliegende Bevölkerung Abbildung 3 (Linien). Bis zum Alter von 60 Jahren ist das Erkrankungsrisiko bei beiden Geschlechtern nahezu gleich groß. Es beginnt bei etwa 30 Jahren und steigt stetig bis zum 60. Lebensjahr. Danach steigt das Risiko bei Frauen weiter kontinuierlich bis zum 80. Lebensjahr an, während bei Männern ab dem 60. Lebensjahr die Erkrankungswahrscheinlichkeit deutlich ansteigt. Ab dem 80. Lebensjahr sinken bei beiden Geschlechtern die Raten wieder ab.

Abbildung 3: Altersverteilung der Inzidenz des Mesothelioms des Peritoneums (ICD 10: C45.1)
– altersspezifische Fallzahlen und Raten  
Altersverteilung der Inzidenz des Mesothelioms des Peritoneums (ICD 10: C45.1)– altersspezifische Fallzahlen und Raten
Quelle: Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V., Sonderauswertung

Legt man die aktuelle Erkrankungshäufigkeit und die 14. koordinierte Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes (G2L2W2, moderate Entwicklung) zugrunde, dann kann in den nächsten 25 Jahren, allein aufgrund der Verschiebung der Altersstrukturen in der Bevölkerung, mit einem Anwachsen der Fallzahlen auf 170 Neuerkrankungen (2040) gerechnet werden.

2.2.2Pseudomyxoma peritonei

Die tatsächliche Inzidenzrate ist nicht bekannt, da keine einheitlichen Klassifikationssysteme zur Verfügung stehen. So kann in Deutschland eine Erfassung unter der ICD 10 C48.1, C48.2, und C48.8 erfolgen, die aber auch andere Erkrankungen umfassen. Die geschätzte Inzidenz liegt bei ca. 2 pro 1.000.000 Einwohnern pro Jahr [7].

Daten aus den Niederlanden [8] zeigen eine Inzidenz muzinöser Neoplasie der Appendix mit 0,3%, von denen wiederum 20% in ein PMP übergehen.

2.3Pathogenese

2.3.1Peritoneales Mesotheliom

Mesotheliome entstehen aus Mesothelzellen. Weniger als 20% der Mesotheliome sind peritonealen Ursprungs, der überwiegende Teil entsteht in der Pleura. Peritoneale Mesotheliome können - ebenso wie die pleuralen Mesotheliome - mit einer stattgehabten Asbestexposition assoziiert sein. Trotz des Asbest-Verwendungsverbots ist die Inzidenz asbestbedingter Erkrankungen weiterhin steigend. Dies ist mit der langen Latenzzeit nach Asbestexposition von 15 bis zu 60 Jahren zu erklären [9]. Daher ist das Hauptmanifestationsalter im 6. Lebensjahrzehnt [10].

Als weiterer Risikofaktor gilt eine Infektion mit Simian-Virus 40 (SV40).

In nicht Asbest-assoziierten Fällen von peritonealen Mesotheliomen wurden Rearrangements im ALK-Gen (anaplastic lymphoma kinase) als zugrundeliegender Pathomechanismus beschrieben [11].

Die Keimbahnmutation von BAP1 ist ein seltener prädisponierender Faktor für peritoneale Mesotheliome [1213].

2.3.2Pseudomyxoma peritonei

PMP sind charakterisiert durch einen muzinösen gallertigen Aszites, in der Regel nach Perforation einer muzinösen Neoplasie der Appendix, der zum Auftreten eines sogenannten „Gallertbauchs/-karzinoms“ führt. Bei dem Begriff handelt es sich um eine rein makroskopische, d.h. klinische Beschreibung. Hierbei ist eine muzinöse Neoplasie der Appendix häufigster Ursprungsort, prinzipiell ist ein Ursprung im gesamten Magen-Darm-Trakt oder auch im Bereich des Ovars möglich. Als typischer Pathomechanismus gilt das Auftreten eines „Redistributions-Phänomens“, bei dem sich die Pseudomyxom-Zellen frei flottierend in der peritonealen Flüssigkeit zu Prädilektionsstellen der Bauchhöhle verteilen und proliferieren. Typische Prädilektionsstellen sind Omentum majus und minus sowie die Unterseite des Zwerchfells, besonders rechtseitig [7], oder die parakolischen Rinnen, das Omentum majus, der rechte subdiaphragmatische und subhepatische Raum sowie das kleine Becken [14].

2.4Risikofaktoren

2.4.1Peritoneales Mesotheliom

Eine Asbestexposition gilt als anerkannter Risikofaktor für die Entwicklung von peritonealen Mesotheliomen. Damit kann das durch Asbest verursachte Mesotheliom des Bauchfells als Berufskrankheit nach Ziffer 4105 der Berufskrankheiten-Verordnung anerkannt werden.

2.4.2Pseudomyxoma peritonei

Spezifische Risikofaktoren sind nicht bekannt.

3Vorbeugung und Früherkennung

3.1Peritoneales Mesotheliom

Die Empfehlungen zur Vorbeugung eines peritonealen Mesothelioms beziehen sich auf die Vermeidung einer Asbestexposition. Nach einer stattgehabten Asbestexposition sind entsprechende Vorsorgeuntersuchungen (G 1.2) bzw. die nachgehende Vorsorge (GVS) empfohlen. Für Früherkennungsmaßnahmen in Bezug auf peritoneale Mesotheliome existieren derzeit nur Empfehlungen in Rahmen von Studien für Hochrisikopatienten (S2K AWMF Leitlinie zur Diagnostik und Begutachtung asbestbedingter Berufskrankheiten Kap. 5.9.3).

Für die Gesamtbevölkerung sind in Deutschland keine Früherkennungsmaßnahmen etabliert.

3.2Pseudomyxoma peritonei

Spezifische Maßnahmen zur Vorbeugung und Früherkennung sind nicht etabliert.

Allerdings besteht nach perforierter LAMN ein erhöhtes Risiko im Verlauf ein Pseudomyxoma peritonei (PMP) auszubilden. Daher wird als Verlaufskontrolle empfohlen, alle 6-12 Monate ein MRT des Abdomens und des Beckens durchzuführen.

4Klinisches Bild

4.1Symptome

4.1.1Peritoneales Mesotheliom

Das peritoneale Mesotheliom (MPM) weist keine pathognomonischen Symptome auf, so dass die Diagnosestellung erschwert sein kann.

Klinisch können 3 Subgruppen unterschieden werden

  • Patienten mit Bauchumfangsvermehrung: massive Aszitesbildung und große Tumorknoten, Gewichtsverlust und abdominelle Schmerzen

  • Patienten mit akuten Problemen, welche eine notfallmäßige chirurgische Therapie benötigen

  • Patienten mit unklarem Fieber, Gewichtsverlust und dem Bild einer entzündlichen Darmerkrankung

In frühen Stadien kann es zu uncharakteristischen Allgemeinsymptomen wie Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme und unklarem Fieber (B-Symptomatik) kommen.

Bei bis zu 90% der fortgeschrittenen MPM besteht ein maligner Aszites. In fortgeschrittenen Erkrankungsstadien kann es zu einer Einmauerung oder Infiltration des Darmes und daraus resultierender Obstruktion mit Ileus kommen. Dyspnoe, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Zunahme des Bauchumfangs mit Spannungsgefühl (Aszites) weisen auf ein bereits fortgeschrittenes Stadium hin, ebenso wie unspezifische Tumorzeichen wie Anämie, Thrombozytose und Eosinophilie [15].

Eine Ausbreitung von Tumorzellen in das subkutane Fettgewebe entlang von Inzisionen ist häufig, so dass Inzisionen oder Punktionsstellen im Rahmen einer Operation mitreseziert werden sollten.

Bei ca. 10% der Patienten wird die Diagnose MPM im Rahmen einer Nabelbruchversorgung gestellt.

4.1.2Pseudomyxoma peritonei

Die Diagnosestellung erfolgt häufig als Zufallsbefund bei einer unklaren tumorösen Raumforderung im Bereich des Ovars, in Zusammenhang mit einer Leistenhernie, einer Appendizitis oder eines ätiologisch unklaren Ileus sowie im Rahmen einer erweiterten Diagnostik bei unklaren abdominellen Beschwerden.

