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Primäre Myelofibrose (PMF)

ICD-10 D47.1
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Primäre Myelofibrose (PMF)

ICD-10 D47.1
Stand: Dezember 2018
Autoren: Martin Grießhammer, Gabriela M. Baerlocher, Konstanze Döhner, Heinz Gisslinger, Steffen Koschmieder, Petro E. Petrides, Eva Lengfelder

1Zusammenfassung

Die Myelofibrose ist eine seltene klonale Erkrankung der pluripotenten hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen. Durch eine Dysregulation des JAK2-Signalwegs kommt es zu einer abnormen Proliferation der Hämatopoese und einer pathologisch gesteigerten Freisetzung verschiedener Zytokine und Wachstumsfaktoren mit Veränderung des Knochenmarkstromas und Faserbildung. Die Myelofibrose kann entweder de novo als primäre Myelofibrose (PMF) oder sekundär aus einer Polycythaemia Vera (PV) oder einer essentiellen Thrombozythämie (ET) als sogenannte post-PV- (post-PV-MF) bzw. post-ET-Myelofibrose (post-ET-MF) entstehen, die auch als sekundäre Myelofibrosen bezeichnet werden. Die diagnostischen Kriterien wurden zuletzt von der WHO im Jahr 2016 aktualisiert. Hier wurde auch erstmals die neue Entität der präfibrotischen (präPMF) neben der fibrotischen (overt fibrotic PMF) primären Myelofibrose definiert. Charakteristisch für die präPMF ist initial eine Thrombozytose, wohingegen bei der PMF oft anfangs schon eine Anämie vorliegt. Eine Splenomegalie bei Diagnose ist eher für eine PMF typisch (bei PMF in 82,8%, bei präPMF in 63,7%).

Die Prognose wird vom Alter der Patienten, konstitutionellen Symptomen sowie von hämatologischen und genetischen Parametern bestimmt. Hier gewinnen die zytogenetischen und molekulargenetischen Parameter zunehmend an Bedeutung. Zu den häufigsten Todesursachen der PMF gehören die Transformation in eine akute myeloische Leukämie, kardiovaskuläre Erkrankungen und Infektionen. Einzige potentiell kurative Therapie ist die allogene Stammzelltransplantation. Sie ist in der Regel bei geeigneten Patienten mit ungünstiger Prognose, d.h. Intermediärrisiko-2 bzw. Hochrisiko, indiziert. Für die symptomatische Therapie stehen unterschiedliche medikamentöse Optionen sowie die lokale Behandlung der Splenomegalie zur Verfügung. In den letzten Jahren hat sich die gezielte orale Therapie mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib zu einer fest etablierten Therapie der Myelofibrose entwickelt. Studienergebnisse mit weiteren JAK-Inhibitoren und Kombinationstherapien zeigen vielversprechende Resultate und weisen auf zukünftige Therapieentwicklungen hin.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformationen

Die Primäre Myelofibrose (PMF) gehört zu den chronischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN, früher als chronische myeloproliferative Erkrankungen oder Syndrome bezeichnet) (siehe Onkopedia Myeloproliferative Neoplasien). Neben der präPMF und der PMF werden auch die Essentielle Thrombozythämie (ET) und die Polycythaemia Vera (PV) zu den klassischen Philadelphia-Chromosom-negativen bzw. BCR-ABL-negativen MPN-Entitäten gezählt.

Die PMF wurde früher mit verschiedenen Namen belegt, im angelsächsischen Sprachraum als “MMM” (myelofibrosis with myeloid metaplasia) oder “agnogenic myeloid metaplasia” bezeichnet. Synonym verwendete Beschreibungen waren Osteomyelofibrose (OMF), chronische idiopathische Myelofibrose (CIMF) und idiopathische Myelofibrose (IMF). Auf der Basis der WHO Klassifikation 2008 wird die Erkrankung inzwischen einheitlich als primäre Myelofibrose (PMF) bezeichnet. Mit der WHO-Klassifikation 2016 ist offiziell die neue Subentität der präfibrotischen Myelofibrose (präPMF) hinzugefügt worden, die sich von der herkömmlichen Form der fibrotischen PMF abgrenzen lässt [1].

2.2Epidemiologie

Die PMF ist eine seltene Erkrankung mit einer jährlichen Inzidenz von 0,5 bis 1,5 pro 100.000 Einwohner [2]. Sie ist überwiegend eine Erkrankung des älteren Menschen. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt bei 65 Jahren. Ungefähr 20% der Patienten sind jedoch jünger als 56 Jahre und ca. 11% sind jünger als 46 Jahre [2]. Männer sind etwas häufiger (65%) von der Erkrankung betroffen. Die PMF ist nach dem derzeitigen Wissensstand nicht vererbbar. Familiäre Häufungen kommen jedoch vor. Patienten mit präPMF sind mit einem mittleren Alter von 57 Jahren jünger als solche mit offener PMF und auch hier sind Männer etwas häufiger betroffen (56%) [3].

2.3Pathogenese

Die PMF ist eine biologisch und klinisch heterogene Erkrankung. Sie entsteht auf der Ebene der hämatopoetischen Stammzelle. Durch die Entdeckung krankheitsassoziierter somatischer Genmutationen (sog. „Treiber-„ oder „Driver Mutationen“) können mehrere molekulare Subtypen unterschieden werden (siehe Tabelle 1). Die Mutationen sind z. T. auch bei anderen myeloproliferativen Neoplasien nachweisbar. Die Folge sind konstitutiv aktivierte Signaltransduktionswege (z.B. von JAK2), die zur gesteigerten und von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren unabhängigen Zellproliferation führen. Weitere genetische und epigenetische Aberrationen sowie Interaktionen mit Knochenmarksstroma und Immunsystem beeinflussen das Krankheitsbild.

Die häufigste genetische Aberration ist die Mutation JAK2V617F im Gen der aktivierten Janus-Kinase-2, gefolgt von Calreticulin- (CALR-) und Thrombopoetin-Rezeptor (MPL)-Mutationen. Die bessere Prognose von CALR-mutierter PMF kann auf die häufigere Typ 1- oder Typ 1- ähnliche und prognostisch günstige Variante dieser Mutation zurückgeführt werden (siehe Tabelle 1) [4]. Bei ca. 9% der Patienten liegt keine dieser drei Mutationen vor, weshalb diese Patienten als „triple-negativ“ bezeichnet werden. Die „triple-negative“ Myelofibrose hat eine signifikant schlechtere Prognose [4].

Zusätzlich zu den „Driver Mutationen“ JAK2-, CALR- und MPL finden sich nicht selten weitere Genmutationen. Hierbei handelt es sich um sog. ‚non-Driver’ oder „Passanger“ Mutationen (z.B. in den Genen TET2 (17%), ASXL1 (13%), EZH2 (7%), DNMT3A (7%), IDH1/IDH2 (4%), SRSF2 (17%), U2AF1 (16%) SF3B1 (7%), TP53 (4%) u.a. wie beispielsweise Mutationen im NF-E2 Gen) [4]. Diese Mutationen sind nicht MPN-spezifisch, da sie auch bei anderen myeloischen Neoplasien vorliegen können. Bei der PMF gelten die Mutationen in ASXL1, EZH2, IDH1/IDH2, SRSF2 als sogenannte molekulare Hoch-Risikomutationen, die mit einer schlechten Prognose assoziiert sind.

Bei der präPMF liegt im Vergleich zur PMF eine ähnliche Verteilung der drei Treibermutationen vor [3], und auch die Allel-Last entspricht der bei PMF. Allerdings ist der Anteil der beiden Hoch-Risikomutationen ASXL1 und EZH2 gegenüber der PMF signifikant niedriger [3].

Tabelle 1: Klonale, genetische Aberrationen bei Primärer Myelofibrose („Driver-Mutationen“) 

Gen

Protein

Mutation

Frequenz bei PMF

JAK2

Januskinase 2

V617F

ca. 60%

MPL

Thrombopoietin-Rezeptor

W515 und seltenere andere Mutationen

ca. 8%

CALR

Calreticulin

unterschiedlich, in Exon 9

ca. 25% aller PMF-Fälle, dabei Typ 1 (eine Deletion) ca. 19% und Typ 2 (eine Insertion) ca. 6%

3Vorbeugung und Früherkennung

Zur Vorbeugung, Früherkennung und bzgl. spezieller Risikofaktoren für die Krankheitsentstehung liegen keine Daten bzw. Empfehlungen vor. Bei familiären Häufungen von MPN, aber auch bei gehäuften weiteren Krebserkrankungen über mehrere (mindestens drei) Generationen, wird eine humangenetische Beratung empfohlen (vorzugsweise nach Rücksprache mit einer entsprechenden Einrichtung zur vorherigen Besprechung der individuellen Indikation).

