Post-Transplantations lymphoproliferative Erkrankungen (PTLD)

Es handelt sich um eine heterogene Gruppe nicht klonaler lymphozytärer und/oder plasmazellulärer Proliferationen mit einer erhaltenen Architektur des zugrundeliegenden Gewebes. Sie treten überwiegend früh nach Transplantation auf, sind in der Regel EBV-assoziiert (EBER-ISH: positiv) und häufig Resultat einer primären EBV-Infektion mit ausgeprägter EBV-DNAämie bei Kindern und EBV-seronegativen jungen Erwachsenen. Diese Hyperplasien betreffen am häufigsten die Gaumen- und Rachenmandeln und seltener Lymphknoten und Schleimhäute. Die häufigsten Muster entsprechen einer follikulären Hyperplasie, einer infektiöse Mononukleose-ähnlichen Hyperplasie und einer Plasmazellhyperplasie.

Es liegt eine Zerstörung der zugrundeliegenden Architektur des betroffenen Gewebes vor, welche durch ein heterogenes Infiltrat mit einer variablen Anzahl aus B-Lymphozyten bedingt ist, die das volle Spektrum der B-Zelldifferenzierung aufweisen. Blastäre B-Zellen, einschließlich Reed-Sternberg-Zellen können vorkommen. Polymorphe Lymphoproliferationen sind monoklonal oder polyklonal, häufig EBV-assoziiert und zeigen meist keine genetischen Aberrationen.

Es handelt sich um ein solitäres scharf demarkiertes Ulcus in der Haut oder Schleimhaut mit einem polymorphen EBV-positiven Infiltrat, welches ohne begleitende klinische Symptome und ohne begleitende Lymphadenopathie auftritt. Eine tiefe Biopsie ist erforderlich, um die Basis der Läsion zu erfassen. Typischerweise ist die Grenze scharf und weist einen Saum reaktiver T-Zellen auf.

Lymphome repräsentieren den häufigsten PTLD-Subtyp und erfüllen die diagnostischen Kriterien von Lymphomen, wie sie bei immunkompetenten Individuen auftreten. Folgende Subtypen kommen vor:

• Kleinzellige B-Zell-Lymphome

• Plasmozytom und multiples Myelom

• Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

• Burkitt-Lymphom

• High-grade B-Zell-Lymphom mit 11q Aberration

• Plasmoblastisches Lymphom

• Klassisches Hodgkin Lymphom

• T-Zell- und NK/T-Zell-Lymphom

Erstmals in der revidierten WHO-Klassifikation von 2017 sind auch EBV-positive Marginalzonen-Lymphome des Mucosa-assoziierten lymphatischen Gewebes unter den PTLD eingeschlossen worden, ob auch EBV-negative Fälle eingeschlossen werden sollten, wird aktuell noch diskutiert.

Gängige antivirale Substanzen (Aciclovir, Ganciclovir/Valganciclovir, Foscarnet, Cidofovir) wirken primär auf die lytische Phase der EBV-Replikation. Die Mehrzahl der EBV-infizierten Zellen in PTLD befindet sich jedoch im latenten Infektionszustand, in dem virale Replikation überwiegend über zelluläre DNA-Polymerasen erfolgt und somit nicht durch antivirale Substanzen gehemmt wird [19]. SCID-Mausmodelle zeigen, dass antivirale Substanzen weder die Proliferation EBV-transformierter B-Zellen noch die Entwicklung EBV-assoziierter Lymphome zuverlässig verhindern [20].

Die klinische Datenlage zur antiviralen Prophylaxe nach SOT ist überwiegend negativ oder widersprüchlich: Retrospektive Studien suggerierten teilweise einen protektiven Effekt, waren jedoch durch relevante Confounder limitiert. Große Registeranalysen konnten keinen protektiven Effekt von Aciclovir oder Ganciclovir auf die PTLD-Inzidenz zeigen [21]. Eine randomisierte kontrollierte Studie (päd. Lebertransplantation) zeigte ebenfalls keinen Vorteil einer verlängerten antiviralen Prophylaxe hinsichtlich EBV-Erkrankung oder PTLD [22]. Meta-Analysen bestätigen, dass antivirale Prophylaxe keine signifikante Reduktion der PTLD-Inzidenz bewirkt, unabhängig von Organ, Alter oder D+/R-EBV-Mismatch [23]. Nach Transplantation solider Organe wird eine antivirale Prophylaxe zur Prävention von EBV-Infektion oder PTLD deshalb nicht empfohlen.

Nach HSCT ist eine antivirale Prophylaxe zur Prävention von EBV-Infektion oder PTLD ebenfalls nicht belegt und entsprechend ebenfalls nicht empfohlen [5]. Retrospektive Daten zur CMV-Prophylaxe mit Letermovir nach HSCT zeigen, dass das Risiko für eine EBV-DNAämie durch eine antivirale Prophylaxe mit Letermovir nicht reduziert wird. Möglicherweise stellt eine Letermovir-Prophylaxe innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation sogar einen eigenständigen Risikofaktor für die Entwicklung einer PTLD dar, welches auf eine veränderte Immunrekonstitution, insbesondere der CD8-positiven T-Zell-Population unter Letermovir-Prophylaxe zurückgeführt wird [24].