In 30-50% der Fälle kommt es zu einer zunehmenden Bauchumfangsvermehrung (sog. „jelly belly“ oder auch „Gallertbauch“). Weniger häufige Symptome sind abdominelle Schmerzen, Gewichtsverlust, Miktionsprobleme, Obstipation, Erbrechen und Dyspnoe [7].

5Diagnose

5.1[Kapitel nicht relevant]

5.2Diagnostik

Peritoneale Mesotheliome und Pseudomyxoma peritonei sind häufig mit unspezifischen Symptomen assoziiert. Auch mittels laborchemischer und bildgebender Verfahren kann die Diagnosestellung schwierig sein, daher ist die Histologie die wesentliche Grundlage der Diagnosestellung.

Bei einer diagnostischen Laparoskopie im Rahmen der Ausbreitungsdiagnostik ist es wichtig, die Trokarpositionen in der Mittellinie anzuordnen, so dass bei einer nachfolgenden Operation die Trokarstellen exzidiert werden können.

Beim peritonealen Mesotheliom sollten die Tumorbiopsien bis ins subperitoneale Gewebe erfolgen, da die Tumorzellinvasion für die Diagnosestellung wichtig ist. Es wird empfohlen, die Biopsien nicht im Bereich des Zwerchfells vorzunehmen.

Einen Überblick über die diagnostischen Verfahren gibt Tabelle 1.

Tabelle 1: Diagnostik und Staging 

Untersuchung

Anmerkung

Körperliche Untersuchung

Labor (Blut)

Zur Beurteilung der Organfunktionen (Blutbild, Leber- und Nierenfunktionsparameter, Gerinnung, TSH)

Tumormarker: CEA, CA 19-9, CA 125

CT Thorax, Abdomen, Becken mit Kontrastmittel

(bei Kontraindikation zu jodhaltigem KM alternativ MRT)

Diagnostik intra-/extraabdomineller Tumormanifestationen, vor geplanter Resektion zu Gefäßdarstellung

Vor geplanter Resektion zur genauen Einschätzung der peritonealen Tumorlast (PCI) und zum Ausschluss extraperitonealer Metastasen, Sensitivität abhängig von Herdgröße!

PET/CT (PET/MRT)

In Einzelfällen zur Diagnosesicherung und Staging (vor allem Rezidiv) und bei unklaren Fällen in konventioneller Bildgebung. Limitierte Sensitivität bei muzinösen Tumoren.

Histologie

Bei inoperablen Tumoren vor Therapieeinleitung

Bei operablen Tumoren bei unklaren Befunden: Cave intraabdominelle Tumordissemination

Immunhistochemie:

  • Ki67

  • Calretinin

  • WT1 (WilmsTumorAntigen 1)

  • Zytokeratin 5/6

  • D240 (Podoplanin)

Mindestens zwei positive und zwei negative Marker

Laparoskopie

Zur Beurteilung der Tumorausdehnung (PCI, siehe Kapitel 5.3.2.1)

Gastroskopie, Koloskopie

Eine vollständige Endoskopie ist aufgrund der Möglichkeit von Zweittumoren im Kolon empfohlen.

Liegt im Peritoneum ein muzinös-siegelringzelliger Tumor vor, ist der Ausschluss eines Magenkarzinoms empfohlen

5.3Klassifikation

5.3.1Subtypen

5.3.1.1Peritoneales Mesotheliom

Gemäß der WHO werden beim peritonealen Mesotheliom (MPM) in Analogie zum Pleuramesotheliom mehrere histologische Subtypen unterschieden [16]:

  • epitheloid (75% der MPM mit besserer Prognose): Zellen ähneln dem normalen Mesothel, Wachstum in tubulopapillären oder trabekulären Mustern. Eine siegelringzellige Komponente und begleitende desmoplastische Reaktion kann die Differentialdiagnose zum Adenokarzinomen erschweren.

  • sarkomatoid (sehr selten und schlechte Prognose): enggepackte Spindelzellen, gelegentlich Nachweis von Osteoid, Chondroid oder Muskelfasern.

  • desmoplastisch (sehr selten): irregulär angeordnete Spindelzellen in einem dichten hyalinen Stroma

  • biphasisch/gemischt (25% und schlechtere Prognose als epitheloider Subtyp). Mindestens 10% Anteile mit epitheloidem bzw. sarkomatoidem Wachstum.

Eine Diagnosestellung anhand des morphologischen Wachstumsmusters kann schwierig sein, so dass der Einsatz von immunhistochemischen und ggf. molekularpathologischen Markern erforderlich ist [17]. Hierbei wird ein entsprechendes Markerpanel verwendet. Mesotheliome sind typischerweise positiv für

  • Gesamtzytokeratin

  • Calretinin

  • WT1 (Wilms-Tumorantigen 1)

  • EMA

  • Zytokeratin 5/6

  • D240 (Podoplanin)

und negativ für

  • CEA

  • TTF1

  • BerEP4

  • B72.3

  • MOC31

  • BG8

  • Claudin4

Es wird empfohlen, zwei Mesotheliom-Marker und zwei Karzinom-Marker einzusetzen

Neuere Daten konnten Mutationen im BAP1-Gen als potentiellen prognostischen and prädiktiven Biomarker beim MPM identifizieren. Hierbei war eine BAP1-Haploinsuffizienz mit einem inflammatorischen Subtyp assoziiert [91819].

5.3.1.2Pseudomyxoma peritonei

Verschiedene Klassifikationssysteme stehen zur Verfügung:

Die Ronnett-Klassifikation [20] unterteilt PMP in 3 Kategorien

  • Disseminierte Peritoneale Adenomuzinose (DPAM)

  • Peritoneale Muzinöse Carzinomatose (PMCA)

  • Mischtyp

Die PSOGI (Peritoneal Surface Oncology Group International) hat ein Konsensus-Statement herausgegeben [21] und teilt die PMP ein in

  • low grade

  • high grade

  • high grade mit Siegelringzellen

5.3.2Einteilung nach Krankheitsausdehnung

Hauptproblem aller Scores ist die Tatsache, dass alle genannten Einteilungen semiquantitativ und vor allem subjektiv sind. Außerdem können die Scores erst intraoperativ ermittelt werden, wobei für eine optimale Patientenselektion die genau definierte Tumorlast idealerweise bereits vor der Laparotomie bekannt sein sollte. Dies ist auch durch eine häufig durchgeführte Staging-Laparoskopie nicht immer möglich.

Eine TNM-Klassifikation ist aktuell nur für pleurale Mesotheliome verfügbar.

Der am weitesten verbreitete Score ist der sogenannte Peritonealkarzinose-Index (PCI) nach Sugarbaker et al., siehe Kapitel 5.3.2.1. und Abbildung 4.

5.3.2.1Peritonealkarzinose-Index nach Sugarbaker

Der in der klinischen Praxis am meisten eingesetzte Peritonealkarzinose-Index (PCI) wurde bereits 1996 von Jacquet und Sugarbaker beschrieben [22]. Der PCI ist bezüglich der Tumorlokalisation sehr detailliert, da er das Abdomen in 13 Regionen unterteilt: 9 Regionen in einem Raster des Abdomens, jeweils rechts, mittig und links in drei Etagen – Oberbauch, Mittelbauch und Unterbauch/Becken, sowie 4 Regionen des Dünndarms (oberes und unteres Jejunum sowie oberes und unteres Ileum).

Zusätzlich wird die Tumorlast der einzelnen Regionen beschrieben und im Sinne eines Lesion Size Score (LSS) mit 0–3 Punkten dokumentiert (Tabelle 2).

Tabelle 2: Lesion Size Score 

Tumornachweis

Punkte

Fehlender Tumornachweis

0

Tumorknoten bis 0,25 cm

1

Tumorknoten zwischen 0,25 cm und 2,5 cm

2

Tumorknoten >2,5 cm

3

Der LSS wird hierbei für jede Region bestimmt, wobei die zentrale Region mit der Nummer 0 versehen ist und alle weiteren Regionen um Uhrzeigersinn (beginnend mit dem rechten oberen Feld) beschrieben werden. Jede der 13 Regionen kann maximal einen LSS von 3 aufweisen, so dass der maximale PCI bei 39 liegt.