4Klinisches Bild

Im initialen Stadium ist die PMF meist asymptomatisch. Oftmals finden sich erste Anzeichen im Rahmen von Routineuntersuchungen, z.B. Blutbildveränderungen (hierbei am häufigsten eine Thrombozytose und/oder Anämie) oder eine Splenomegalie. Zum Teil schwerwiegende klinische Probleme können durch thromboembolische Komplikationen verursacht werden, die sich wie bei anderen MPN auch in atypischen Lokalisationen manifestieren können (z.B. Pfortader-und Milzvenenthrombose, Budd Chiari Syndrom etc.). Die Rate venöser Thromboembolien liegt bei 1,7% pro Patient und Jahr, die Hälfte hiervon in atypischer Lokalisationen. Thromboembolische Komplikationen können als Erstmanifestation vor Diagnose oder zum Diagnosezeitpunkt vorliegen. Das klinische Bild der präPMF entspricht im Wesentlichen dem der ET. Häufig liegen gar keine Symptome bei Diagnose vor. Verglichen mit der fibrotischen PMF liegen bei der präPMF seltener eine Anämie, Thrombzytopenie, Leukozytopenie, eine periphere Blastenerhöhung oder eine Splenomegalie vor. Bei der präPMF liegt auch meist ein günstigerer Karyotyp vor.

4.1Krankheitsverlauf

Im weiteren Verlauf entwickeln sich durch die zunehmende Fibrose im Knochenmark und Verdrängung der normalen Blutbildung Zeichen der ineffektiven Hämatopoese (Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, in der Regel verbunden mit LDH-Erhöhung) und Allgemeinsymptome (Leistungsminderung, Fieber, Nachtschweiß, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust), sowie Beeinträchtigungen durch die extramedulläre Hämatopoese (Splenomegalie, Hepatomegalie, Knochenschmerzen). Die häufigsten Todesursachen stellten die Transformation in eine akute myeloische Leukämie (20,1%), kardiovaskuläre Erkrankungen (12,3%) und Infektionen (10,4%) dar [5].

5Diagnose

Die Diagnose aller Manifestationsformen der Myelofibrose innerhalb der MPN (fibrotisches Stadium der PMF, präPMF, Post-PV-MF und Post-ET-MF) wird auf der Basis der WHO Kriterien aus dem Jahr 2016 gestellt [1].

5.1Diagnose-Kriterien nach WHO

5.1.1Diagnose-Kriterien der präfibrotischen PMF

Die WHO Kriterien 2016 definieren erstmals die Kriterien für die neue Subentität einer präfibrotischen primären Myelofibrose (präPMF) (sieheTabelle 2).

Tabelle 2: Diagnose Kriterien der präPMF (WHO 2016) [1] 

Hauptkriterien

  • Megakaryozytäre Proliferation und Atypien ohne Retikulinfibrose >Grad 1, gleichzeitig altersabhängig gesteigerte Zellularität, granulozytäre Proliferation und häufig reduzierte Erythropoese

  • WHO Kriterien für BCR-ABL1+ CML, PV, ET, PMF, MDS oder andere MPN nicht erfüllt.

  • JAK2-, MPL- oder CALR-Mutation oder anderer klonaler Marker vorhanden1 oder kein Nachweis einer geringgradigen reaktiven Knochenmarkfibose.

 

Nebenkriterien

  • Anämie

  • Palpable Splenomegalie

  • Leukozyten >11 x 109/l

  • Erhöhte LDH

1   Im Falle einer „triple-negativen“ Myelofibrose helfen die häufigsten ‚non-driver’ oder „Passenger“ Mutationen (z.B. ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1), die Klonalität der Erkrankung zu untermauern.

Die Diagnose präPMF wird gestellt, wenn alle Hauptkriterien und mindestens ein Nebenkriterium vorliegen.

5.1.2Diagnose-Kriterien der PMF

Die Diagnosekriterien der herkömmlichen fibrotischen (nach WHO: ‚overt fibrotic‘) PMF wurden in der WHO Klassifikation 2016 gegenüber der vorausgegangenen Version modifiziert und insbesondere dem aktuellen Stand der molekularen Diagnostik angepasst (Tabelle 3).

Tabelle 3: Diagnosekriterien der fibrotischen PMF (WHO 2016) [1] 

Hauptkriterien

  • Megakaryozytäre Proliferation und Atypien, begleitet von Retikulin- und/oder Kollagenfibrose Grad 2 oder 3

  • WHO Kriterien für BCR-ABL1-positiver CML, PV, ET, MDS oder andere MPN nicht erfüllt.

  • JAK2-, MPL515- oder CALR-Mutation

  • oder anderer klonaler Marker vorhanden1

  • oder kein Nachweis einer reaktiven Myelofibrose

 

Nebenkriterien

  • Anämie

  • Palpable Splenomegalie

  • Leukozyten > 11 x 109/l

  • Erhöhte LDH

  • Leukoerythroblastisches Blutbild

1 Im Falle einer „triple-negativen“ Myelofibrose helfen die häufigsten ‚non-driver’ oder „Passenger“ Mutationen (z.B. ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1), die Klonalität der Erkrankung zu untermauern.

Die Diagnose PMF erfordert alle Hauptkriterien und mindestens ein Nebenkriterium.

5.1.3Diagnose-Kriterien der Post-PV-MF und Post-ET-MF

Die Diagnose einer Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose (Post-PV-MF) (Tabelle 4) bzw. Post-Essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose (Post-ET-MF) (Tabelle 5) wird gemäß den IWG-MRT (International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment) Kriterien aus dem Jahre 2008 gestellt [1]. Die Diagnose einer post-PV-MF bzw. post-ET-MF kann histologisch üblicherweise nicht von einer primären Myelofibrose unterschieden werden, es sei denn, es liegen Verlaufsknochenmarkhistologien vor.

Tabelle 4: Diagnosekriterien der Post-PV-MF (WHO 2016) [6] 

Erforderliche Kriterien

  • Dokumentation der vorausgegangenen Diagnose PV nach WHO Kriterien

  • Knochenmarkfibrose Grad 2 bis 3 (auf einer Skala 0 bis 3)
    Grad 3 bis 4 (auf einer Skala 0 bis 4)

Zusätzliche Kriterien (zwei erforderlich)

  • Anämie1 oder
    nicht mehr erforderliche Aderlasstherapie (ohne zytoreduktive Therapie) oder
    nicht mehr erforderliche zytoreduktive Therapie zur Reduktion der Erythrozytose

  • Leukoerythroblastisches Blutbild

  • Zunehmende Splenomegalie
    (definiert entweder als Zunahme einer vergrößerten Milz von >5 cm unterhalb des
    linken Rippenbogens oder als neu diagnostizierte palpable Milzvergrößerung)

  • Entwicklung von 2 oder allen 3 der folgenden konstitutionellen Symptome:
    >10% Gewichtsverlust in 6 Monaten, Nachtschweiß, ätiologisch ungeklärtes Fieber
    (>37,5 Grad Celsius)

1 unterhalb der Referenzwerte für Alter, Geschlecht und Anpassung an die entsprechende Höhe über dem Meeresspiegel
Tabelle 5: Diagnosekriterien der Post-ET-MF (WHO 2016) [6] 

Erforderliche Kriterien

  • Dokumentierte Diagnose einer PV oder ET gemäß den WHO Kriterien

  • Knochenmarkfibrose Grad 2 bis 3 gemäß der europäischen Definition auf einer 0-III-Skala

Zusätzliche Kriterien (zwei erforderlich)