Retrospektive Kohortendaten deuten darauf hin, dass eine Rituximab-haltige Induktionstherapie mit einer geringeren PTLD-Inzidenz nach solider Organtransplantation assoziiert ist [25]. Derzeit wird der prophylaktische Einsatz einer eimaligen Gabe von Rituximab vor Nierentransplantation bei Pat. mit EBV D+/R-Hochrisikokonstellation in einer prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie untersucht (NCT04989491). Zum aktuellen Zeitpunkt kann jedoch keine generelle Empfehlung für den prophylaktischen Einsatz von Rituximab zur PTLD-Prävention ausgesprochen werden.

Die quantitative Bestimmung der EBV-DNA im Blut ist die zentrale präventive Maßnahme nach Transplantation. Ergebnisse aus Vollblut, PBMC, isolierten B-Zellen und azellulären Fraktionen (Plasma, Serum) korrelieren eng miteinander, sowohl nach SOT als auch nach HSCT. Die Wahl des Probenmaterials hängt wesentlich vom Ziel der Diagnostik ab. Ist das Ziel die frühzeitige Detektion einer EBV-Infektion oder Reaktivierung empfiehlt sich das für diesen Zweck deutlich sensitivere Vollblut. Absolute Schwellenwerte sind nicht standardisiert; die Dynamik (Anstieg, Persistenz) ist prognostisch relevanter als Einzelwerte. In Anbetracht des erhöhten Risikos in der frühen Phase nach Transplantation, erscheint ein engmaschiges Monitoring vor allem in dieser Phase als sinnvoll. Ein möglicher Vorschlag hinsichtlich der Bestimmungsintervalle ist in Tabelle 3 abgebildet.

Reduktion der Immunsuppression

Bei steigender oder persistierender EBV-DNAämie ist die Reduktion der Immunsuppression die am besten etablierte präemptive Maßnahme bei SOT. Prospektive und retrospektive Studien zeigen eine signifikante Reduktion der PTLD-Inzidenz ohne konsistenten Anstieg der Rejektionsrate bei kontrollierter RIS [26- 28]. Die Reduktion der Immunsuppression ist deshalb die wichtigste Erstmaßnahme bei bestätigter EBV-Primärinfektion oder neu aufgetretener EBV-Reaktivierung nach SOT.

In der frühen Phase nach HSCT steht der Reduktion der Immunsuppression ein signifikantes Graf-versus-host (GvHD)-Risiko gegenüber. Die alleinige Reduktion der Immunsuppression zeigt nach HSCT eine etwas geringere Ansprechrate als der präemptive Einsatz von Rituximab, der Einsatz EBV-spezifischer T-Zellen und kombinierter Strategien. Direkt vergleichende Studien fehlen. Aktuell wird keine der drei Behandlungsoptionen als bevorzugte präemptive Maßnahme empfohlen wird. Verfügbarkeit und individuelle Patientenaspekte sind entscheidende Auswahlkriterien [5].

Präemptive Rituximab-Therapie

Nach HSCT ist die präemptive Gabe von Rituximab bei signifikanter EBV-DNAämie ein möglicher Therapiestandard (siehe oben). Nach SOT ist die Evidenz hingegen begrenzter: Eine große prospektive Studie bei Herztransplantierten zeigte, dass ein Algorithmus aus EBV-Monitoring und RIS sowie der präemptiven Gabe von Rituximab bei hoher (>10⁶ Kopien/ml) oder persistierender Viruslast die frühe EBV-positive PTLD signifikant reduzieren kann [29]. Allerdings besteht ein Risiko einer langanhaltenden Hypogammaglobulinämie, insbesondere bei Kindern [30]. Ein weiterer Aspekt ist die Reaktivierung einer latenten Hepatitis B, sowie eine Zunahme von Impfversagen. Präemptives Rituximab nach SOT kann deshalb in Hochrisikosituationen erwogen werden, sollte jedoch individuell abgewogen und nicht routinemäßig eingesetzt werden.

Präemptive Therapie mit EBV-spezifischen zytotoxischen T-Zellen

Donor-Lymphozyten-Infusionen (DLI) und Donor-abgeleitete EBV-spezifische T-Zellen (EBV-CTL) sind hochwirksam und insbesondere im HSCT-Kontext gut durch Daten belegt. Der Einsatz von DLI nach HSCT birgt allerdings ein relevantes akutes GvHD-Risiko und ist eher von historischem Wert. Der Einsatz abgeleiteter Spender-EBV-CTL ist sowohl präemptiv (bei EBV-DNAämie) als auch prophylaktisch bei Hochrisikokonstellationen möglich und geht mit sehr niedrigen PTLD-Inzidenzen in prospektiven Serien einher [31, 32]. Eine Empfehlung für eine routinemäßige präventive CTL-Therapie kann hieraus allerdings nicht abgeleitet werden.

Passive Immunisierung (IVIG)

Tiermodelle zeigen einen protektiven Effekt EBV-positiver Immunglobuline [28]. Klinische Studien beim Menschen konnten keinen konsistenten, statistisch signifikanten Nutzen für die PTLD-Prävention nach SOT zeigen [33, 34]. Registerdaten nach Nieren-Transplantation zeigen eine deutlich reduzierte Inzidenz früher PTLD nach prophylaktischer Gaben von anti-CMV-Immunoglobulin, jedoch keinen über die Prophylaxe-Phase hinaus persistierenden Effekt [21]. IVIG wird deshalb nicht zur routinemäßigen EBV- oder PTLD-Prophylaxe nach SOT empfohlen. Ein präemptiver Einsatz kann in Einzelfällen dennoch sinnvoll sein [35]. Nach HSCT ist die Datenlage unzureichend, ein Einsatz ist nicht empfohlen [5].