In verschiedenen Studien konnten gezeigt werden, dass das Ausmaß des PCI in den jeweiligen Tumorentitäten einen direkten proportionalen Einfluss auf die Resektabilität und das mediane Überleben hat [21].

Abbildung 4: PCI nach Sugarbaker et al 1996 
PCI nach Sugarbaker et al 1996

5.4Prognostische Faktoren

Als prognostische Faktoren gelten die mitotische Aktivität und Anzahl der Mitosen sowie die Kerngröße [23].

Wichtigster prognostischer Faktor ist die Vollständigkeit der zytoreduktiven Chirurgie im Sinne einer kompletten makroskopischen Zytoreduktion. Hierbei wird die sogenannte „Completeness of Cytoreduction“ (CCR) dokumentiert, siehe Tabelle 3.

Tabelle 3: CCR-Kategorien 

Completeness of Cytoreduction (CCR)

Verbleibende Tumorknoten

CCR 0

keine verbleibenden Tumorknoten

CCR 1

verbleibende Läsionen <2,5 mm

CCR 2

verbleibende Läsionen 2,5 mm bis 2,5 cm

CCR 3

verbleibende Läsionen von einer Größe >2,5 cm bzw. konfluierende Herde im Abdomen

In einer Metanalyse konnte bei Patienten mit einem peritonealen Mesotheliom nach CRS und HIPEC mit einem medianen PCI von 19 eine CCR-0/1-Situation bei 67% der Patienten erreicht werden [24].

Beim Pseudomyxom spielt möglicherweise die Mutation von KRAS eine prognostische Rolle [25]. Zusätzlich ist eine Erhöhung der Tumormarker CEA und CA19-9 über dem Dreifachen der Norm mit einer schlechteren Prognose assoziiert [262728].

5.4.1Beurteilung des Therapieansprechens

5.4.1.1Peritoneal Regression Grading Score (PRGS)

Zur Beurteilung des Therapieansprechens steht mit dem Peritoneal Regression Grading Score (PRGS) ein vierstufiger Score zur Verfügung (siehe Tabelle 4) [29]. Allerdings ist der Score noch nicht validiert.

Tabelle 4: Peritoneal Regression Grading Score (PRGS)  

Ansprechen des Primärtumors

Vitale Tumorzellen vorhanden

Grad der Fibrose

PRGS 1 – komplettes Tumoransprechen

Keine vitalen Tumorzellen

Ausgedehnte Fibrose und/oder azelluläres Muzin und/oder Infarkt-ähnliche Nekrosen

PRGS 2 – hohes Tumoransprechen

Einige vitale Tumorzellen (isoliert, kleine Cluster)

Fibrose und/oder azelluläres Muzin und/oder Infarkt-ähnliche Nekrosen dominierend über Tumorzellgehalt

PRGS 3 – geringes Tumoransprechen

Dominierender Gehalt an vitalen Tumorzellen

Tumorzellen dominieren über Fibrose und/ oder azelluläres Muzin und/oder Infarkt- ähnliche Nekrosen

PRGS 4 – kein Tumoransprechen

Gut sichtbare vitale Tumorzellen Keine regressiven Veränderungen

5.4.1.2Regressionsgrad nach Dworak

Der Regressionsgrad nach einer Vortherapie kann nach Dworak [30] angegeben werden (siehe Tabelle 5) und findet bisher v.a. bei Rektumkarzinomen nach neoadjuvanter Radiochemotherapie Anwendung. Für das Mesotheliom existiert bisher kein validierter Score.

Tabelle 5: Regressionsgrad nach Dworak  

Grad

Residualstatus

0

Keine Regression

1

Prädominanz der Tumorzellen über die peritumorale Fibrose und Strahlenvaskulopathie

2

Prädominanz der Fibrose über die Tumorzellnester, diese sind jedoch in der Übersichtsvergrößerung mühelos erkennbar

3

Fibrose mit wenigen, nur in stärkerer Vergrößerung erkennbaren Tumorzellnestern

4

Kein Nachweis von Tumorzellen

5.4.1.3Regressionsgrad nach Becker

Der Regressionsgrad nach einer Vortherapie kann nach Becker [31] angegeben werden (siehe Tabelle 6) und wurde für Magenkarzinome nach neoadjuvanter Chemotherapie entwickelt. Für das Mesotheliom existiert bisher kein validierter Score.

Tabelle 6: Regressionsgrad nach Becker 

Regressionsgrad

Kommentar

Komplette Response (CR)

Grad 1a

Keine Tumorzellen erkennbar

Subtotale Response (SR)

Grad 1b

In < 10% des Tumorbettes morphologisch intakte neoplastische Zellen

Partielle Response

(PR)

Grad 2

In 10 bis 50% des Tumorbettes morphologisch intakte neoplastische Zellen

Geringe Response (MR)

Grad 3

In > 50% des Tumorbettes morphologisch intakte neoplastische Zellen

Keine Response (NR)

Keine histologischen Regressionszeichen

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Aufgrund der komplexen Therapiemöglichkeiten und der Seltenheit der Erkrankungen sollten Empfehlungen immer multidisziplinär diskutiert und entschieden werden.

Die Therapieentscheidung richtet sich nach dem Ausmaß des peritonealen Befalls sowie sonstigen krankheits- und patientenassoziierten Faktoren.

6.1.1Peritoneales Mesotheliom

Ein Therapiealgorithmus für maligne peritoneale Mesotheliome ist in Abbildung 5 dargestellt.

Therapie der Wahl ist bei resektablen Tumoren eine Kombination aus zytoreduktiver Chirurgie (CRS) und, einer intraperitonealen Therapie, in der Regel als hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC). Aufgrund der Komplexität der Erkrankung und der erforderlichen Eingriffe sollten Patienten in spezialisierten und zertifizierten (s. auch DGAV-Homepage) high-volume Zentren behandelt werden. Therapieentscheidungen müssen multidisziplinär erfolgen.

Die chirurgische Therapie zielt darauf ab, möglichst eine komplette Peritonektomie umzusetzen. Dies ist bei multiplem Dünndarmbefall nicht immer umsetzbar. In diesen Fällen kann auch ein „serial debulking“ sinnvoll sein.

Ein spezielles Problem sind die Adnexe bei jungen Patientinnen. Grundsätzlich ist die beidseitige Adnektomie meist auch mit Hysterektomie bei peritonealen Tumoren aufgrund des häufigen Befalls empfohlen, um eine komplette Zytoreduktion zu erzielen, und muss individuell diskutiert werden.

Bei ausgedehnten Tumoren ist eine Splenektomie häufig notwendig. Es kann daher sinnvoll sein, bei bildgebend oder laparoskopisch ausgedehntem Befall des linken oberen Quadranten die Impfungen bereits präoperativ durchzuführen.

Der Stellenwert einer neoadjuvanten und/oder adjuvanten systemischen Chemotherapie ist nicht geklärt. Der Proliferationsindex (ermittelt mit dem immunhistochemischen Marker ki67) erlaubt die Identifikation von Hochrisikopatienten und kann zur weiteren differential-therapeutischen Erwägungen herangezogen werden. Daten aus retrospektiven Auswertungen weisen auf einen möglichen Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie hin mit einer Verbesserung des 5-Jahres-Gesamtüberleben auf 67% von 56% ohne systemische Therapie [32].

Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren (Ki67 > 9%), einem erhöhten PCI (> 17) sowie einem biphasischem/sarkomatoiden histologischen Subtyp (im Vergleich zu einem epithelioiden) wurden in einer retrospektiven Auswertung an 117 Patienten als Hochrisikokollektiv identifiziert mit einem medianen OS nach OP und HIPEC von 10,3 Monaten. Bei diesen Patienten kann primär eine systemische präoperative/neoadjuvante systemische Chemotherapie mit einem Platinderivat plus Pemetrexed erwogen werden [33]. Die Resektabilität sollte nach 2-3 Zyklen erneut evaluiert werden. In anderen retrospektiven Auswertungen ließ sich allerdings kein genereller Nutzen für eine perioperative Chemotherapie zeigen [34] bzw. es wurde sogar ein Nachteil durch eine neoadjuvante Chemotherapie beschrieben [32].