  • Anämie oder ein kontinuierlicher Hb-Abfall ≥ 2 g/dl vom Ausgangswert

  • Leukoerythroblastisches Blutbild

  • Palpable Splenomegalie ≥5cm, oder neu aufgetretene palpable Splenomegalie

  • Erhöhte LDH

  • Neu aufgetretene konstitutionelle Symptome (2 bis 3 von folgenden Symptomen): >10% Gewichtsverlust in 6 Monaten, Nachtschweiß, ungeklärtes Fieber >37,5 °C

5.2Diagnostik

5.2.1Erstdiagnose

Bei der körperlichen Untersuchung fallen meist die Splenomegalie, Hepatomegalie und die Anämie der Patienten auf. Im frühen Stadium, vor allem in der sogenannten präfibrotischen Phase, liegt oft eine Thrombozythämie vor. Im Blutausstrich sind insbesondere in fortgeschrittenen Stadien eine Vermehrung von Normoblasten und eine Linksverschiebung der Granulopoese bis hin zu Myeloblasten zu erkennen (sogenanntes leukoerythroblastisches Blutbild). Im Blutausstrich sind eine Poikilozytose, Anisozytose und Dakryozytose („Tränentropfenform“) der Erythrozyten zu sehen. Die absolute und relative Retikulozytenzahl ist nicht oder nur inadäquat erhöht. In den Befunden der klinischen Chemie liegen oft erhöhte Harnsäure- und LDH-Werte vor. Bei einem Teil der PMF Patienten liegt der Anämie eine Hämolyse zugrunde, so dass in diesen Fällen die routinemäßige Bestimmung von Hämolyseparametern sinnvoll ist.

Diagnostisch entscheidend ist der Knochenmarkbefund. Die Knochenmarkzytologie ist meist unergiebig (Punctio sicca). In der Knochenmarkhistologie findet man im präfibrotischen Frühstadium eine erhöhte Zelldichte mit Vermehrung von dysplastischen und atypisch verteilten Megakaryozyten ohne wesentliche Retikulinfaservermehrung (≤ Grad 1), außerdem Vorstufen der Granulopoese und Erythropoese mit Linksverschiebung und Dysplasien. In den Fällen der herkömmlichen (‚overt fibrotic‘) PMF liegt bereits bei Diagnosestellung eine ausgeprägte Markfibrose (≥ Grad 2) vor. Im Verlauf der PMF bzw. in den Spätstadien ist dann immer eine deutliche Fibrose und Osteosklerose des Knochenmarkes nachweisbar.

Folgende Fragen/Untersuchungen gehören zur primären Diagnostik der PMF

  • Gezielte Anamnese hinsichtlich: Splenomegalie bedingten Beschwerden, Fatigue, Knochenschmerzen, Anämie und konstitutionellen Symptomen (Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust), arteriellen und venösen Thrombosen (auch zeitlich zurückliegend), Mikrozirkulationsstörungen und Blutungsereignissen. Wichtig ist auch die Familienanamnese hinsichtlich Thrombosen oder Blutungen, MPN und anderen malignen Erkrankungen.

  • Körperliche Untersuchung: insbesondere Milz- und Lebergröße, Befunde einer Anämie.

  • Labor: Blutbild einschließlich Differenzialblutbild, Retikulozyten, LDH, Ferritin, Harnsäure, Quick/INR, PTT, AST, ALT, γ-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin, Coombs-Test, Haptoglobin, Serumtryptase (insbesondere bei V.a. systemische Mastozytose in der Differenzialdiagnose).

  • Molekulargenetik:

    • Screening auf die JAK2-Mutation

    • wenn negativ: Screening auf CALR-Mutation

    • wenn diese auch negativ: Screening auf MPL-Mutation.

    • Die BCR-ABL-Genfusion wird bestimmt, wenn eine CML als mögliche Differenzialdiagnose in Frage kommt oder falls CALR, JAK2-Mutation und MPL-Mutation negativ sind.

    • Die Bestimmung sogenannter molekularer Hochrisikomutationen, wie ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1/IDH2 oder SRSF2 ist sinnvoll, um weitere prädiktive Argumente für die Durchführung einer allogenen peripheren Stammzelltransplantation zu haben. In dem wahrscheinlich zukünftig häufiger angewandten molekularen Risikostratifikationssystem MIPSS-70 ist die Bestimmung dieser Hochrisikomutationen obligat.

  • Zytogenetik

  • Knochenmark: Aspirationszytologie und Histologie mit Eisen- und Faserfärbung (ggf. Mitbeurteilung in einem pathologischen Referenzzentrum für myeloproliferative Neoplasien, um die nach WHO standardisierten Beurteilungskriterien zu erhalten, wie z.B. die genau definierte Gradierung der Fibrose.

  • Oberbauchsonographie

5.3Prognostische Faktoren und Risikostratifizierung

Der klinische Verlauf von Patienten mit PMF ist heterogen, und Aussagen bezüglich einer mittleren Überlebensdauer sind nur unter Vorbehalt möglich. In nicht-selektionierten Patientenkollektiven ohne Altersunterscheidung beträgt die mittlere Lebenserwartung 3,5 bis 5,5 Jahre [4]. In einer Untersuchung an jüngeren Patienten (Alter <55 Jahre) wurde das mittlere Überleben mit 128 Monaten (10,7 Jahre) als fast doppelt so hoch angegeben [7]. Es ist daher zur Prognoseabschätzung sinnvoll, einen Score zur Abschätzung der individuellen Prognose anhand von Risikofaktoren zu berechnen. Dieser dient dann auch als Hilfe für eine individuelle Therapieentscheidung.

5.3.1Entwicklung von Prognose-Scores

Die früher gebräuchlichsten Prognose-Scores waren der sogenannte Lille-Score sowie der Cervantes-Score [89]. In diese Prognose-Scores gehen Blutbildwerte (Lille-Score: Hb und Leukozyten) und das Vorhandensein von Allgemeinsymptomen bzw. Blasten im peripheren Blut (Cervantes-Score: Hb, Allgemeinsymptome, Blastenzahl im peripheren Blut) ein. Zu beachten ist, dass diese älteren Scores relativ ungenau sind und nur bei Erstdiagnose gelten. Ziele der neueren Scores sind eine möglichst genaue Abschätzung der individuellen Prognose, die Anwendbarkeit während des Krankheitsverlaufes sowie in jüngerer Vergangenheit auch die Einbeziehung biologischer Parameter. Die aktuell zur Verfügung stehenden und eingesetzten Scores werden nachfolgend beschrieben.

5.3.1.1IPSS-Score

Der Risiko Score IPSS der International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT) diskriminiert 4 Risikogruppen [9]. In diesen Score gehen 5 Variablen ein, für die ein negativer Einfluss auf das Überleben identifiziert wurde. Der IPSS-Score gilt nur für den Zeitpunkt der Diagnosestellung (Tabellen 6 und 7).

Tabelle 6: IPSS-Score: Faktoren und Gewichtung der Einzelparameter [10]. 
  • Alter >65 Jahre

  • Konstitutionelle Symptome (Fieber, Gewichtsverlust >10% im Jahr vor der Diagnosestellung, Nachtschweiß von >1 Monat Dauer)

  • Hb <10g/dl

  • Leukozyten >25G/l (aktuell oder in der Vorgeschichte)

  • Blasten im peripheren Blut ≥1%

Mit dem IPSS-Score können vier unterschiedliche Prognosegruppen identifiziert werden, wobei für jeden Risikofaktor ein Punkt vergeben wird

Tabelle 7: Prognostische Einteilung des IPSS-Scores [10] 

Prognosegruppe

Anzahl von Punkten

Mediane Überlebenszeit (Monate)

Niedrigrisiko

0

135

Intermediärrisiko 1

1

95

Intermediärrisiko 2

2

48

Hochrisiko

≥ 3

27

5.3.1.2DIPPS-Score

Mit dem dynamischen Risikoscore (DIPSS), der die gleichen Variablen aber eine unterschiedliche Gewichtung des Hb-Wertes einsetzt, kann man das Risiko zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung evaluieren [11]. Auch der DIPSS teilt die Erkrankung in 4 Risikogruppen ein. Der wesentliche Unterschied zum IPSS besteht darin, dass im DIPSS bei einem Hb-Abfall unter 10 g/dl bereits 2 Punkte gewertet werden und dass, wenn dies der Fall ist, mindestens ein Intermediär-1-Risiko vorliegt. Alle anderen Risikofaktoren werden wie im IPSS mit einem Punkt gezählt (Tabellen 8 und 9).