Bei Diagnosestellung wird in der Regel eine RIS eingeleitet, um eine partielle Rekonstitution der T-Zell-Immunsurveillance zu ermöglichen. Die praktische Umsetzung variiert erheblich nach Organ, Rejektionsvorgeschichte und Zeit seit Transplantation.

Essentiell ist hier die Interdisziplinarität: Die Steuerung der RIS muss in enger Absprache mit der transplantierenden Einheit erfolgen. Wichtig ist, dass RIS zwar Remissionen induzieren kann, aber bei SOT-PTLD im Erwachsenenalter in prospektiven Daten als alleinige Strategie bei den in der Regel vorliegenden fortgeschrittenen/monomorphen Formen häufig unzureichend ist und zudem relevante Rejektionsereignisse provozieren kann [49]. Für die langfristige Lymphom-Kontrolle ist nicht nur die initiale RIS, sondern auch die Art der modifizierten Erhaltungsimmunsuppression relevant. Eine retrospektive Analyse aus den DPTLDSG-Kohorten zeigt, dass insbesondere eine steroidhaltige Erhaltungsimmunsuppression dosisabhängig mit einem erhöhten Rezidivrisiko assoziiert ist; das Absetzen von Antimetaboliten war hingegen in dieser Analyse nicht zwingend erforderlich, um langfristige Lymphom-Kontrolle zu erreichen [50]. Diese Daten sprechen dafür, nach Möglichkeit steroidsparende Strategien zu verfolgen, sofern dies transplantationsmedizinisch vertretbar ist.

Bei der CD20-positiven PTLD nach SOT im Erwachsenenalter hat sich über die vergangenen zwei Jahrzehnte ein Standard [61] etabliert, der bewusst von einer unmittelbaren upfront-Chemotherapie abweicht. Hintergrund ist die hohe infektiöse Morbidität und eine therapieassoziierte Mortalität (TRM) von 25-30%, die in älteren retrospektiven Chemotherapieserien beschrieben wurde [62- 66], und die Beobachtung, dass eine Debulking-Phase mit Rituximab die nachfolgende Chemotherapie besser tolerierbar machen kann [2]. Eine alleinige Rituximab-Monotherapie nach Versagen der initialen RIS mit Chemotherapie im Rezidiv hat sich zwar in mehreren Phase-II-Studien als wirksam und gut verträglich erwiesen [51- 53], allerdings mit begrenzten CR-Raten nach vier Gaben und einem medianem Gesamtüberleben von lediglich 2,4 Jahren [2]; genau daraus entstand das Konzept der sequenziellen bzw. Response-adaptierten Konsolidation mit vier weiteren Gaben Rituximab bzw. 4 Zyklen R-CHOP-21 [2- 4].

*[61]

Die PTLD-1-Studie etablierte in der Erstlinientherapie der CD20-positiven B-Zell-PTLD nach SOT im Erwachsenenalter das sequenzielle Vorgehen aus Rituximab-Monotherapie (375 mg/m², 4 x q1w) gefolgt von Chemotherapie (4 Zyklen CHOP-21 + G-CSF). Dieses Konzept einer sequentiellen Therapie (ST) führte zu hohen Gesamtansprechraten (ORR: 90%, CR: 68%) und einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 6,6 Jahren, bei einer TRM von 10.6% [2]. Die Studie zeigte gleichzeitig, dass das Ansprechen auf die Rituximab-Monotherapie prognostisch relevant ist. Auf dieser Grundlage wurde das PTLD-1-Programm zur risikostratifizierten sequenziellen Therapie (RSST) weiterentwickelt, in der nicht mehr alle Pat. Chemotherapie erhalten. Stattdessen werden Pat. nach der vierwöchigen Rituximab-Monotherapie und einer sich anschließenden therapiefreien Zeit von weiteren 4 Wochen anhand des Ansprechens auf die Rituximab-Monotherapie risikostratifiziert: Pat. in kompletter Remission erhielten in der PTLD-1/3 (RSST)-Studie eine Rituximab-Konsolidation (vier weitere Gaben alle 21 Tage), während alle anderen Pat. vier Zyklen R-CHOP-21 + G-CSF erhielten. In dieser prospektiven, internationalen Phase-II-Studie ergab sich eine ORR von 88% und eine CR-Rate von 70%, mit einem 3-Jahres OS von um 70% und einer TRM von 8%; der prädiktive Wert der Rituximab-Induktion blieb trotz Stratifizierung erhalten. Klinisch besonders relevant ist die Beobachtung, dass 25% der Pat. nach Erreichen einer CR nach 4 Gaben der initialen Rituximab-Monotherapie keine Chemotherapie erhalten haben; nach Rituximab-Konsolidation waren 91% dieser Pat. auch nach 5 Jahren noch rezidiv frei [3].