Bei lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Tumoren ist in Analogie zum pleuralen Mesotheliom eine systemische Therapie mit einer Kombination aus Pemetrexed und einem Platinderivat Standard. Der Stellenwert einer ergänzenden Gabe von Bevacizumab [35] ist ebenso wie derjenige einer Zweitlinientherapie nicht abschließend geklärt.

6.1.1.1Immuntherapie und lokale palliative Chemotherapie

Aufgrund der geringen Inzidenz peritonealer im Vergleich zu pleuralen Mesotheliomen erfolgten klinische Studien zur Immuntherapie nur bei pleuralen Mesotheliomen. Die randomisierte Multicenter-Studie CheckMate-743 konnte zeigen, dass Patienten mit einem pleuralen nicht operablen Mesotheliom mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=303 Patienten) im Vergleich zu Patienten mit alleiniger Chemotherapie (n=302 Patienten) ein signifikant längeres Überleben erreichten (medianes Gesamtüberleben 18,1 Monate (95% CI 16,8–21,4 vs 14,1 Monate (12,4–16,2); hazard ratio 0,74 (96,6% CI 0,60–0,91); p=0,0020). Es ist hochwahrscheinlich, dass sich diese Daten auch auf das peritoneale Mesotheliom übertragen lassen. Eine Empfehlung kann aber noch nicht ausgesprochen werden [36].

Bei Patienten mit diffusem Befall, die nicht für eine CRS/HIPEC in Frage kommen, ist eine PIPAC mit Cisplatin/Doxorubicin eine Option zur Verbesserung des Allgemeinzustandes, insbesondere zu Asziteskontrolle, welche initial in 6- bis 8-wöchigem Abstand, später in größeren Intervallen wiederholt werden kann [37].

Abbildung 5: Algorithmus für die Primärtherapie des peritonealen Mesothelioms 
kurative Therapie, palliative Therapie;
*Ki67 > 10%, PCI > 17 sind mit einem hohen Rezidivrisiko assoziiert und sprechen für eine initiale Chemotherapie. Dies gilt auch für Komorbiditäten, die eine primäre Resektion nicht zulassen
**Ki67 > 10% spricht für eine postoperative Chemotherapie
HIPEC = hypertherme intraperitoneale Chemotherapie; CCR = completeness of cytoreduction; BSC = beste Supportivtherapie

6.1.2Pseudomyxoma peritonei

Ein Therapiealgorithmus für das Pseudomyxoma peritonei (PMP) ist in Abbildung 6 dargestellt.

Therapie der Wahl ist eine Kombination aus zytoreduktiver Chirurgie (CRS) mit Absaugen des muzinösen Aszites in Kombination mit einer intraabdominellen Chemotherapie (IP). Diese kann direkt im Rahmen der Operation als HIPEC (hypertherme intraperitoneale Chemotherapie) oder als postoperative EPIC (early postoperative intraperitoneal chemotherapy) erfolgen, die sowohl die Gesamtüberlebenszeit als auch das progressionsfreie Überleben verbessern soll.

Ziel ist hierbei das Erzielen einer kompletten makroskopischen Zytoreduktion/Tumorentfernung, die mit der sogenannten Completeness of Cytoreduction (CCR) erhoben und dokumentiert wird, siehe Tabelle 2. Die CCR ist ein prognostisch relevanter Faktor.

Die durchgeführten Eingriffe können extrem komplex sein und lange dauern, die mittleren Operationszeiten liegen bei ca. 9 Stunden [38].

Bei lokal fortgeschrittenen PMP kann auch ein Tumordebulking die Prognose verbessern [39].

Eine postoperative systemische Therapie kann bei high-grade PMP zu einer Prognoseverbesserung beitragen oder bei inoperablen Tumoren eingesetzt werden [40]. Allerdings ist die zur Verfügung stehende Datenlage dünn. Hierbei liegen die meisten Daten für Kombinationstherapien in Analogie zur medikamentösen Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms vor.

Ein spezielles Problem sind die Adnexen bei jungen Patientinnen. Aufgrund der meist hohen Tumorlast im kleinen Becken, kann hier nur eine komplette Resektion unter Mitnahme der Eierstöcke, des Uterus und des Rektums bis hin zur Umschlagsfalte als extraperitoneale anteriore Rektumresektion en bloc mit Hysterektomie und Salpingoovarektomie erzielt werden. Bei low-grade PMP mit wenig Tumorlast kann ein Belassen der linken Adnexe in Einzelfällen erwogen werden.

Abbildung 6: Algorithmus für die Primärtherapie des Pseudomyxoma peritonei 
kurative Therapie, palliative Therapie;
CRS = zytoreduktive Chirurgie; HIPEC = hypertherme intraperitoneale Chemotherapie; IP = intraabdominelle Chemotherapie; CCR = Completeness of Cytoreduction; BSC = beste Supportivtherapie

6.2Therapiemodalitäten

6.2.1Operation

Die zytoreduktive Chirurgie (cytoreductive surgery, CRS) ist wesentlicher Bestandteil einer multimodalen Therapie und ist als operatives Standardverfahren des peritonealen Mesothelioms anerkannt. Wichtigstes Ziel ist eine möglichst vollständige Entfernung aller Tumorknoten. Aufgrund der häufig flächendeckenden Verteilung von Tumorknoten und aufgrund des Ursprungs des Primarius im Bereich des Peritoneums selbst sollte eine komplette Peritonektomie daher angestrebt werden.

Die weitgehend extraperitoneale Präparation und die Tumorverteilung über alle Quadranten des Bauchraumes setzt für die Operation eine besondere viszeralchirurgische Expertise voraus. Bei der zytoreduktiven Chirurgie handelt es sich in der Regel um einen zeitaufwändigen Eingriff, der mit großen Wundflächen einhergeht. Neben der Peritonektomie, die in der Regel (sub-) total durchgeführt wird, kann eine multiviszerale Resektion nötig sein.

Freie Tumorzellen verteilen sich in der Peritonealflüssigkeit über den Bauchraum und führen überwiegend an den typischen Prädilektionsstellen zur Ausbildung einer Peritonealkarzinose (Complete Redistribution Phenomenon, CRP), so dass in der Regel eine komplette parietale Peritonektomie erfolgen muss [41].

Prinzipielle Therapietechniken richten sich nach der Lokalisation

  • Peritonektomie im Oberbauch

  • Peritonektomie im Unterbauch

  • Peritonektomie interenterisch

6.2.1.1Perioperatives Management

Das Ausmaß der zytoreduktiven Chirurgie als auch ggf. die Applikation einer hyperthermen Chemotherapie kann teilweise zu erheblichen Flüssigkeits-, Blut- und Proteinverschiebungen bzw. -verlusten führen. Ein erweitertes hämodynamisches Monitoring nach dem Prinzip der «early goal directed therapy» (EGDT) sollte implementiert werden. Hierzu gehört ein optimiertes Flüssigkeitsmanagement sowie die Antizipation metabolischer Veränderungen oder einer Hypalbuminämie [42]. Vor allem in der HIPEC-Phase spielt hierbei ein zielgerichtetes Gerinnungsmanagement eine wichtige Rolle. Ein antizipierendes Temperaturmanagement in jeder Phase des Eingriffs ist essenziell.

In Bezug auf die Narkoseführung sollte wenn möglich eine kombinierte Anästhesie erfolgen: zum Beispiel als totale intravenöse Anästhesie (TIVA) kombiniert mit einer thorakalen Periduralanästhesie (PDA). Der Einsatz der PDA unter Beachtung der Kontraindikationen bietet hier viele Vorteile. Ein optimiertes, perioperatives Schmerzmanagement mit Prävention der chronischen Schmerzentwicklung sowie der (belegten) Reduktion von pulmonalen Komplikationen, myokardialen Ischämien und protrahiertem Ileus sind damit möglich.