Tabelle 8: DIPSS-Score: Faktoren und Gewichtung der Einzelparameter [10] 

Score-Werte (Punkte)

Prognostische Variablen

0

1

2

Alter (Jahre)

≤65

>65

Leukozyten (G/l) (Definition s. unter IPSS)

≤25

>25

Hb (g/dl)

≥10

<10

Blasten im PB (%)

<1

≥1

Konstitutionelle Symptome (Definition s. unter IPSS)

nein

ja

Tabelle 9: Prognostische Einteilung des DIPPS Scores  

Prognosegruppe

Anzahl von Punkten

Niedrigrisiko

0

Intermediärrisiko 1

1-2

Intermediärrisiko 2

3-4

Hochrisiko

5-6

5.3.1.3DIPPS-plus Score

In weiteren Untersuchungen wurde versucht, biologische Parameter für die Überlebenswahrscheinlichkeit zu identifizieren. Hierbei erwies sich das Vorliegen bestimmter chromosomaler Aberrationen als ein prognostisch ungünstiger Marker. Die Weiterentwicklung zum DIPSS-plus Score beinhaltet daher eine Erweiterung des IPSS durch zusätzliche prognostisch ungünstige biologische Parameter (Tabellen 10 und 11) [12].

Tabelle 10: DIPPS-plus Score: Faktoren und Gewichtung der Einzelparameter [12]. 

Variable

Score Wert Punkte

IPSS Niedrigrisiko

0

IPSS Intermediärrisiko 1

1

IPSS Intermediärrisiko 2

2

IPSS Hochrisiko

3

Transfusionsbedarf für Erythrozyten

1

Thrombozyten < 100 G/l

1

Ungünstiger Karyotyp (ungünstiger Karyotyp ist definiert als komplexer Karyotyp alleine oder Aberrationen wie +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p- oder 11q23-Rearrangement)

1

Tabelle 11: Prognostische Einteilung des DIPPS-plus Scores [12] 

Prognosegruppe

Anzahl von Punkten

Mediane Überlebenszeit (Jahre)

Niedrigrisiko

0

ca. 15,4 Jahre

Intermediärrisiko 1

1-2

ca. 6,5 Jahre

Intermediärrisiko 2

3-4

ca. 2,9 Jahre

Hochrisiko

5-6

ca. 1,3 Jahre

5.3.1.4Weitere Scores

Bereits publizierte, aber noch nicht im klinischen Alltag breit angewendete Scores sind MIPSS-70 bzw. MIPSS-70plus (Scores mit Kombination von klinischen und molekulargenetischen bzw. zytogenetischen Parametern) [13]. Ein aktuelles Modell auf der Basis von 63 klinischen und genomischen Variablen, weist auf die Möglichkeiten einer biologisch basierten Klassifikation und Einschätzung der individuellen Prognose hin [14]. Für die sekundären Myelofibrosen wurde ein eigener Risikoscore entwickelt, der sogenannte MYSEC-Score [15].

5.4Differenzialdiagnose

Die Differenzialdiagnose der PMF umfasst

  • Tumorinfiltration des Knochenmarkes mit sekundärer Faservermehrung

  • Knochenmarkfibrosen z.B. bei Autoimmunerkrankungen (Kollagenosen), Tuberkulosen des Knochenmarks

  • „Idiopathisch“ als Folge einer interstitiellen Myelitis und lokal nach Strahlenbehandlung

  • Andere myeloproliferative Neoplasien

  • Systemische Mastozytose

  • Haarzellleukämie

  • Myelodysplastische Syndrome mit Fibrose

  • Akute Myelofibrose bei akuter megakaryozytärer Leukämie (FAB-Typ M7)

Die Unterscheidung zwischen PMF, akuter Myelofibrose und einer Myelodysplasie mit Myelofibrose kann schwierig sein. Die Unterscheidung ist allerdings klinisch relevant, da die akute Myelofibrose und die Myelodysplasie mit Myelofibrose mit einer deutlich schlechteren Prognose assoziiert sind. Patienten mit akuter Myelofibrose haben im Allgemeinen schwere konstitutionelle Symptome und eine Panzytopenie ohne Organomegalie. Hier ist die Klinik mit richtungsweisend.

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Die Therapie der PMF orientiert sich an der Zuordnung zur Risikogruppe, an der Symptomatik und der Komorbidität. Die Therapiestruktur ist in Abbildung 1 zusammengestellt. Die Therapie der primären und sekundären Myelofibrose richtet sich nach den jeweiligen Risikoscores und erfolgt dann einheitlich wie in Abbildung 1 dargestellt. Darüber hinaus wurden Vorschläge für eine risikostratifizierte Therapie der präPMF gemacht, welche sich an die Behandlung der ET anlehnen [16].

Abbildung 1: Therapiestruktur von Primärer Myelofibrose (PMF), Post-ET- oder Post-PV- Myelofibrose  
Therapiestruktur von Primärer Myelofibrose (PMF), Post-ET- oder Post-PV- Myelofibrose
kurativ; palliativ1 Problemorientierte Therapie: Erythropoetin [30], Erythrozytentransfusion, Hydroxyurea [2728], (Peg-)Interferon [34], Steroide [27], Androgene [31] oder Imide [35-39.

6.1.1Kurative Therapie

Die einzige potentiell kurative Therapie ist die allogene Stammzelltransplantation (alloSZT). Die alloSZT ist allerdings mit einer nicht unerheblichen Morbidität und einer transplantationsassoziierten Mortalität von 20 bis zu 30% belastet, und die Rate von Rezidiv und Therapieversagen nach 5 Jahren beträgt 29% [17]. Ein passender Spender ist Voraussetzung. Eine kurative alloSZT sollte insbesondere Patienten in den prognostisch ungünstigen Stadien Intermediärrisiko 2 und Hochrisiko nach dem IPSS oder DIPSS Score erhalten, wenn sie in einem transplantationsfähigen Zustand sind und ein biologisches Alter bis zu ~ 70 Jahren haben (Abbildung 1).

Wenn man die molekularen und zytogenetischen Risikofaktoren mitberücksichtigt, sind auch ca. 25% aller Niedrig- und Intermediär-Risiko Patienten nach dem IPSS oder DIPSS Score de facto einem ungünstigen Risiko (Intermediärrisiko 2 bzw. Hochrisiko) zuzuordnen. Dieser Tatsache will die Entwicklung neuer Risiko-Scores (MIPSS-70 bzw. MIPSS-70plus) Rechnung tragen [13]. Bis diese neuen Scores in die klinische Routine Eingang finden, sollte man sich weiterhin an die aktuellen Konsensus Empfehlungen der EBMT zur alloSZT halten, welche ebenfalls die prognostische Bedeutung ungünstiger molekularer oder zytogenetischer Marker berücksichtigen [17].

Nach den EBMT-Empfehlungen sollte auch für Intermediärrisiko-1-Patienten eine alloSZT erwogen werden, wenn:

  • eine refraktäre transfusionsabhängige Anämie, oder

  • >2% Blasten im peripheren Blut, oder

  • eine Hochrisikozytogenetik oder eine triple-negative MF oder eine ASXL1-Mutation vorliegen.

Die alloSZT wird entweder mit einem Familienspender oder einem Fremdspender durchgeführt. Üblicherweise wird heute eine sogenannte dosisreduzierte Konditionierung angewendet, mit der die besten Ergebnisse erzielt werden können. Die Ergebnisse der Transplantation in einer Akzelerations- oder Blastenphase sind allerdings schlecht, so dass bei diesen Patienten möglichst vor Erreichen dieser Phasen eine alloSZT durchgeführt werden sollte.

In einer im Rahmen der EBMT publizierten Arbeit konnten bei 103 PMF-Patienten (medianes Alter 55 Jahre, (32-68 Jahre)) mit einer dosisreduzierten Konditionierung mit Fludarabin und Busulfan folgende Ergebnisse erzielt werden [18]: Bei 27% der Patienten trat eine akute GvHD Grad II-IV auf, eine chronische GvHD wurde bei 43% der Patienten beobachtet. Dabei hatten 33 der 103 Patienten einen Familienspender und 70 der 103 Patienten einen Fremdspender. Die kumulative Inzidenz an Rezidiven lag nach 3 Jahren bei 22%, die geschätzte 5-Jahres-Überlebensrate bei 67%. In einer multivariaten Analyse waren Alter >55 Jahre und ein nicht entsprechend HLA-identer Spender mit einem signifikant schlechteren Überleben assoziiert.