Die PTLD-2-Studie ist nicht nur eine technische Variation (subkutanes Rituximab), sondern eine konzeptionelle Weiterentwicklung der RSST-Strategie. Der wesentliche Beitrag liegt in der prospektiven Prüfung einer erweiterten Chemotherapie-freien Niedrigrisikodefinition, die über „CR nach Rituximab“ hinausgeht. In PTLD-2 wurden nach Rituximab-Induktion nicht nur CR-Pat., sondern zusätzlich auch Pat. mit niedrigem klinischem Risiko (IPI <3), die nach 4 wöchentlichen Gaben einer Rituximab-Monotherapie eine partielle Remission erreicht hatten, als „low-risk“ eingestuft und Chemotherapie-frei mit einer Rituximab-Monotherapie konsolidiert/weiterbehandelt [4]. Damit erweitert PTLD-2 den Chemotherapie-freien Anteil gegenüber RSST von 25% [3] auf 35% aller in die Studie eingeschlossenen Pat.. Die Gesamtergebnisse der PTLD-2-Studie belegen eine sehr hohe Effektivität der Gesamtstrategie mit einer Gesamt-ORR von 94% und Zeit-zu-Ereignis-Parametern in der Größenordnung der PTLD-1-Studien: 3-Jahres-TTP 74%, 3-Jahres-OS 66%, TRM 7%. Die TRM war erwartungsgemäß auf immunochemotherapierte Pat. begrenzt [4]. Entscheidend für die Bewertung als Standarderweiterung ist der Blick auf die Risikogruppen: In der Low-Risk-Gruppe (CR oder PR bei initialem IPI<3) lag die 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit bei 100% und das 3-Jahres-PFS bei 85% [4]. Darüber hinaus zeigt eine gepoolte Analyse der Low-Risk-Pat. aus PTLD-1/RSST und PTLD-2, dass IPI<3 Pat. in partieller Remission und Pat. in kompletter Remission nach 4 wöchentlichen Gaben Rituximab durch eine alleinige Rituximab-Konsolidierung ein praktisch identes progressionsfreies und Gesamtüberleben erreichen [4]. PTLD-2 liefert damit prospektive Evidenz, dass eine Chemotherapie-freie Konsolidierung bei ausgewählten Pat. auch in partieller Remission nach Rituximab-Induktion sicher durchführbar ist, ohne dass sich in den verfügbaren Daten ein Wirksamkeitsnachteil abzeichnet, während die Chemotherapie-Exposition reduziert wird. In einem Feld ohne randomisierte Studien ist diese prospektive, multizentrische Bestätigung eine relevante Standarderweiterung.

Ein weiterer wichtiger Beitrag der PTLD-2-Studie ist, dass sie in einer vorab klinisch klar definierten, sehr ungünstigen Pat.-Subgruppe („very-high-risk“: thorakale SOT + Progress unter Rituximab) [43] prospektiv eine Chemotherapie-Intensivierung mit alternierendem R-CHOP/R-DHAOx prüft und zeigt, dass aufgrund hoher Toxizität und schlechter Wirksamkeit keine Prognoseverbesserung erreicht wird [4]. Damit wird eine Therapielücke prospektiv sichtbar gemacht und die Notwendigkeit alternativer Strategien wie der frühzeitige Einsatz von EBV-CTL bei Rituximab-refraktären Herz- /Lungentransplantierten unterstrichen.

In der klinischen Umsetzung hat sich ein dreistufiger Ablauf bewährt: Zunächst erfolgt eine Reduktion der Immunsuppression unter engmaschigem Transplantatmonitoring, dann Rituximab-Induktion über vier wöchentliche Applikationen, gefolgt von einem Restaging an Tag 50. Danach entscheidet das Ansprechen zusammen mit dem initialem IPI über die Konsolidation: Pat. in kompletter Remission sowie Pat. in partieller Remission mit initialem IPI<3 werden mit vier weiteren Gaben Rituximab-Monotherapie in dreiwöchigen Abständen konsolidiert und bleiben damit Chemotherapie-frei. Pat. ohne CR bzw. IPI≥3 - Pat. in PR erhalten vier Zyklen R-CHOP-21 als Konsolidation. Bei Progress unter Rituximab-Monotherapie ist eine rasche Chemotherapie-Eskalation erforderlich; bei thorakalen SOT-Empfängern mit Progress unter Rituximab sollten alternative Strategien wie EBV-CTL geprüft werden (Abbildung 1).

Burkitt-PTLD ist selten (<10% der adulten PTLD) und präsentiert sich häufig aggressiv und fortgeschritten mit hoher LDH. Die aktuell größte verfügbare retrospektive Serie zu Burkitt-PTLD [67] umfasst 55 Pat. und zeigt, dass extranodale Beteiligung bei Burkitt-PTLD die Regel ist (89% der Pat.). Insbesondere der Gastrointestinaltrakt ist häufig betroffen (53% der Pat.). ZNS-Beteiligung fand sich bei 13% der Pat.. RIS wird üblicherweise nicht als alleinige Therapiestrategie eingesetzt, bleibt aber upfront-Therapiebestandteil. Übliche Therapieregime sind R-CHOP, R-EPOCH, R-COPADEM und R-hyperCVAD. Rituximab wird dabei sowohl sequentiell (vor) [68] als auch synchron zur Chemotherapie eingesetzt. Unter sequentieller Therapie zeigt sich eine Ansprechrate auf Rituximab-Monotherapie von 21% und eine CR-Rate von 7%, während sich anschließende oder zeitgleich durchgeführte Chemotherapie die CR-Raten auf 70% erhöht [67]. Für die Gesamtkohorte wurde ein 3-Jahres PFS von 58% und ein 3-Jahres OS von 54% berichtet. Upfront Immunochemotherapie (3-Jahres PFS/OS: 58%/59%) unterscheidet sich im Therapieergebnis nicht von sequentieller Therapie (3-Jahres PFS/OS: 50%/64%) [67]. Intensivere Therapieregime sind R-CHOP-basierten Strategien, mit zum Teil lediglich 4 Zyklen R-CHOP-21 im Rahmen der sequentiellen Therapie, nicht überlegen [67]. Bei bekannt hoher TRM können sequentielle Therapiekonzepte helfen, frühe Therapie-assoziierte Komplikationen zu vermeiden. Rituximab ist als alleinige Erstlinientherapie bei Burkitt-PTLD in der Regel aber nicht ausreichend. Eine Chemotherapie-Konsolidierung sollte deshalb grundsätzlich erfolgen und nicht erst an Tag 50 sondern bereits zu Tag 28 angestrebt werden. ZNS-Diagnostik und -Therapie/Prophylaxe müssen individuell berücksichtigt werden.