Fast-track-Konzepte oder Programme zur Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) sollen bei den in der Regel komplexen Operationen zu einer schnelleren Wiedererlangung der Autonomie, einer besseren Lebensqualität und einer Reduktion allgemeiner Komplikationen führen und scheinen wichtige Grundvoraussetzung für eine optimale postoperative Versorgung. Die Konzepte beruhen auf den folgenden Eckpunkten

  • eine optimale Analgesie und antiemetische Therapie,

  • der rasche enterale Kostaufbau

  • der Verzicht bzw. die schnellstmögliche Entfernung von Drainagen, Sonden und Kathetern

  • die forcierte Mobilisation.

Die bisher vorliegenden Daten zu ERAS-Konzepten bei CRS/HIPEC deuten auf Vorteile im postoperativen Verlauf hin. Derzeit fehlen jedoch noch qualitativ hochwertige Studien mit hohem Evidenzgrad – nicht zuletzt aufgrund der ausgeprägten Heterogenität der Patienten [43].

6.2.1.2Präparationsdevices

Im Rahmen der zytoreduktiven Chirurgie wird in der Regel stumpf präpariert. Kann das Peritoneum nicht stumpf abgelöst werden, kommen dissezierende Instrumente zur Anwendung, mit denen die Schichten – zum Beispiel das Peritoneum von Faszien, Muskulatur oder Fettgeweben – voneinander getrennt werden.

Um Blutverlust, Dauer des Eingriffes und Adhäsionsbildung möglichst gering zu halten, können sogenannte Vessel-Sealing-Instrumente eingesetzt. Hierzu gehören Instrumente der Hochfrequenzchirurgie wie mono- oder bipolare Koagulation sowie ultraschallbasierte Instrumente.

6.2.2Strahlentherapie

Für beide Entitäten liegen keine aussagekräftigen Daten zur Strahlentherapie vor. Mögliche palliative Indikationen sind selten auftretende Knochenmetastasen oder lokale Komplikationen, die operativ und/oder medikamentös nicht behandelbar sind.

Bei peritonealen Mesotheliomen kann postoperativ eine Bestrahlung der Trokarstellen und Punktionsstellen erwogen werden.

Das Pseudomyxoma peritonei ist kaum strahlensensibel.

6.2.3Medikamentöse Tumortherapie

6.2.3.1Intraperitoneale Chemotherapie

Durch die intraperitoneale Gabe von Chemotherapeutika kann eine höhere lokale Konzentration zytotoxischer Medikamente im Tumor erreicht werden. Durch eine geringere erwartete Konzentration der Zytostatika im systemischen Kreislauf wird auch eine geringere systemische Toxizität verursacht. Relevanter Faktor hierbei ist der First-Pass-Metabolismus der Leber, wobei Medikamente mit einem hohen First-Pass-Effekt (z. B. 5-FU) zu weniger systemischen Nebenwirkungen führen als Medikamente mit einem niedrigen (z. B. Platinderivate).

Hochdosiertes Oxaliplatin, wie im Rahmen der PRODIGE 7- Studie bei der HIPEC des kolorektalen Karzinoms eingesetzt wurde, ist mit einer erhöhten Morbidität (im Sinne intraoperativer Blutung) vergesellschaftet und sollte eher nicht in der angegeben Dosierung zum Einsatz kommen [44].

Der pharmakokinetische Vorteil der intraperitonealen Gabe ist umso größer, je langsamer ein Medikament aus der Bauchhöhle resorbiert wird und je höher die Plasma-Clearance ist. Auch durch die Auswahl der Trägerlösung kann die Clearance beeinflusst werden, jedoch scheint eine hypotonische Lösung mit einer erhöhten Komplikationsrate einherzugehen [45].

Einen Überblick über prinzipiell einsetzbare Zytostatika gibt Tabelle 7 [43].

Tabelle 7: Zytostatika zur intraperitonealen Gabe 

Medikament

Dosis

Expositionszeit

Penetrationstiefe

Thermale Verstärkung

Cisplatin

20-250 mg/m²

20 min bis 20 h

1-5 mm

+

Carboplatin

200-800 mg/m²

30 min bis 20 h

0,5-9 mm

+

Oxaliplatin

360-460 mg/m²

30 min bis 20 h

1-2 mm

+

Mitomycin C

13-35 mg/m²

90-150 min

2 mm

+

Doxorubicin

15-75 mg/m²

90 min

4-6 Zellschichten

+

5-FU

650 mg/m² über 5 Tage

23 h (EPIC)

0,2 mm

(+)

Gemcitabin

50-1000 mg/m²

1-24 h

k.A.

k.A.

Pemextrexed

500 mg/m²

24 h

k.A.

k.A.

Das am häufigsten und mittlerweile in den entsprechenden Zentren routinemäßig eingesetzte Verfahren ist die hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC, siehe Kapitel 6.2.3.1.1.). In der Entwicklung befinden sich die „early postoperative intraperitoneal chemotherapy“ (EPIC) sowie die „pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy“ (PIPAC). Für beide Methoden liegen bisher noch wenig strukturierte Daten vor.

6.2.3.1.1HIPEC

Die Erwärmung der eingebrachten Flüssigkeit führt zu einer erhöhten Zellmembranpermeabilität und kann damit eine Aufnahme der Zytostatika in das Tumorgewebe verbessern. Zusätzlich führt die Hyperthermie zu direkten zytotoxischen Effekten durch Beeinträchtigung der DNA-Reparatur, Denaturierung von Proteinen und die Induktion von Heat-shock Proteinen (HSP), die die Wirkmechanismen einer Chemotherapie zusätzlich verstärken.

Am häufigsten werden isotonische Kochsalzlösungen und dextrosebasierte Dialyselösungen eingesetzt.

Für die HIPEC werden Cis- oder Carboplatin alleine oder in Kombination mit Doxorubicin, Pemetrexed, Ifosfoamid oder Mitomycin eingesetzt.

Die Dauer der HIPEC variiert in den verschiedenen Therapieprotokollen zwischen 30-120 Minuten. Die HIPEC selbst kann offen oder geschlossen durchgeführt werden. Vorteile der offene HIPEC sind die zusätzliche manuelle Manipulation der noch verbliebenen Läsionen und die intraabdominelle Verteilung der Chemotherapie. Die geschlossene Variante bietet einen höheren intraabdominellen Druck und mehr Sicherheit für die Akteure im Operationssaal.

6.2.3.1.2PIPAC

Bei der PIPAC (pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy) handelt es sich um ein laparoskopisches und repetitiv anwendbares Verfahren, bei dem Chemotherapeutika in aerosolisierter Form direkt intraperitoneal appliziert werden. Durch die Aerosolisation und den Laparoskopiedruck (10-12 mmHg) ist die Verteilung und Tiefenwirkung der Substanzen verbessert. Das Verfahren wird gegenwärtig vor allem bei Patienten mit fortgeschrittenen und nicht radikal resezierbaren Tumoren angewandt. Häufig wird eine Kombination von Cisplatin/Doxorubicin verwendet, wobei die Dosis gegenüber der HIPEC deutlich reduziert ist.

6.2.3.2Systemische Therapie
6.2.3.2.1Peritoneales Mesotheliom

Für den Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie stehen keine Daten aus randomisierten Studien zur Verfügung. In Analogie zum pleuralen Mesotheliom können kann prinzipiell Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin oder alternativ Carboplatin eingesetzt werden. Die Indikation zu einer adjuvanten Chemotherapie sollte individuell in einem interdisziplinären Tumorboard getroffen werden.

Bei inoperablen Tumoren ist eine systemische Therapie mit Pemetrexed und einem Platinderivat Mittel der 1. Wahl. Hierbei ist eine rechtzeitig vor Therapiebeginn einzuleitende Supplementierung von Folsäure sowie Vitamin B12 zu beachten, die die Toxizität von Pemetrexed signifikant reduziert.