In neuen Studien zur alloSZT werden JAK-Inhibitoren, wie Ruxolitinib, vor Transplantation eingesetzt, um die Milz zu verkleinern und die MF-bedingten Symptome und damit den Allgemeinzustand vor Transplantation zu verbessern.

6.1.2Palliative / symptomatische Therapie

6.1.2.1Ruxolitinib

Mit dem oralen JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib steht seit 2012 die erste zugelassene, effektive und gut verträgliche medikamentöse Therapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor für die Behandlung der primären Myelofibrose (PMF) bzw. der post-PV-/post-ET-Myelofibrose zur Verfügung. Durch Ruxolitinib werden insbesondere die Splenomegalie und die krankheitsassoziierten Symptome positiv beeinflusst. Darüber hinaus ist in beiden Phase III Zulassungsstudien COMFORT I und II [1920] in einer post hoc-Analyse auch ein signifikanter lebensverlängernder Effekt für Ruxolitinib [21] und in Knochenmarkuntersuchungen sogar ein Rückgang der Fibrose festgestellt worden [22].

Der Einsatz von Ruxolitinib ist bei krankheitsbedingter, symptomatischer Splenomegalie oder Symptomatik bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose (PMF), Post-PV-MF und Post-ET-MF indiziert (Abbildung 1).

Die Dosis von Ruxolitinib zu Beginn orientiert sich in erster Linie anhand der Thrombozytenzahl:

a) >200 x 109/l Thrombozyten: 2 x 20mg/Tag

b) 100-200 x 109/l Thrombozyten 2 x 15mg/Tag

c) 50-100 x 109/l Thrombozyten 2 x 5mg/Tag und evtl. in 5 mg Schritten langsam auf 2 x 10mg/Tag steigern

d) unter 50 x 109/l Thrombozyten Ruxolitinib absetzen bzw. nur unter engmaschiger Kontrolle geben.

Im Verlauf wird die Dosis der Wirkung und den Nebenwirkungen angepasst. Bei deutlicher, evtl. bereits transfusionspflichtiger Anämie hat es sich im klinischen Alltag durchgesetzt, dass mit einer niedrigeren Dosis begonnen wird, die im Verlauf angepasst wird. Die Dauer der Therapie mit Ruxolitinib ist nicht begrenzt. In der Regel sprechen die Patienten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen an. Die mediane Dauer bis zu einer Reduktion der Milzgröße um mindestens 35% betrug in der COMFORT-II-Studie 12,3 Wochen [20]. Bei 44 von 69 Patienten (64%), bei denen es zu einer Reduktion der Milzgröße um mindestens 35% kam, war die Reduktion innerhalb der ersten 12 Wochen zu beobachten. Allerdings wird auch ein späteres Ansprechen der Patienten beobachtet. Daher wird vor der definitiven Beurteilung des Ansprechens empfohlen, die Therapie über mindestens 6 Monate fortzusetzen. Auf jeden Fall sollte ein abruptes Ansetzen der Ruxolitinibtherapie vermieden werden, da es zu Entzugsphänomenen (z.B. schwerem Fieber und dem klinischen Bild einer Sepsis etc.) kommen kann.

Nach den aktuellen Daten der JUMP Studie, einer Phase III b expanded-access Studie, die 2233 Ruxolitinib behandelte MF Patienten in 26 Ländern eingeschlossen hat, ist die Effektivität und Sicherheit von Ruxolitinib vergleichbar mit den Ergebnissen der COMFORT Studien [23]. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Anämie (60%) und Thrombozytopenie (45%), die aber nur selten zum Absetzen der Medikation führten (in 2% bzw. 3,4%). Nicht-hämatologische Nebenwirkungen waren meist vom Schweregrad 1/2, Grad 3/4 Pneumonien oder Harnwegsinfektionen wurden bei 4,7% bzw. 1,2% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten gesehen, Herpes Zoster Manifestationen waren in ca. 4-6% zu beobachten. In einer gepoolten Analyse beider COMFORT Studien konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass die durch Ruxolitinib induzierte Anämie nicht die gleiche prognostische Auswirkung wie die durch die Myelofibrose bedingte Anämie hat und somit keinen Grund für ein Absetzen der Medikation darstellt [24]. Neue Daten zeigen, dass ein späterer Beginn mit Ruxolitinib und eine niedrigere Ruxolitinib-Dosierung mit einem schlechteren Ansprechen der Milz assoziiert sind.

Die kürzlich publizierte Beobachtung des seltenen Auftretens von hoch malignen Lymphomen unter Ruxolitinib Therapie betraf ausschließlich Patienten, bei welchen gleichzeitig bereits vor der Gabe von Ruxolitinib eine klonale B-Zell Population nachzuweisen war [25]. Patienten mit klonaler B-Zell Population sollten daher während der Gabe von Ruxolitinib regelmäßig (in 6-monatigen Intervallen) einem Lymphom Screening unterzogen werden. Eine Kontraindikation gegen Ruxolitinb besteht bei diesen Patienten aufgrund der derzeitigen Datenlage nicht. Außerdem gibt es Fallberichte über die Entwicklung aggressiver Hauttumoren unter einer Ruxolitinibtherapie [26], wobei noch zu klären ist, inwieweit hier eine Vortherapie mit Hydroxyurea einen Einfluss hat.

6.1.2.2Watch und Wait Strategie

Patienten mit einem Niedrig Risiko- oder Intermedärrisiko 1 ohne klinische Probleme (keine Splenomegalie bedingte Beschwerden, keine konstitutionellen, MF-bedingten Beschwerden) sollten aufgrund der relativ guten Prognose einer watch & wait-Strategie zugeführt oder in ein entsprechendes Studienkonzept aufgenommen werden [27] (Abbildung 1). Patienten mit Intermediärrisiko 2 und Hochrisiko, die nicht für eine kurative allogenen Stammzelltransplantation in Frage kommen, sollten problemorientiert palliativ oder in einem entsprechenden Studienkonzept behandelt werden (Abbildung 1):

6.1.2.3Problemorientierte Strategien
6.1.2.3.1Hyperproliferation (Thrombozytose, Leukozytose)

Zur Kontrolle einer Hyperproliferation (Thrombozytose, Leukozytose) mit oder ohne Splenomegalie kommt in erster Linie Hydroxyurea zum Einsatz. Hydroxyurea wurde bis zur Zulassung von Ruxolitinib für die Behandlung der Myelofibrose, das nach wie vor die einzig zugelassene Arzneimitteltherapie bei der Myelofibrose ist, als medikamentöse Standardtherapie der Myelofibrose betrachtet [27]. Dies galt insbesondere für Patienten mit Myelofibrose, die eine Hyperproliferation der Myelopoese (Thrombozytose, Leukozytose) und/oder eine ausgeprägte Splenomegalie aufwiesen. Obwohl die Effekte von Hydroxyurea auf die PMF nicht durch prospektiv randomisierte Studien gesichert sind, sprechen viele Beobachtungen für eine Verlangsamung der Progression, eine zum Teil günstige Wirkung auf eine vorbestehende Anämie und eine zeitweise Verbesserung der Lebensqualität [28].

Es gibt auch zunehmende Erfahrungen mit der Kombination von Hydroxyurea und Ruxolitinib [29]. Insbesondere in Fällen mit ausgeprägter Leukozytose bei noch hinreichender oder erhöhter Thrombozytenzahl kann mit dieser Kombination die Leukozytenzahl gut kontrolliert werden [2729]. Auch pegyliertes Interferon alpha ist bei diesen Patienten ein geeignetes Präparat um die Leuko- und Thrombozytose zu behandeln. Randomisierte Studien zu dieser Beobachtung fehlen und Interferon ist derzeit für die Behandlung von myeloproliferativen Neoplasien noch nicht zugelassen.