Die PBL-PTLD ist ein seltener, hochaggressiver Subtyp der B-Zell-PTLD. Die verfügbare Evidenz beruht auf Einzelfallberichten und einer keinen Serien von 8 Pat. aus dem prospektiven PTLD-Register der Deutschen PTLD Studiengruppe [45]. Die PBL-PTLD geht typischerweise mit extranodalen, oft mukosalen, Manifestationen einher und hat eine schlechte Prognose. Sie wird häufiger nach Herz- oder Herz-Lungen-Transplantation beschrieben. Das mediane Zeitintervall bis zur Manifestation ist mit 12,8 Jahren sehr lang. Häufig liegt eine EBV-Assoziation vor. Für lokale begrenzte Stadien sind radiotherapeutische und chirurgische Therapieverfahren (kombiniert mit RIS) in der Regel nicht ausreichend. RIS in Kombination mit CHOP-basierter Chemotherapie kann dauerhafte Remissionen erreicht, zumindest in nicht MYC/IGH-translozierten, EBV-assoziierten Fällen [45].

Plasmazellulär differenzierte PTLD stellen eine seltene Subgruppe innerhalb des Spektrums der Erwachsenen-PTLD dar. Sie zeigen einen eher günstigen Verlauf. Die verfügbare therapeutische Evidenz beruht auf Einzelfallberichten und zwei kleinen Fallserien mit 8 und 9 Pat., zum einen aus dem prospektiven Deutschen PTLD Register [59], zum anderen aus einer retrospektiven Auswertung der Universität von Pennsylvania [69]. Die beiden Serien zeigen übereinstimmend, dass der Nachweis eines Paraproteins und einer Leichtkettenrestriktion im Serum die Regel ist. Im Gegensatz zu Plasmazellneoplasien bei immunkompetenten Pat. treten Knochenmarkbefall und lytische Knochenläsionen nur selten auf. Häufig handelt es sich damit bei den plasmazellulär differenzierten PTLD um extranodale Plasmozytome. Etwa die Hälfte der Fälle ist EBV-assoziiert. RIS kombiniert mit Radiotherapie ist die gängige Therapiestrategie für lokalisierte Fälle von Plasmozytom-PTLD und erreicht langfristige Remissionen. Bei den deutlich selteneren Multiplen Myelom-PTLD erfolgt die Therapie in Anlehnung an die Myelom-Protokolle nicht transplantationsfähiger immunkompetenter Pat. [59, 69]. Der Einsatz immunmodulierender Substanzen wie Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid sollte aufgrund des Risikos für Abstossungsreaktionen bei MM-PTLD nur unter strenger Nutzen-/Risiko-Abwägung erfolgen. Der Einsatz von Proteasomen-Inhibitoren und insbesondere der Einsatz von anti-CD38-Antikörpern wie Daratumumab ist hingegen als unkritisch anzusehen.

Die Therapie orientiert sich an den Standards für das klassische Hodgkin-Lymphom bei immunkompetenten Pat.. Im Stadium I wird RIS in Kombination mit Strahlentherapie angewendet, während im Stadium II-IV aus Toxizitätserwägungen bei Erwachsenen das ABVD-Schema bevorzugt wird. Hierbei ist zu beachten, dass ABVD bei PTLD sowohl nach eigener Erfahrung als auch nach den veröffentlichten Fallserien mit einer signifikanten infektiösen Mortalität verbunden ist [70- 72]. Vom Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren wird aufgrund hoher Abstoßungs- und Organverlustraten von 42% bzw. 28% abgeraten [73].

T/NK-Zell-PTLD sind eine heterogene Gruppe, die die morphologischen und phänotypischen diagnostischen Kriterien für T/NK-Zell-Lymphome oder Leukämien erfüllen. Am häufigsten sind periphere T-Zell-Lymphome (PTCL-NOS), gefolgt von hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen sowie systemischen und primär kutanen anaplastisch großzelligen T-Zell-Lymphomen. Obwohl ein definitiver Nachweis der Klonalität für die Diagnose von T/NK-Zell-PTLDs essenziell ist, reicht Klonalität allein für die Diagnose nicht aus, da Pat., die eine iatrogene Immunsuppression erhalten, ein limitiertes T-Zell-Repertoire aufweisen. Die verfügbare therapeutische Evidenz beruht auf Einzelfallberichten und kleinen retrospektiven Serien, die in einer Literaturübersicht (130 Fälle) [44] und einer Meta-Analyse (156 Fällen) [74] zusammengefasst wurden. Die Inzidenz von T/NK-Zell-PTLD variiert in verschiedenen Studien, liegt in Deutschland aber im unteren einstelligen Prozentbereich. T/NK-Zell-PTLD präsentieren sich häufig extranodal als spät auftretende PTLD [44, 74]. Knochenmarkbeteiligung, Milzbefall und Ausschwemmung ins periphere Blut sind häufig. Eine ZNS-Beteiligung wurde bei etwa 5 % der Fälle beschrieben [44, 74]. Etwa ein Drittel der T/NK-Zell-PTLD ist EBV-assoziiert, mit großen Unterschieden in Abhängigkeit vom histologischen Subtyp [44, 74]. Die Therapie der T-/NK-Zell-PTLD orientiert sich an den Behandlungsregimen immunkompetenter Pat.. Ein Ansprechen auf eine alleinige RIS ist selten, obwohl eine alleinige RIS bei indolenteren Subtypen wie der intestinalen indolenten T-Zell-Lymphoproliferativen Erkrankung und der T-LGL ein probater Therapieansatz ist. Fallberichte zum Einsatz von Brentuximab-Vedotin-Monotherapie zeigen klinischen Nutzen bei Pat. mit CD30-positiver-T-Zell-PTLD. Eine Hochdosistherapie-Konsolidierung mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) wie sie bei hochdosisfähigen Immunkompetenten eingesetzt wird, kommt unter Toxizitätserwägungen nur für sehr wenige hochselektierte Pat. in Frage. Ihr Nutzen ist bei T-Zell-PTLD zudem nicht belegt.