Der Stellenwert einer ergänzenden Gabe von Bevacizumab ist für das peritoneale Mesotheliom nicht sicher geklärt. Daten aus der MAPS-Studie [35] für pleurale Mesotheliome haben aber einen Vorteil im PFS und OS gezeigt. Ebenso ist der Stellenwert einer Zweitlinientherapie nicht abschließend geklärt. Beim Pleuramesotheliom wurden hier Gemcitabin und/oder Vinorelbin in kleinen retrospektiv ausgewerteten Kollektiven verwendet [46]. Ein Ansprechen wird praktisch nicht erreicht, allenfalls eine Krankheitsstabilisierung.

Beim nicht-resezierbaren pleuralen Mesotheliom zeigte die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab in einer randomisierten Phase-III-Studie eine Überlegenheit im Vergleich zu einer Chemotherapie aus Platin und Pemetrexed in Bezug auf das Gesamtüberleben und die 3-Jahres-Überlebensraten, die zur Zulassung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab in dieser Indikation geführt haben [36]. Beim peritonealen Mesotheliom ist damit ebenfalls von einer Wirksamkeit einer Immuntherapie auszugehen. Diesbezüglich liegen für die Zweitlinientherapie für die Kombination aus Tremelimumab und Durvalumab [47] sowie Bevacizumab und Atezolimab [48] erste vielversprechende Daten aus kleinen Fallserien vor.

6.2.3.2.2Pseudomyxoma peritonei

Die Datenlage zur systemischen Therapie sind extrem begrenzt. Eine Analyse von SEER-Daten zeigt keinen Nutzen einer Systemtherapie bei Patienten mit low-grade Tumoren [49]. Bei high-grade Tumoren kann eine Chemotherapie in Analogie zum kolorektalen Karzinom/Appendixkarzinom durchgeführt werden. Am häufigsten werden Kombinationen aus Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin eingesetzt.

6.2.4Besondere Therapiesituationen

6.2.4.1Zufallsbefund low-grade muzinöse Neoplasie der Appendix (LAMN)

Bei ca. 1% der Appendektomierten wird als Zufallsbefund eine LAMN diagnostiziert, von diesen entwickeln ca. 9% innerhalb von 2 Jahren ein Pseudomyxoma peritonei [8].

Bei frisch perforierter LAMN oder geringen Mengen an extra-appendikulärem Muzin spielt die Zellularität des Schleims eine prognostische Rolle [50]. Bei azellulärem Schleim ist das Risiko ein PMP zu entwickeln klein (<5%). Einige Zentren führen in solchen Fällen eine Relaparoskopie nach 9-12 Monaten durch, einschließlich einer bildgebenden Nachsorge mittels MR.

Zusammenfassend ist beim Zufallsbefund einer LAMN ein abwartendes Procedere im Sinne einer „watch and wait“ Strategie indiziert. Eine regelmäßige Kontrolle mittels Schnittbildgebung (in der Regel CT) sowie Bestimmung der Tumormarker (CEA) in ca. 6-monatigen Abständen wird empfohlen.

7Rehabilitation

Maligne peritoneale Tumoren selbst, aber auch ihre Behandlung mit teilweise sehr ausgedehnten Operationen und Chemotherapie führen häufig zu erheblichen somatischen Folgestörungen wie z.B. Gewichtsabnahme bis zur Tumorkachexie, postoperative Maldigestion, Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie und allgemeine Schwäche bis hin zu einem (chronischem) Fatigue-Syndrom.

Infolge dieser Nebenwirkungen und der onkologischen Diagnose selbst besteht zudem häufig eine hohe psychische Belastung und entsprechend Bedarf nach psychoonkologischer Mitbehandlung.

Daher sind gezielte rehabilitative Maßnahmen erforderlich. Diesen sollten möglichst zügig nach Abschluss der Primärtherapie im Rahmen einer Anschlussrehabilitation erfolgen.

Bei der Auswahl der Rehabilitationseinrichtung ist die Zulassung der Einrichtung für Karzinom-Patienten durch die Kostenträger (Rentenversicherung, Krankenversicherung) zwingende Voraussetzung, zusätzlich sollte dem Wunsch- und Wahlrecht des Patienten gemäß §9 SGB IX Rechnung getragen werden.

Während der Rehabilitation sollte neben den allgemeinen Therapieangeboten (Sport-/Physio-/Ergotherapie) eine umfassende Ernährungsberatung erfolgen, Patienten in eine Lehrküche einbezogen werden sowie die Möglichkeit bestehen, alle wissenschaftlich anerkannten Kostformen - von der normalen Vollkost bis zur kompletten parenteralen Ernährung - zu verabreichen. 

Jedem Patienten sollte eine psychoonkologische Betreuung angeboten werden.

Rehabilitationseinrichtungen sollen in der Lage sein, ggf. medikamentöse Tumortherapien fortzusetzen.

Patienten, die das gesetzliche Rentenalter noch nicht erreicht haben, sollten im Rahmen der Medizinisch-Beruflich Orientierten Rehabilitation (MBOR) über Leistungen zur Teilhabe am Arbeitsleben informiert werden. Weitere sozialmedizinische Fragen sowie die eventuell erforderliche Betreuung der Patienten sollten während der Rehabilitation geklärt werden.

8Verlaufskontrolle / Nachsorge

Bildmorphologische Verlaufsuntersuchungen, bevorzugt mittels Computertomographie, sind regelmäßig indiziert, um negative Entwicklungen der Erkrankung rechtzeitig zu erkennen und Patienten unwirksamen Therapien nicht unnötig lange auszusetzen, bzw. die Chance auf wirksamere Therapien zu eröffnen. Während laufender Chemotherapie sollten das allgemeine Befinden des Patienten und vitale Körperfunktionen in der Regel einmal wöchentlich geprüft werden.

Es gibt keine prospektiven Daten, auf deren Grundlage ein bestimmtes Schema zur Verlaufskontrolle oder Nachsorge empfohlen kann.

8.1Peritoneales Mesotheliom

In vergangenen und laufenden Studien hat sich das Schema aus Tabelle 8 bewährt:

Tabelle 8: Strukturierte Verlaufskontrolle und Nachsorge nach Operation eines peritonealen Mesothelioms 

Untersuchung

Peritoneales Mesotheliom

nach Operation (Monate)

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

Körperliche Untersuchung

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Labor:

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Bildgebung:

CT Thorax/Abdomen/Becken

oder MRT Abdomen

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Die bildgebende Nachsorge sollte über das 5-Jahres-Intervall fortgesetzt werden, da Spätrezidive auftreten können und kurative behandelt werden können. Bei jungen Patienten kann anstelle der CT eine MRT durchgeführt werden.

8.2Pseudomyxoma peritonei

Eine standardisierte Empfehlung liegt nicht vor, Verlaufskontrollen sollten alle 6-12 Monate durchgeführt werden (Tabelle 9 und Tabelle 10).

Tabelle 9: Strukturierte Verlaufskontrolle und Nachsorge nach Operation eines high-grade Pseudomyxoma peritonei 

Untersuchung

High grade PMP

nach Operation (Monate)

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

Körperliche Untersuchung

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Labor:

CA 19-9, CEA

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Bildgebung:

CT Thorax/Abdomen/Becken

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Tabelle 10: Strukturierte Verlaufskontrolle und Nachsorge nach Operation eines low-grade Pseudomyxoma peritonei 

Untersuchung

Low-grade PMP

nach Operation (Monate)

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60+

Körperliche Untersuchung

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Labor:

CA 19-9, CEA

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Bildgebung:

CT Abdomen/Becken oder MR Abdomen

x

X

x

X

x

X

X

9Literatur

  1. Boffetta P. Epidemiology of peritoneal mesothelioma: a review. Ann Oncol 2007;18:985-990. DOI:10.1093/annonc/mdl345

  2. Kusamura S, Kepenekian V, Villeneuve L et al. Peritoneal mesothelioma: PSOGI/EURACAN clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Eur J Surg Oncol 2021;47:36-59. DOI:10.1016/j.ejso.2020.02.011

  3. Vogin G, Hettal L, Vignaud JM et al. Well-differentiated papillary mesothelioma of the peritoneum: a retrospective study from the RENAPE observational registry. Ann Surg Oncol 2019;26:852-860. DOI:10.1245/s10434-018-07153-2

  4. Butnor KJ, Sporn TA, Hammar SP, Roggli VL. Well-differentiated papillary mesothelioma. Am J Surg Pathol 2001;25:1304-1309. DOI:10.1097/00000478-200110000-00012

  5. Honoré C, Caruso F, Dartigues P et al. Strategies for preventing Pseudomyxoma peritonei after resection of a mucinous neoplasm of the appendix. Anticancer Res 2015;35:4943-4947. PMID:26254392

  6. Joinpoint Regression Program, Version 4.7.0.0 - February 2019; Statistical Methodology and Applications Branch, Surveillance Research Program, National Cancer Institute.