6.1.2.3.2Anämie und/oder Thrombozytopenie

Zur Behandlung einer therapiebedürftigen Anämie werden insbesondere bei zusätzlicher Autoimmunhämolyse (niedriges Haptoglobin und evtl. positiver Coombs-Test) häufig mit Erfolg Kortikosteroide eingesetzt [27]. Es sollte mit einer initialen Dosis von 0,5 mg Prednisolon pro kg Körpergewicht über 3 Wochen begonnen werden. Anschließend sollte die Dosis reduziert und nur bei Erfolg eine Dauertherapie mit kleinen Dosen unterhalb der Cushingschwelle durchgeführt werden. Etwa ein Drittel der Patienten sprechen auf diese Therapie an, die meisten allerdings nur vorübergehend.

In einigen Publikationen wird die Wertigkeit der Erythropoetin-Behandlung in Hinblick auf die PMF-bedingte Anämie beschrieben [30]. Bei einer initialen Gabe von 3 x 10.000 I.E. pro Woche kann mit einem Ansprechen bei etwa der Hälfte der Patienten gerechnet werden. Es kann bis zu 3 Monaten dauern, bis ein Ansprechen auftritt. Komplette Remissionen (keine Transfusionsabhängigkeit mehr und normaler Hb-Wert) treten in ca. 20-25 % der Fälle auf. Ein Serumerythropoetin-Spiegel <125 U/l ist Voraussetzung für ein günstiges Ansprechen auf Erythropoetin. Mit pegylierten Langzeitpräparaten werden mindestens die gleichen Ansprechraten erzielt. Zu beachten ist allerdings, dass unter Erythropoietin die Splenomegalie durch Stimulation der extramedullären Blutbildung deutlich zunehmen kann.

Es gibt nun auch zunehmende Erfahrungen mit der Kombination von Erythropoietin und Ruxolitinib. Eine generelle Empfehlung kann hier allerdings nicht gegeben werden, da es bezüglich der Effektivität und Nebenwirkungsrate noch Unsicherheiten gibt.

Androgene (Nandrolon) und Danazol sind in Einzelfallberichten bei transfusionspflichtiger Anämie eingesetzt worden (Dosierung von Danazol (Gonadotropinhemmer): 2-3-mal 200 mg/Tag). Die Wirksamkeit kann erst nach 2-3 Monaten beurteilt werden. Falls Androgene starke Nebenwirkungen (Anstieg der Leberwerte, Virilisierung bei Frauen) verursachen, müssen sie abgesetzt werden. Ein Ansprechen der Anämie kann in ca. 50 % der behandelten Fälle erwartet werden [31].

6.1.2.3.3Splenomegalie

Heute werden aufgrund der Effektivität und Zulassung (Ruxolitinib) JAK2-Hemmer zur Therapie der Splenomegalie eingesetzt. Nur wenn hierunter mangels Ansprechen oder Nebenwirkungen Probleme entstehen, kommen die Milzbestrahlung oder Splenektomie in Diskussion.

Milzbestrahlung: Eine nur passagere aber wirkungsvolle Maßnahme zur Behandlung einer Splenomegalie stellt die Milzbestrahlung dar [32]. Eine positive Beeinflussung der Erkrankung besteht auch bei ausgeprägten Allgemeinsymptomen. Die durchschnittliche Ansprechdauer nach Bestrahlung beträgt maximal 6 Monate. Wiederholte Bestrahlungen sind im Verlauf möglich, vor allem, wenn zuvor nur kleinere Dosen eingesetzt wurden. Problematisch, insbesondere bei Anwendung höherer Strahlendosen, sind oftmals ausgeprägte, prolongierte Zytopenien im Anschluss an eine Milzbestrahlung. Die optimale Strahlendosis ist individuell zu bestimmen, da kein linearer Zusammenhang zwischen applizierter Strahlendosis und Entwicklung einer Zytopenie besteht. Die Indikationen für eine Splenektomie sind vor Beginn einer Strahlentherapie zu prüfen, da die Komplikationsraten für die Splenektomie nach Strahlentherapie deutlich ansteigen.

Splenektomie: Diese geht als Therapie einer Splenomegalie mit einer sehr hohen Morbidität und Mortalität einher. Die meisten Erfahrungen hierzu liegen aus der Mayo- Klinik vor [33]. Die perioperative Mortalitätsrate lag bei 7% (perioperative Blutungen, Infektionen und Thrombosen) und die perioperative Morbidität bei 30%. Es gab einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer perioperativen Thrombose und einer postoperativen Thrombozytose. Dennoch konnte nach einem Jahr für 76% der Patienten ein palliativer Nutzen der Splenektomie, d.h. Besserung des Allgemeinbefindens und fehlende Beschwerden durch die große Milz, belegt werden. Eine Knochenmarkhistologie zur Beurteilung der Resthämatopoese sowie eine zytoreduktive Therapie bei Thrombozytose sind vor Splenektomie obligat. Wenn die Hämatopoese nur noch in der Milz stattfindet, ist eine Splenektomie kontraindiziert.

6.1.2.4Weitere, in Studien effektive Medikamente

Pegyliertes Interferon-Alpha

Daten zur Behandlung der Myelofibrose mit pegyliertem Interferon α-2a (Peg-IFNα-2a) wurden von Ianotto et al. publiziert [34]. 62 Patienten mit PMF/post-PV-MF/post-ET-MF wurden im Median 26 Monate mit Peg-IFNα-2a behandelt. 64% der Patienten (16 von 25) mit Anämie (acht erhielten zusätzlich Erythropoietin) hatten eine komplette Remission und 38,5% (5 von 13) wurden transfusionsunabhängig. Eine Besserung der konstitutionellen Symptome bzw. ein Rückgang der Splenomegalie konnte bei 82% bzw. 46,5% der Patienten erreicht werden. Peg-IFNα-2a wirkt am besten, wenn die Milz nicht zu groß ist (< 6cm unter Rippenbogen), die Thrombozytopenie und Transfusionsbedürftigkeit mit Erythrozytenkonzentraten nicht zu ausgeprägt ist und eine frühe Form der Fibrose vorliegt, somit insgesamt eine frühe Form der Myelofibrose. In einem kürzlich publizierten Update der Studie konnte gezeigt werden, dass molekulare Remissionen bis hin zu kompletten molekularen Remissionen erreicht werden können [34]. Die Art der Driver-Mutation und die Anzahl zusätzlicher Mutationen (ASXL1, TET2) beeinflussten hier das Ansprechen.

Imide

In mehreren Phase-II-Studien hat sich Thalidomid als wirksame Substanz bei Patienten mit einer hämatopoetischen Insuffizienz, insbesondere in Hinblick auf eine Anämie oder Thrombopenie erwiesen [3536]. Problematisch sind jedoch die hohen Therapieabbruchraten, die bei einer Thalidomiddosis zwischen 50 und 400/d mg bei etwa 50% liegen. Hauptnebenwirkung, die zum Therapieabbruch mit Thalidomid führt, ist die periphere Neuropathie. In zwei Arbeiten konnte ein vergleichbarer Therapieeffekt bei insgesamt besserer Verträglichkeit auch unter niedrig dosierter Thalidomid-Therapie (50 mg/d) gezeigt werden, wobei die Kombination mit Prednisolon in Hinblick auf Verträglichkeit und Ansprechen mit einem Hb-Anstieg >2 g/dl in 45% der Fälle die besten Ergebnisse erzielte [3536].

Das sogenannte Mayo-Schema sieht folgende Dosierung vor: Thalidomid 50 mg/d und Prednisolon 0,5 mg/kg Körpergewicht (Monat 1); Prednisolon 0,2 mg/kg KG (Monat 2); Prednisolon 0,125 mg/kg KG (Monat 3). Etwas bessere Ansprechraten bei ebenfalls verbesserter Verträglichkeit werden mit den Nachfolgesubstanzen Lenalidomid [37] und Pomalidomid [3839] erzielt. In der deutschen MPN01-09 Studie konnte für 2 mg versus 0,5 mg Pomalidomid eine höhere (39% vs. 24%), qualitativ bessere und längere Ansprechrate (15 vs. 10 Monate) erzielt werden. Bemerkenswerterweise haben insbesondere TET2 mutierte Fälle von Pomalidomid profitiert [39].

mTOR Inhibitoren

Bei der Myelofibrose spielt die Aktivierung des AKT/mTOR Signalwegs eine bedeutende pathogenetische Rolle. In einer Phase-I/II Studie bei 39 Hochrisiko- oder Intermediärrisiko-Patienten wurde der mTOR Inhibitor Everolimus eingesetzt [40]. Das Ansprechen konnte bei insgesamt 30 Patienten evaluiert werden. Die häufigste Toxizität in der Dosierung von 10 mg/Tag war eine Grad 1/2 Stomatitis. Eine Milzgrößenreduktion von >50% und >30% fand sich in 20% bzw. 44% der Patienten. In 69% der Patienten zeigte sich eine vollständige Rückbildung der konstitutionellen Symptome.