ZNS-PTLD stellt eine besondere Herausforderung dar, weil rasche Tumorkontrolle, Organfunktion, Infektionsrisiko und neurokognitive Spättoxizität gegeneinander abgewogen werden müssen. Primäre ZNS-PTLD sind sehr eng EBV-assoziiert (94% der Fälle), treten in der Regel aber erst mehrere Jahre nach SOT auf. Es besteht eine enge Organassoziation, etwa 80% der Fälle sind nierentransplantierte Pat.. Die immunsuppressive Therapie enthält fast immer Mycophenolatmofetil [36]. Immunbiologisch stellen primäre ZNS-PTLD eine distinkte Entität mit erhaltener Antigenpräsentationsfähigkeit und einem tolerogenen Tumormikromilieu dar [10], was therapeutisch die Rationale für den Einsatz von EBV-CTL unterstützt. Die Prognose unter klassischen Immunochemotherapie-Konzepten ist ungünstig; eine große internationalen Serie von 84 Pat. beschreibt eine 3-Jahres-OS-Rate von 43% [36]. In dieser Serie wurde RIS nahezu immer als Teil der Erstlinientherapie, häufig in Kombination mit HD-MTX- plus/minus HD-Cytarabin eingesetzt. Etwa die Hälfte der Pat. erhielt zusätzlich Rituximab i.v. [36]. Die Ansprechraten solcher Konzepte liegen bei etwa 60%, die CR-Raten bei etwa 40%. Fehlendes Erstlinienansprechen ist ein starker Prädiktor für das Gesamttherapieergebnis [36]. Bei erwachsenen SOT-Pat. mit ZNS-PTLD gibt es nur spärliche Daten zu RIS + Rituximab-Monotherapie (intravenös und intrathekal). Die zu erwartenden Ansprechraten liegen deutlich unter denen systemischer Chemotherapie. Die höchsten Ansprechraten erreicht die Kombination aus RIS, WBRT und konkomitantem systemischem Rituximab. In einer einheitlich behandelten Patintenserie aus dem DPTLDSG-Register (14 Fälle) betrug die Gesamtansprechrate 100% und es fanden sich keine dokumentierten Rezidive; dies allerdings um den Preis erheblicher Toxizität: schwere Infektionen unter Therapie waren häufig, und Zeichen radiogener Neurotoxizität traten bei einem großen Teil der Pat. auf [60]. Dieses Vorgehen ist daher als wirksame, aber toxische Strategie zu betrachten, die besonders dann in Frage kommt, wenn HD-MTX-basierte Therapie aufgrund Nierenfunktion, Komorbidität oder Alter nicht realistisch ist.

EBV-spezifische CTL können bei EBV-positiver ZNS-PTLD nach einer Rituximab-haltigen Erstlinientherapie frühzeitig eingesetzt werden. Tabelecleucel weist derzeit die umfangreichste Evidenz bei therapienaiver und rezidivierter/refraktärer EBV-assoziierter ZNS-PTLD auf. Insgesamt 18 Pat. sind innerhalb von 4 verschiedenen open-label Studien mit Tabelecleucel behandelt worden. Die objektive Ansprechrate betrug 78%, das 2-Jahres Gesamtüberleben 55% [75].

Antivirale Therapie spielen eine untergeordnete Rolle. Auch wenn eine kleine Phase-II-Studie mit Azathioprin/Ganciclovir/Dexamethason und Rituximab hohe Ansprechraten suggeriert [76], ist die Gesamtevidenz begrenzt und die Generalisierbarkeit unklar.

In der klinischen Praxis sollte der Fokus auf RIS, ZNS-gängigen Immunochemotherapien (i.v. Rituximab + HD-MTX +/- HD-Cytarabin) und EBV-CTL-Strategien liegen, mit früher Responsekontrolle und raschem Therapiewechsel bei Non-Response. Rituximab + cerebrale Radiotherapie sollte erst im späteren Therapieverlauf, oder bei fehlender Verfügbarkeit weniger toxischer Strategien in Erwägung gezogen werden.