  7. Mittal R, Chandramohan A, Moran B. Pseudomyxoma peritonei: natural history and treatment. Int J Hyperthermia 2017;33:511-519. DOI:10.1080/02656736.2017.1310938

  8. Smeenk RM, van Velthuysen ML, Verwaal VJ, Zoetmulder FA. Appendiceal neoplasms and pseudomyxoma peritonei: a population based study. Eur J Surg Oncol 2008;34:196-201. DOI:10.1016/j.ejso.2007.04.002

  9. Tischoff I, Tannapfel A. Mesotheliom. Pathologe 2017;38:547-560. DOI:10.1007/s00292-017-0364-z

  10. Baumann F, Carbone M. Environmental risk of mesothelioma in the United States: An emerging concernepidemiological issues. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 2016;19: 231-249. DOI:10.1080/10937404.2016.1195322

  11. Hung YP, Dong F, Watkins JC et al. Identification of ALK rearrangements in malignant peritoneal mesothelioma. JAMA Oncol 2018;4:235-238. DOI:10.1001/jamaoncol.2017.2918

  12. Alakus H, Yost SE, Woo B et al. BAP1 mutation is a frequent somatic event in peritoneal malignant mesothelioma. J Transl Med 2015;13:122. DOI:10.1186/s12967-015-0485-1

  13. Joseph NM, Chen YY, Nasr A et al. Genomic profiling of malignant peritoneal mesothelioma reveals recurrent alterations in epigenetic regulatory genes BAP1, SETD2, and DDX3X. Mod Pathol 2017;30:246-254. DOI:10.1038/modpathol.2016.188

  14. Reu S, Neumann J, Kirchner T. Muzinöse Neoplasien der Appendix vermiformis, Pseudomyxoma peritonei und die neue WHO-Klassifikation. Pathologe 2012;33:24-30. DOI:10.1007/s00292-011-1542-z

  15. Manzini V, de Pangher L, Recchia M et al. Malignant peritoneal mesothelioma: a multicenter study on 81 cases. Ann Oncol 2010;21:348-353. DOI:10.1093/annonc/mdp307

  16. García-Fadrique A, Mehta A, Mohamed F, Dayal S, Cecil T, Moran BJ. Clinical presentation, diagnosis, classification and management of peritoneal mesothelioma: a review. J Gastrointest Oncol 2017;8:915-924. DOI:10.21037/jgo.2017.08.01

  17. Tischoff I, Neid M, Neumann V, Tannapfel A. Pathohistological diagnosis and differential diagnosis. Recent Results Cancer Res 2011;189:57-78. DOI:10.1007/978-3-642-10862-4_5

  18. Shrestha R, Nabavi N, Lin YY et al. BAP1 haploinsufficiency predicts a distinct immunogenic class of malignant peritoneal mesothelioma. Genome Med 2019;11:8. DOI:10.1186/s13073-019-0620-3

  19. Feder IS, Jülich M, Tannapfel A, Tischoff I. Das Deutsche Mesotheliomregister: Aktuelle pathologische Diagnostik und Leistungen. Pathologe 2018;39(Suppl 2):241-246. DOI:10.1007/s00292-018-0509-8 . PMID:30446780

  20. Ronnett BM, Zahn CM, Kurman RJ, Kass ME, Sugarbaker PH, Shmookler BM. Disseminated peritoneal adenomucinosis and peritoneal mucinous carcinomatosis. A clinicopathologic analysis of 109 cases with emphasis on distinguishing pathologic features, site of origin, prognosis, and relationship to "pseudomyxoma peritonei". Am J Surg Pathol 1995;19:1390-1408. DOI:10.1097/00000478-199512000-00006

  21. Carr NJ, Cecil TD, Mohamed F et al. A consensus for classification and pathologic reporting of Pseudomyxoma peritonei and associated appendiceal neoplasia: the results of the Peritoneal Surface Oncology Group International (PSOGI) modified Delphi process. Am J Surg Pathol 2016;40:14-26. DOI:10.1097/PAS.0000000000000535

  22. Jacquet P, Sugarbaker PH. Clinical research methodologies in diagnosis and staging of patients with peritoneal carcinomatosis. Cancer Treat Res 1996;82:359-374. DOI:10.1007/978-1-4613-1247-5_23

  23. Tannapfel A, Brücher B, Schlag PM. Peritoneales Mesotheliom – ein seltener Tumor der Bauchhöhle. Onkologe 2009;15:250-260. DOI:10.1007/s00761-009-1576-5

  24. Helm JH, Miura JT, Glenn JA et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for malignant peritoneal mesothelioma: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol 2015;22:1686-1693. DOI:10.1245/s10434-014-3978-x

  25. Pietrantonio F, Perrone F, Mennitto A et al. Toward the molecular dissection of peritoneal pseudomyxoma. Ann Oncol 2016;27:2097-2103. DOI:10.1093/annonc/mdw314

  26. van Eden WJ, Kok NFM, Snaebjornsson P et al. Factors influencing long-term survival after cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for pseudomyxoma peritonei originating from appendiceal neoplasms. BJS Open 2019;3:376-386. DOI:10.1002/bjs5.50134

  27. Ansari N, Chandrakumaran K, Dayal S, Mohamed F, Cecil TD, Moran BJ. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in 1000 patients with perforated appendiceal epithelial tumours. Eur J Surg Oncol 2016;42:1035-1041. DOI:10.1016/j.ejso.2016.03.017

  28. Taflampas P, Dayal S, Chandrakumaran K, Mohamed F, Cecil TD, Moran BJ. Pre-operative tumour marker status predicts recurrence and survival after complete cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for appendiceal Pseudomyxoma peritonei: Analysis of 519 patients. Eur J Surg Oncol 2014;40:515-520. DOI:10.1016/j.ejso.2013.12.021

  29. Solass W, Sempoux C, Detlefsen S, Carr NJ, Bibeau F. Peritoneal sampling and histological assessment of therapeutic response in peritoneal metastasis: proposal of the Peritoneal Regression Grading Score (PRGS). Pleura Peritoneum 2016;1:99-107. DOI:10.1515/pp-2016-0011

  30. Dworak O, Keilholz L, Hoffmann A. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Colorectal Dis 1997;12:19-23. DOI:10.1007/s003840050072

  31. Becker K, Mueller JD, Schulmacher C et al. Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy. Cancer 2003;98:1521-1530. DOI:10.1002/cncr.11660. PMID:14508841

  32. Kepenekian V, Elias D, Passot G et al. Diffuse malignant peritoneal mesothelioma: Evaluation of systemic chemotherapy with comprehensive treatment through the RENAPE database: Multi-institutional retrospective study. Eur J Cancer 2016;65:69-79. DOI:10.1016/j.ejca.2016.06.002

  33. Kusamura S, Torres Mesa PA, Cabras A, Baratti D, Deraco, The role of Ki-67 and pre-cytoreduction parameters in selecting diffuse malignant peritoneal mesothelioma (DMPM) patients for cytoreductive surgery (CRS) and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC). Ann Surg Oncol 2016;23:1468-1473. DOI:10.1245/s10434-015-4962-9

  34. Deraco M, Baratti D, Hutanu I et al. The role of perioperative systemic chemotherapy in diffuse malignant peritoneal mesothelioma patients treated with cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Ann Surg Oncol 2013; 20:1093-1100. DOI:10.1245/s10434-012-2845-x