Histon-Deacetylase Inhibitoren und Telomerase-Inhibitor Imetelstat

Histon-Deacetylasen (HDACS) sind Enzyme, die in die Umformung des Chromatins involviert sind und eine Schlüsselrolle in der epigenetischen Regulation der Genexpression spielen. In Phase II Studien wurden bei der PMF bisher Givinostat und Panobinostat (PAN/LBH589) eingesetzt [4142]. Hier liegen zwar Daten zur Verbesserung der Anämie, Splenomegalie und der konstitutionellen Symptome vor, die aber offensichtlich nicht vielversprechend genug waren um diese Programme weiterzuführen.

Mit dem Telomerase-Inhibitor Imetelstat konnte in einer Pilotudie mit 33 Intermediär-2 oder Hochrisikopatienten mit Myelofibrose bei 7 (21%) eine komplette oder partielle Remission erreicht werden [43]. Alle 4 Patienten mit einer kompletten Remission hatten einen Rückgang der Knochenmarkfibrose, 3 der 4 Patienten sogar eine molekulare Remission. Signifikante Nebenwirkungen waren Myelosuppression und Anstieg der Leberenzyme. Mit Spannung werden daher die Ergebnisse der IMBARK Studie für Mitte 2019 erwartet, einer multizentrischen Phase II Studie, bei der Imetelstat (GRN163L) randomisiert in zwei Dosisstufen bei mit JAK-inhibitoren vorbehandelten Intermediär 2 oder Hochrisikopatienten mit Myelofibrose getestet wird.

Neue JAK-Inhibitoren und Therapiekombinationen

Mittlerweile wurden außer Ruxolitinib noch eine Reihe anderer JAK-Inhibitoren bei der Myelofibrose in klinischen Studien evaluiert [44]. In Tabelle 12 sind weitere in Studien geprüft, aber noch nicht zugelassene, JAK-Inhibitoren im Vergleich zu Ruxolitinib gegenübergestellt. Es sind demnächst Zulassungen in der Zweitlinie nach Ruxolitinib sowohl für Pacritinib [4546] als auch für Fedratinib [4748] zu erwarten (beides JAK2/FLT3- Inhibitoren). Der vorläufige Studienstopp für Pacritinib, der von der FDA wegen erhöhter zerebraler Blutungen und Myokardinfarkte aus Sicherheitsgründen verfügt wurde, ist, nachdem die Sicherheitsbedenken weitgehend ausgeräumt werden konnten, wieder ausgesetzt. Gleiches gilt für Fedratinib, wo die zunächst vermutete höhere Rate an Wernicke-Enzephalopathien zu einem Zulassungsstopp führte. Alle diese Fälle konnten im Verlauf bei Reevaluation bis auf einen Fall nicht bestätigt werden, so dass auch für Fedratinib eine Zulassung in der Zweitlinie angestrebt wird.

Momelotinib, ein JAK1/JAK2-Inhibitor, hat sich in den SIMPLIFY-I und -II Studien zwar als effektiv aber leider gegenüber Ruxolitinib nicht als grundlegend überlegen gezeigt [4950]. Besonders interessant war aber die überzeugende Wirkung von Momelotinib auf die MF bedingte Anämie, so dass evtl. auch hier weitere Programme bzw. Zulassungen für diesen JAK-Inhibitor zukünftig interessant erscheinen.

Neue Ansätze verwenden eine Kombinationstherapie von Ruxolitinib mit Pomalidomid (Phase Ib/II Studie der deutschen MPN Studiengruppe GSG-MPN) oder Thalidomid bzw. Ruxolitinib mit Azacytidine, vor allem in den akzelerierten Stadien der Myelofibrose. Sotatercept, ein Activin Rezeptor Typ 2A IgG-Fc Fusionsprotein, zeigt in ersten Studien ermutigende Daten bei Myelofibrose assoziierter Anämie oder Transfusionsabhängigkeit.

Tabelle 12: Tabelle 12: Weitere getestete, aber noch nicht zugelassene, JAK-Inhibitoren im Vergleich zu Ruxolitinib 

INHIBITOR

TARGET

PROFIL

Ruxolitinib

JAK1/JAK2

Zugelassen für Myelofibrose 2012 und PV in Europa 2015

Pacritinib

JAK2/FLT3

 

Untersucht in PERSIST-1 & -2 Phase III Studien, auch gut wirksam bzgl. Reduktion der Splenomegalie und Kontrolle der Symptome bei Thrombozyten < 100 G/l

Transienter FDA Stopp 1/2016 bis 2/2017 wegen verstärkten ZNS Blutungen und unklaren Myokardinfarkten, jetzt wieder anlaufende Studien (PAC 203 Studie)

Momelotinib

 

JAK1/JAK2

 

In SIMPLIFY I & II Phase III Studien untersucht und effektiv, aber Ruxolitinib nicht überlegen

Effektiv bei Anämie und Transfusionsbedürftigkeit

Nebenwirkung Polyneuropathie

Fedratinib

 

JAK2/FLT3

 

Effektiv in JAKARTA Phase III Studie bei Myelofibrose

Aber Programmstopp wegen Wernicke Encephalopathie in einigen Fällen

7Rehabilitation

Bei kompliziertem Verlauf einschließlich Durchführung einer alloSZT gelten die bei Tumorerkrankungen/ Leukämien üblichen Regeln für die Einleitung von Rehabilitationsverfahren.

8Verlaufskontrolle und Nachsorge

8.1Verlaufskontrolle

  • Klinische Untersuchung (Beachtung von Veränderungen der Milzgröße), Blutbild einschließlich Differenzialblutbild und klinische Chemie: Abstände abhängig von der Therapieform und der Therapiephase sowie dem individuellen Verlauf der Erkrankung. In der Initialphase der Therapie kurzfristig, nach Erreichen einer stabilen Phase in der Regel Kontrollabstände bis zu einem Vierteljahr oder länger möglich.

  • Verlaufsuntersuchungen des Knochenmarkes zur Erfassung der seltenen Übergänge in eine akute Leukämie, Akzeleration der PMF oder Zunahme der Myelofibrose werden in Abhängigkeit vom individuellen Verlauf durchgeführt. Bei Hinweisen auf Progression der PMF (zunehmende Anämie oder Thrombozytopenie, Blasten im peripheren Blut etc.) sollte eine Verlaufsuntersuchung des Knochenmarkes geprüft werden.

  • Ein quantitatives Verlaufs Monitoring von mutiertem JAK2-Allel wird derzeit noch nicht routinemäßig empfohlen, kann aber im Einzelfall bei Therapieentscheidungen hilfreich sein.

  • Eine Oberbauchsonographie 1 x jährlich ist sinnvoll.