PTLD nach HSCT ist zu mehr als 90% EBV-assoziiert, tritt typischerweise früh nach HSCT auf und entsteht meist im Kontext einer noch nicht wiederhergestellten EBV-spezifischen T-Zell-Immunität. Oft geht der eigentlichen PTLD eine asymptomatische Phase der EBV-Reaktivierung mit signifikanter EBV-DNAämie voraus. Als Ausdruck einer ausgeprägten T-Zell-Depletion nach HSCT können Fieber und LK-Schwellungen vollständig fehlen. Unbehandelt schreitet die Erkrankung rasch fort und führt zu Organbeteiligung mit vielfältigen Symptomen [77, 78]. Die Therapie muss deshalb zeitnah beginnen, auch wenn initial eine PTLD nur als wahrscheinlich angenommen wird, da Multiorganversagen droht. Es gibt zwei wesentliche klinische Formen der manifesten PTLD: eine eher klassische Präsentation mit Beteiligung des Waldeyer’schen Rachenrings, Lymphknotenschwellungen, Leber- und Milzvergrößerung. Lungenbeteiligung ist häufig, ebenso gastrointestinale Symptome wie abdominelle Schmerzen, mukokutane Ulzera und Durchfall. ZNS-Befall findet sich bei etwa 10%-15% der Pat. [79- 81]. Die andere Manifestationsform ist fulminant und ähnelt einer infektiösen Mononukleose oder einem Hämophagozytischen Syndrom mit hohem Fieber, Zytopenien und Organdysfunktion/Multiorganversagen [82].

Die Reduktion der Immunsuppression ist als alleinige Intervention bei PTLD nach HSCT aufgrund der stark eingeschränkten EBV-spezifischen T-Zell-Funktion selten erfolgreich [47]. RIS in Kombination mit Rituximab senkt jedoch die PTLD-assoziierte Mortalität, zeigt einen stärkeren Abfall der EBV-DNAämie und verbessert das Outcome [48]. Rituximab ist aufgrund seines günstigen Wirkungs-/Nebenwirkungsprofils die zentrale Erstlinientherapie bei PTLD nach HSCT. Die Erfolgsraten der Monotherapie mit bis zu 4 wöchentlichen Gaben (375 mg/m², q1w) unter simultanem Monitoring der EBV-DNAämie liegen je nach klinischem Setting bei 50-80% [5, 54, 55]. Letztlich ist die Anzahl der Rituximab-Gaben aber nicht durch prospektive Studien abgesichert und schwankt in den retrospektiven Serien zwischen 1 und 14 Applikationen.

Für rezidivierte oder refraktäre PTLD gibt es kaum prospektive Standards. In der Praxis wird im Rezidiv zunächst eine erneute histologische Sicherung angestrebt (Subtypwechsel, EBV-Assoziation, CD20-Verlust), gefolgt von einer risikoadaptierten Salvage-Strategie. Entscheidend für die Therapiewahl sind die Vorbehandlung, der Zeitpunkt des Rezidivs und das transplantierte Organ: nicht Herz- oder Lungen-transplantierte SOT-Pat., die isoliert Rituximab-refraktär sind, sollten analog der PTLD-1 -und PTLD-2-Studienkonzepte mit 4 Zyklen R-CHOP behandelt werden. Die Strategie ist prospektiv geprüft und erreicht in diesem Teilkollektiv eine 3- und 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 54% [43]. Für SOT-Pat., die spät (>1 Jahr) nach Rituximab-Monotherapie rezidivieren, kann eine erneute Therapie anlog der sequentiellen Erstlinientherapiekonzepte der CD20-positiven B-Zell PTLD in Erwägung gezogen werden (siehe Kapitel 6.3.1 bis Kapitel 6.3.5).

Bei Rituximab- und CHOP-refraktären SOT-Pat. erzielt konventionelle Salvage-Chemotherapie ein medianes Gesamtüberleben von nur 4,1 Monaten [83]. Hochdosistherapiekonzepte mit autologer Transplantation zeigen ein besseres Outcome, bleiben aber wenigen hochselektierten Pat. in exzellentem Performance-Status vorbehalten [84].

Bei EBV-positiver Erkrankung stellt die adoptive Immuntherapie mit EBV-CTL eine wichtige Therapieerweiterung dar [57], sowohl bei HSCT-PTLD als auch bei SOT-PTLD.

Bei EBV-negativen PTLD-Rezidiven (überwiegend sind SOT-Pat. betroffen) sollte die Möglichkeit einer CAR-T-Zell-Therapie [85] und der Einsatz CD20 x CD3-bispezifischer Antikörper als Alternative zur intensivierten Immunochemotherapie geprüft werden [86].

Die Evidenz für den Einsatz von CAR-T-Zellen [85] und CD20 x CD3-bispezifischen Antikörper [86] bei PTLD beschränkt sich derzeit auf wenige retrospektive Fallserien. Eine prospektive Phase-Ib-Studie mit Epcoritamab (NCT06672705) ist derzeit in den USA laufend.

Bei Vorliegen einer CD30- oder CD79a-Positivität kann der Einsatz von Brentuximab- [87] bzw. Polatuzumab-Vedotin [88] in Betracht gezogen werden. Auch für den Einsatz von Loncastuximab-Tesirin existieren positive Fallberichte zu Verträglichkeit und Wirksamkeit [88].

Die adoptive Immuntherapie mit EBV-spezifischen zytotoxischen T-Lymphozyten (EBV-CTL) stellt eine wichtige Therapieoption für EBV-positive PTLD dar. Nach HSCT sind EBV-spezifische CTL (Donor-derived, 3^rd-Party, Tabelecleucel) bei Rituximab-refraktärer PTLD die favorisierte Zweitlinienstrategie mit klinischen Erfolgsraten um 75% [56- 58] [32, 89, 90]. Donor-Lymphozyten-Infusionen (DLI) zeigen klinische Erfolgsraten um 60%, sind jedoch durch ein relevantes GvHD-Risiko limitiert [48, 89, 91, 92]. Chemotherapie ist nach HSCT wegen schlechter Verträglichkeit, dem Risiko schwerer Zytopenien/Graftversagen und geringer Wirksamkeit (Erfolgsraten um 30%) ausgewählten Konstellationen in späten Therapielinien vorbehalten [48, 82] [91- 93].