  35. Zalcman G, Mazieres J, Margery J et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016;387:1405-1414. DOI:10.1016/S0140-6736(15)01238-6. Erratum in: Lancet 2016;387:e24. PMID:26719230

  36. Baas P, Scherpereel A, Nowak AK et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021;397:375-386. DOI:10.1016/S0140-6736(20)32714-8

  37. Kepenekian V, Péron J, You B et al. Non-resectable malignant peritoneal mesothelioma treated with pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) plus systemic chemotherapy could lead to secondary complete cytoreductive surgery: a cohort study. Ann Surg Oncol 2022;29:2104-2113. DOI:10.1245/s10434-021-10983-2

  38. Chua TC, Moran BJ, Sugarbaker PH et al. Early- and long-term outcome data of patients with pseudomyxoma peritonei from appendiceal origin treated by a strategy of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. J Clin Oncol 2012;30:2449-2456. DOI:10.1200/JCO.2011.39.7166

  39. Dayal S, Taflampas P, Riss S et al. Complete cytoreduction for pseudomyxoma peritonei is optimal but maximal tumor debulking may be beneficial in patients in whom complete tumor removal cannot be achieved. Dis Colon Rectum 2013;56:1366-72. DOI:10.1097/DCR.0b013e3182a62b0d.

  40. Blackham AU, Swett K, Eng C et al. Perioperative systemic chemotherapy for appendiceal mucinous carcinoma peritonei treated with cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. J Surg Oncol 2014;109:740-745. DOI:10.1002/jso.23547

  41. Yan TD, Deraco M, Baratti D, Kusamura S et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for malignant peritoneal mesothelioma: multi-institutional experience. J Clin Oncol 2009;27:6237-42. DOI:10.1200/JCO.2009.23.9640

  42. Esteve-Pérez N, Ferrer-Robles A, Gómez-Romero G et al. Goal-directed therapy in cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: a prospective observational study. Clin Transl Oncol 2019;21,451-458. DOI:10.1007/s12094-018-1944-y

  43. Rau B, Piso P, Königsrainer A. Peritoneale Tumoren und Metastasen: Operative, intraperitoneale und systemische Therapie, Springer-Verlag Deutschland 2018. DOI:10.1007/978-3-662-54500-3

  44. Quénet F, Elias D, Roca L et al. Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus cytoreductive surgery alone for colorectal peritoneal metastases (PRODIGE 7): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22:256-266. DOI:10.1016/S1470-2045(20)30599-4

  45. Elias D, Goéré D, Dumont F et al. Role of hyperthermic intraoperative peritoneal chemotherapy in the management of peritoneal metastases. Eur J Cancer 2014;50:332-340. DOI:10.1016/j.ejca.2013.09.024

  46. Zauderer MG, Kass SL, Woo K, Sima CS, Ginsberg MS, Krug LM. Vinorelbine and gemcitabine as second- or third-line therapy for malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer 2014;84:271-274. DOI:10.1016/j.lungcan.2014.03.006

  47. Calabrò L, Rossi G, Morra A et al. Tremelimumab plus durvalumab retreatment and 4-year outcomes in patients with mesothelioma: a follow-up of the open label, non-randomised, phase 2 NIBIT-MESO-1 study. Lancet Respir Med 2021;9:969-976. DOI:10.1016/S2213-2600(21)00043-6

  48. Raghav K, Liu S, Overman MJ et al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of combined PD-L1 (atezolizumab) and VEGF (bevacizumab) blockade in advanced malignant peritoneal mesothelioma. Cancer Discov 2021;11:2738-2747. DOI:10.1158/2159-8290.CD-21-0331

  49. Asare EA, Compton CC, Hanna NN et al. The impact of stage, grade, and mucinous histology on the efficacy of systemic chemotherapy in adenocarcinomas of the appendix: Analysis of the National Cancer Data Base. Cancer 2016;122:213-221. DOI:10.1002/cncr.29744

  50. Yantiss RK, Shia J, Klimstra DS, Hahn HP, Odze RD, Misdraji J. Prognostic significance of localized extra-appendiceal mucin deposition in appendiceal mucinous neoplasms. Am J Surg Pathol 2009;33:248-255. DOI:10.1097/PAS.0b013e31817ec31e

10Aktive Studien

derzeit keine

11Medikamentöse Tumortherapie – Protokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Beate Rau
Charité-Universitätsmedizin Berlin
Klinik für Chirurgie
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Prof. Dr. med. Thomas Bachleitner-Hoffmann
Medizinische Universität Wien
Klinik für Allgemeinchirurgie, Abt. für Viszeralchirurgie
Spitalgasse 23
A-1090 Wien
Prof. Dr. Ulrich Hacker
Universitätsklinikum Leipzig
Universitäres Krebszentrum
Liebigstr. 18
04103 Leipzig
Prof. Dr. med. Kuno Lehmann
Universitätsspital Zürich
Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie
Rämistr. 100
CH-8091 Zürich
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Pompiliu Piso
Barmherzige Brüder Krankenhaus Regensburg
Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie
Prüfeninger Str. 86
93049 Regensburg
Prof. Dr. med. Christina Pfannenberg
Universitätsklinikum Tübingen
Diagnostische und Interventionelle Radiologie
Hoppe-Seyler-Str. 3
72076 Tübingen
Dr. Ron Pritzkuleit
Institut für Krebsepidemiologie
Krebsregister Schleswig-Holstein
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck
Prof. Dr. em. Andrea Tannapfel
Ruhr-Universität Bochum am
Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum
Bergmannsheil
Institut für Pathologie
Bürkle-de-la-Camp-Platz 1
44789 Bochum
Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann
Amb. Gesundheitszentrum der Charité
Campus Virchow-Klinikum
Med. Klinik m.S. Hämatologie & Onkologie
Augustenburger Platz 1
13344 Berlin
PD Dr. med. Marianne Sinn
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Onkologie, Hämatologie, KMT mit Sektion Pneumologie
Martinistr. 52
20246 Hamburg

16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten

Autor*in Anstellung1 Beratung / Gutachten2 Aktien / Fonds3 Patent / Urheberrecht / Lizenz4 Honorare5 Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 Andere finanzielle Beziehungen7 Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8
Bachleitner-Hoffmann, Thomas Eine Erklärung liegt noch nicht vor
Hacker, Ulrich
Universitätsklinikum Leipzig
Ja
Roche Pharma AG, PHARMACOSMOS GmbH, Bristol Myers Squibb.
Nein
Nein
Ja
Falk Foundation, MerckSerono.
Nein
Nein
Nein
Lehmann, Kuno
Universitätsspital Zürich 8091 Zürich Schweiz Klinik für Viszeral und Transplantationschirurgie
Nein
Nein
Nein
Nein
Ja
Swiss National Research Fundation
Nein
Nein
Pfannenberg, Christina
Uniklinik Tübingen, Radiologische Klinik Abt.für Diagnostische und Interventionelle Radiologie Hoppe-Seyler-Str.3, 72076 Tübingen
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Piso, Pompiliu Eine Erklärung liegt noch nicht vor
Pritzkuleit, Ron
Institut für Krebsepidemiologie an der Universität Lübeck Registerstelle des Krebsregisters Schleswig-Holstein Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Rau, Beate
Charité Berlin
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Sinn, Marianne
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf II. Medizinische Klinik und Poliklinik Onkologie, Hämatologie, KMT mit Sektion Pneumologie Martinistr. 52 20246 Hamburg
Ja
Amgen, AstraZ, Biosciences, Sanofi, Servier, MSD
Nein
Nein
Ja
BMS, Incyte, Pfizer, Pierre Fabre
Ja
Astra Z, Bayer, BMS, Boston Medical, Incyte, Leo Pharma, MSD, Roche, Servier (Institution)
Nein
Nein
Tannapfel, Andrea Eine Erklärung liegt noch nicht vor
Wörmann, Bernhard
DGHO, Charité Universitätsmedizin Berlin
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
1 - Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre (Institution/Ort)
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft

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