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  35. Mesa RA, Steensma DP, Pardanani A, et al.: A phase 2 trial of combination low-dose thalidomide and prednisone for the treatment of myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 101:2534-41, 2003. DOI:10.1182/blood-2002-09-2928

  36. Marchetti M, Barosi G, Balestri F, et al.: Low-dose thalidomide ameliorates cytopenias and splenomegaly in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a phase II trial. J Clin Oncol 22:424-31, 2004. DOI:10.1200/JCO.2004.08.160

  37. Tefferi A, Cortes J, Verstovsek S, et al.: Lenalidomide therapy in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2006; 108:1158-64, 2006. DOI:10.1182/blood-2006-02-004572

  38. Tefferi A, Verstovsek S, Barosi G, et al.: Pomalidomide is active in the treatment of anemia associated with myelofibrosis. J Clin Oncol.27:4563-69, 2009. DOI:10.1200/JCO.2008.21.735

  39. Schlenk RF, Stegelmann F, Reiter A et al.: Pomalidomide in myeloproliferative neoplasm-associated myelofibrosis. Leukemia 31(4):889-895, 2017. DOI:10.1038/leu.2016.299

  40. Guglielmelli P, Barosi G, Rambaldi A, et al.: Safety and efficacy of everolimus, a mTOR inhibitor, as single agent in a phase 1/2 study in patients with myelofibrosis. Blood 118:2069-76, 2011. DOI:10.1182/blood-2011-01-330563

  41. Rambaldi A, Dellacasa CM, Finazzi G, et al.: A pilot study of the Histone-Deacetylase inhibitor Givinostat in patients with JAK2V617F positive chronic myeloproliferative neoplasms. British Journal of Haematology 150:446-55, 2010. DOI:10.1111/j.1365-2141.2010.08266

  42. Mascarenhas J, Lu M, Li T, et al.: A phase I study of panobinostat (LBH589) in patients with primary myelofibrosis (PMF) and post-polycythaemia vera/essential thrombocythaemia myelofibrosis (post-PV/ET MF). British Journal of Haematology 161:68-75, 2013. DOI:10.1111/bjh.12220

  43. Tefferi A, Lasho TL, Begna KH, et al.: A Pilot Study of the Telomerase Inhibitor Imetelstat for Myelofibrosis.N Engl J Med 373(10):908-19, 2015. DOI:10.1056/NEJMoa1310523

  44. Griesshammer M, Sadjadian P. The BCR-ABL1-negative myeloproliferative neoplasms: a review of JAK inhibitors in the therapeutic armamentarium. Expert Opin Pharmacother 18(18):1929-38, 2017. DOI:10.1080/14656566

  45. Mesa RA, Vannucchi AM, Mead A, et al.: Pacritinib versus best available therapy for the treatment of myelofibrosis irrespective of baseline cytopenias (PERSIST-1): an international, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol. 4:e225-e236, 2017. DOI:10.1016/S2352-3026(17)30027-3

  46. Mascarenhas J, Hoffman R, Talpaz M, et al.: Pacritinib versus best available therapy, including ruxolitinib, in patients with myelofibrosis: A randomized clinical trial. JAMA Oncol. 4(5):652-59, 2018. DOI:10.1001/jamaoncol.2017.5818

  47. Pardanani A, Harrison C, Cortes JE, et al.: Safety and Efficacy of Fedratinib in Patients With Primary or Secondary Myelofibrosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 1(5):643-51, 2015. DOI:10.1001/jamaoncol.2015

  48. Harrison CN, Schaap N, Vannucchi AM, et al.: Janus kinase-2 inhibitor fedratinib in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (JAKARTA-2): a single-arm, open-label, non-randomised, phase 2, multicentre study. Lancet Haematol. 4(7):e317-e324, 2017. DOI:10.1016/S2352-3026(17)30088-1

  49. Mesa RA, Kiladjian J, Catalano JV, et al.: A Phase III randomized trial of momelotinib versus ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor-naive patients with myelofibrosis. J Clin Oncol 35(34):3844-50, 2017. DOI:10.1200/JCO.2017.73.4418

  50. Harrison CN, Vannucchi AM, Platzbecker U, et al.: Momelotinib versus best available therapy in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (SIMPLIFY-2): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Hematol 5(2):e73-e81, 2018. DOI:10.1016/S2352-3026(17)30237-5

  51. Tefferi A, Al-Ali HK, Barosi G, et al.: A randomized study of pomalidomide vs placebo in persons with myeloproliferative neoplasm-associated myelofibrosis and RBC-transfusion dependence. Leukemia 31(4):896-902, 2017. DOI:10.1038/leu.2016.300

10Aktive Studien

Studie

Fragestellung

Kontakt

Information

RuxoAllo-

Studie

Multizentrische und prospektive Phase-II Studie, die das Überleben von MF-Patienten, die sich aufgrund eines vorhandenen Spenders einer allogenen Blutstammzell-transplantation unterzogen haben, mit dem Überleben von MF-Patienten vergleicht, die keinen passenden Spender haben und kontinuierlich mit Ruxolitinib behandelt werden.

Prof. Nikolaus Kröger, Hamburg

Studienzentrale Hamburg

E-Mail:

mailto:mheinzel@uke.de

Telefon: 040 741054188

Homepage der GSG-MPN

POMINC Studie

(MPN-SG 02-12)

Phase Ib/II Studie mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib und Pomalidomid bei Patienten mit primärer und sekundärer Myelofibrose

Prof. Dr. Konstanze Döhner, Ulm, E-Mail: konstanze.doehner@uniklinik-ulm.de

Telefon: 0731-5000

NCT01644110

11Therapieprotokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

15Anschriften der Autoren

Prof. Dr. med. Martin Grießhammer
Johannes Wesling Klinikum Minden
Klinik für Hämatologie / Onkologie
Hans-Nolte-Str. 1
32429 Minden
Prof. Dr. med. Gabriela M. Baerlocher
INSELSPITAL, Universitätsspital Bern
Universitätsklinik für Hämatologie und Hämatologisches Zentrallabor
Freiburgstr. 4
CH-3010 Bern
Prof. Dr. med. Konstanze Döhner
Universitätsklinikum Ulm
Innere Medizin III
Albert-Einstein-Allee 23
89081 Ulm
Prof. Dr. med. Heinz Gisslinger
Medizinische Universität in Wien
Universitätsklinik f.Innere Medizin I
Klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie
Währinger Gürtel 18-20
A-1090 Wien
Univ.-Prof. Dr. med. Steffen Koschmieder
Universitätsklinikum Aachen
Med. Klinik IV
Onkologie, Hämatologie & Stammzelltransplantation
Pauwelsstr. 30
52074 Aachen
Prof. Dr. med. Petro E. Petrides
Hämatologisch-Onkologische Schwerpunktpraxis
am Isartor
Zweibrückenstr. 2
80331 München
Prof. Dr. med. Eva Lengfelder
Universitätsklinikum Mannheim
Medizinische Fakultät Mannheim d. Uni Heidelberg
III. Medizinische Klinik
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim

16Erklärung zu möglichen Interessenskonflikten

nach den Regeln der tragenden Fachgesellschaften.

 

Name

Anstellung

Beratung / Gutachten

Aktien/ Fonds

Patent / Urheberrecht/ Lizenz

Honorare

Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen

Andere finanzielle Beziehungen

Andere mögliche COI1

Grießhammer

Johannes Wesling Klinikum Minden, Ruhr-Universität Bochum; Deutschland

Novartis, Shire, AOP Orphan, Janssen, Roche, Amgen

-

-

Novartis, Shire, AOP Orphan, Janssen, Roche, Amgen

-

-

-

Baerlocher

Universitätsspital Bern, Universität Bern; Schweiz

Novartis, BMS, Incyte, Pfizer

-

-

-

-

-

-

Döhner

Universitätsklinikum Ulm; Deutschland

Novartis, Janssen, Celgene, Baxalta, Roche

-

-

Novartis, Daiichi Sankyo, Celgene, AOP, Janssen

Novartis

-

-

Gisslinger

Universität Wien; Österreich

AOP Orphan, Novartis, Pharmessentia, Shire

-

-

AOP Orphan, Novartis, Pharmessentia, Shire

AOP Orphan, Novartis

-

-

Koschmieder

Uniklinik RWTH Aachen; Deutschland

Bristol-Myers Squibb, Shire, CTI, Novartis, Incyte,
AOP Orphan Janssen, Roche, Baxalta, Sanofi, Pfizer

-

-

Bristol-Myers Squibb, Shire, Novartis, Incyte,
AOP Orphan Pharma, Janssen, Amgen, Baxalta, Sanofi, Pfizer, Celgene

Bristol-Myers Squibb, Novartis, Janssen

-

-

Petrides

AOP Orphan, Shire

-

-

-

-

-

-

Lengfelder

Universitätsklinikum Mannheim, Universität Heidelberg; Deutschland

Novartis,
TEVA

-

-

Novartis,
TEVA

-

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-

1 COI: Conflict of Interest, Interessenkonflikt– kein Interessenkonflikt

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