Sichelzellkrankheiten
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1Einleitung / Einführung
Die Sichelzellerkrankung gibt es in Deutschland seit den 60-er Jahren. Zu diesem Zeitpunkt war die Erkrankung in Deutschland, Österreich und der Schweiz noch eine Rarität. Durch die zunehmende Migration hat sich dies in den letzten Jahren verändert und wir sehen mittlerweile ein immer breiter werdendes Spektrum an Patientinnen und Patienten (Pat.) mit Hämoglobinerkrankungen.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Der Begriff Sichelzellkrankheit umfasst alle Hämoglobinopathien, die durch das Hämoglobin S - allein oder in Kombination mit einer anderen β-Globin-Mutation - verursacht werden. Das HbS bildet dabei, jenseits des Neugeborenenalters, mit mindestens 50% (zumeist weit mehr) den Hauptanteil des roten Blutfarbstoffs. Häufige Phänotypen sind die homozygote HbSS-Sichelzellkrankheit, die compound heterozygoten HbS-β-Thalassämien (HbS-β+ bzw. HbS-β°-Thalassämie) und die HbSC-Krankheit. Seltener sind andere Kombinationsformen wie HbSD, und HbSOArab, HbS Lepore und HbSE. Ca. 30% der Pat. aus dem subsaharischen Afrika haben zusätzlich eine heterozygote (eine Deletion auf nur einem Allel) oder homozygote (je eine Deletion auf beiden Allelen) α+-Thalassämie, die zur Mikrozytose führt. Ca. 17% der Männer aus Zentral-Afrika haben einen G6PD-Mangel. Im mittleren Osten und östlichem Mittelmeerraum beträgt die Häufigkeit der Trägerschaft für α° und α+ Thalassämie 2-3%.
Auf die früher übliche Bezeichnung Sichelzellanämie sollte entsprechend der internationalen Nomenklatur verzichtet werden, da erstens nicht alle Formen der Sichelzellkrankheit mit einer Anämie einhergehen und zweitens nicht die Anämie, sondern die Hämolyse und die durch Gefäßverschluss bedingten Krisen und deren Folgen das Krankheitsgeschehen bei weitem dominieren. Es handelt sich um Multiorgan-Krankheiten.
2.2Epidemiologie
In Deutschland lebten 2023 schätzungsweise mindestens 3000 - 5000 Kinder und Erwachsene mit Sichelzellkrankheiten [1]. Es sind Immigranten aus Zentral- und West-Afrika, den Ländern des östlichen Mittelmeerraumes (Türkei, Libanon, Palästina, Syrien, Süd-Italien, Griechenland, Nord-Afrika), Irak, Arabische Halbinsel, Indien, Nord- und Süd-Amerika sowie der Karibik. In Ländern mit Neugeborenen-Screening erreichen heute 85 bis 90% aller Kinder mit Sichelzellkrankheiten das Erwachsenenalter [2].
2.3Pathogenese
Das pathologische HbS ist das Produkt einer β-Globin-Genmutation, die zum Austausch von Glutaminsäure gegen Valin in der Position 6 der β-Kette führt. Die am schwersten verlaufenden Formen der Sichelzellerkrankung sind die homozygote HbSS- Erkrankung, die HbS-β°-Thalassämie, die HbSD- und die HbSOArab Erkrankung.
Der wichtigste zusätzliche, genetisch bedingte prognostische Faktor ist der HbF-Gehalt, für welchen verschiedene Formen einer Persistenz der fetalen Hb-Produktion ursächlich sein können. Pat. mit einem HbF >10% haben ein geringeres Risiko für Schmerzkrisen, akute Thorax-Syndrome (ATS) bzw. Unterschenkelulzera. Weitere genetische Einflussfaktoren sind die Ko-Existenz einer α−Thalassämie und eines G6PD-Mangels [3].
3Klinisches Bild
Idealerweise wird die Diagnose durch das Neonatal-Screening gestellt, das in Deutschland 2021 eingeführt wurde. Bis dahin wurde die Diagnose meist aufgrund erster Symptome oder zufällig in der Kindheit gestellt. Bei asymptomatischem Krankheitsverlauf oder bei Immigranten aus Ländern mit ungenügendem medizinischem Standard kann sich die Diagnosestellung bis ins Erwachsenenalter verzögern.