Die Hauptlimitation von akademischen und kommerziellen EBV-CTL ist die Verfügbarkeit von passenden Zellprodukten, insbesondere nach SOT. EBV-CTL sind zudem derzeit nur an ausgewählten Zentren verfügbar und damit nur lokal begrenzt einsetzbar. Die zusammengefassten Ergebnisse akademischer autologer und Spender-abgeleiteter EBV-CTL bei SOT-PTLD aus 11 Studien mit insgesamt 76 Pat. zeigt eine Ansprechrate von 66%. Berichtete Nebenwirkungen sind selten und mild. Ein Lungentransplantatempfänger hatte eine Organabstoßung und mäßige Dyspnoe und es wird ein Fall akuter CTL-bedingter GVHD der Haut Grad I berichtet [94]. Tabelecleucel ist eine allogene, EBV-spezifische T-Zell-Therapie, die aus vorab hergestellten, GMP-konformen EBV-CTL-Produkten EBV-seropositiver Spender besteht. Tabelecleucel ist zugelassen als Monotherapie für die Behandlung erwachsener und pädiatrischer Pat. ab 2 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer EBV-positiver PTLD, die mindestens eine vorherige antineoplastische Behandlung erhalten haben. Bei SOT-Pat. umfasst die vorherige Therapie eine Chemotherapie, es sei denn, eine Chemotherapie wird als ungeeignet erachtet. Die bislang wichtigste Evidenz für Tabelecleucel stammt aus der ALLELLE-Studie [57], die 14 Pat. nach allogener HSCT und 29 Pat. nach SOT eingeschlossen hat. Die Ansprechrate in der Gruppe der HSCT-Pat. betrug 50%. Die Ansprechrate in der Gruppe der SOT-Pat. betrug 52%. Ansprechen trat meist früh (häufig bereits nach einem Zyklus) auf, kann aber kumulativ über mehrere Zyklen zunehmen. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 23 Monate in der HSCT-Kohorte und 15 Monate in der SOT-Kohorte. Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 53 % der Pat. gemeldet, tödliche behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse bei 12 %; kein tödliches Ereignis stand im Zusammenhang mit der Behandlung. Tumor-Flare-Reaktionen, ein Zytokinfreisetzungs-Syndrom (CRS), ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), die Übertragung von Infektionskrankheiten, Knochenmarkabstoßung oder Infusionsreaktionen wurden nicht berichtet. Zudem wurden keine Fälle von GvHD oder SOT-Abstoßung gemeldet, die in direktem Zusammenhang mit Tabelecleucel standen.

Auch ZNS-PTLD zeigen Ansprechen auf allogene EBV-spezifische CTL, was die Fähigkeit EBV-spezifischer T-Zellen zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke nahelegt und in dieser schwer zu behandelnden Sonderform die therapeutischen Optionen relevant erweitert [95].

Die Effektivität und Sicherheit der Therapie mit Tabelecleucel konnte zwischenzeitlich auch in einer retrospektiven Real-World-Kohorte, unter anderem von Pat. aus Deutschland, Österreich und der Schweiz bestätigt werden [96].

CAR-T-Zell-Therapien sind der etablierte Standard beim R-CHOP-refraktären DLBCL immunkompetenter Pat.. Die derzeit verfügbare Evidenz bei PTLD beruht auf Einzelfallberichten, kleinen Serien und einer einzelnen retrospektiven, multizentrischen, US-amerikanischen Serie mit 22, überwiegend EBV-negativen SOT-Pat. [85]. Hier zeigt sich eine Gesamtansprechrate von 64% mit 55% Komplettremissionen. 3/22 Pat. zeigten eine Transplantatabstoßung nach CAR-T-Zell-Therapie. Das progressionsfreie Überleben nach 2 Jahren betrug 35%. Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren betrug 58%. Alle Pat. hatten vor der CAR-T-Zell-Therapie eine Bridging-Therapie erhalten. R-CHOP (13/22) und DA-R-EPOCH (4/22) waren die am häufigsten verwendeten Schemata. In 4/22 Pat. war das Bridging mit einer Rituximab-Monotherapie durchgeführt worden. Die CAR-T-Zell-Therapie war bei 17 Pat. mit Axicabtagene Ciloleucel, bei 4 mit Tisagenlecleucel und bei einem Pat. mit Brexucabtagene Autocel erfolgt. CRS trat bei 18/22 Pat. auf (Grad 3: 2/22, Grad 4: 2/22). ICANS waren bei 16/22 Pat. beobachtet worden (Grad 3: 2/22, Grad 4: 2/22). Insgesamt wurden 2 Fälle von Therapie-assoziierter Mortalität berichtet. Ein Patient war an einer Pneumonie/Sepsis, ein anderer an einer Encephalopathie verstorben [85]. Die wenigen verfügbaren Daten zur CAR-T-Zell-Therapie in diesen hoch selektionierten Kollektiven entsprechen damit weitgehend denen beim R-CHOP-refraktären DLBCL immunkompetenter Pat.. Ein erfolgreiches Bridging bei rezidivierter/refraktärer PTLD ist aufgrund der hohen Toxizität intensiverer Chemotherapie-Regime, insbesondere bei R-CHOP-refraktären Pat. ein relevantes Problem. In oben genannter Auswertung waren eine Vielzahl von Pat. mit geplanter, aber nicht durchgeführter CAR-T-Zell-Therapie nicht näher betrachtet worden.