Bei nachfolgenden Symptomen oder Befunden muss bei Individuen aus den genannten Risikoländern eine Hb-Analyse zum Ausschluss oder Nachweis einer Sichelzellkrankheit veranlasst werden (siehe Tabelle 1):
Bei Kindern ist der klinische Verlauf in erster Linie neben der chronischen Hämolyse durch folgende akute Komplikationen charakterisiert: rezidivierende Schmerzkrisen, akutes Thorax-Syndrom (ATS), Milzsequestration (bei HbSS nur bis zum 6. bis 8. Lebensjahr), Pneumokokken-Sepsis und -Meningitis, aplastische Krise bei Parvovirus B19-Infektion, ZNS-Infarkte, paralytischer Ileus durch Mesenterial-Infarkte (sog. Girdle-Syndrom). (s. a. AWMF-Leitlinie Sichelzellerkrankung Kinder)
Bei Erwachsenen stehen mit zunehmendem Lebensalter zusätzlich zu akuten Ereignissen chronische Organschäden im Vordergrund [4]. Milzsequestrationen können, wenn auch selten, bei compound heterozygoten Sichelzellpat. noch bis ins Erwachsenenalter vorkommen. Das ATS hat im Erwachsenenalter eine hohe Mortalität [5]. Akute ZNS-Ereignisse manifestieren sich bei Erwachsenen meist als intrazerebrale Blutungen, selten als Infarkte. Priapismus ist ein Problem vor allem bei Jugendlichen und Erwachsenen. Auf Grund der funktionellen Asplenie, die sich früher (HbSS; HbS β° Thalassämie, HbSD, HbSOArab) oder später (HbSC, HbS β+ Thalassämie, HbSLepore, HbSE) bei allen Sichelzellpat. einstellt, besteht lebenslang ein hohes Risiko für das Auftreten einer Sepsis.
Die wichtigsten chronischen Organveränderungen sind in Tabelle 2 dargestellt.
4Diagnose
Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.
4.1Primärdiagnostik
Eine Sichelzellkrankheit ist ausgeschlossen bei normaler Zusammensetzung der Hämoglobine. Heterozygote HbS-Anlageträger (HbS 35-45%) haben keine Blutbildveränderungen und keine klinischen Symptome mit folgenden Ausnahmen:
Bei bis zu 4% der HbS Anomalieträger können im Laufe des Lebens schmerzlose Hämaturien durch Papillennekrosen auftreten.
Bei starker körperlicher Anstrengung oder Dehydrierung in Höhen >2500 m kann es bei HbS-Trägern zu schmerzhaften Milzinfarkten kommen.
Das sehr seltene renale medulläre Karzinom wird überwiegend bei männlichen HbS-Heterozygoten beobachtet.
Hat ein HbS-Träger einen HbS-Anteil <35%, liegt gleichzeitig entweder ein Eisenmangel oder eine α+ Thalassämie vor. Die größte Bedeutung hat die HbS-Heterozygotie für die Nachkommen, wenn beide Partner Träger einer β-Globin-Mutation sind.
4.2Diagnostik im Verlauf
Sichelzellpat. müssen in regelmäßigen Abständen (Intervall je nach Schwere der Krankheitsmanifestationen, aber mindestens alle 6 Monate) routinemäßig ambulant untersucht werden (siehe Tabelle 4). Außerdem ist es zur Einschätzung der Schwere der Schmerzkrise eines Pat. sehr hilfreich, ihn auch bei Beschwerdefreiheit zu kennen.
Alle 3 Monate: |
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Halbjährlich |
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Jährlich |
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Vor der ersten Transfusion |
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5Therapie
Die Therapie der Sichelzellkrankheiten ist einem ständigen Wandel unterworfen. Die Betreuung von Sichelzellpat. macht es erforderlich, zusätzlich zu den Empfehlungen dieser Leitlinie aktuelle internationale Empfehlungen und Ergebnisse klinischer Studien zu berücksichtigen. Regelmäßig aktualisierte Informationen finden sich unter anderem bei den in Kapitel 14 angegebenen Quellen).
5.1Basismaßnahmen
5.1.1Lebensführung
Trotz Erkrankung sollte für Jugendliche und junge Erwachsene eine möglichst gute Schul- und Berufsausbildung angestrebt werden. Berufe mit schwerer körperlicher Belastung müssen gemieden werden.
Sichelzellpat. sollten ermuntert werden, im Rahmen ihrer individuellen Leistungsfähigkeit Sport zu treiben. Kälteexposition (Schwimmen in Wasser mit <23 °C Temperatur, unzureichende Bekleidung im Winter) und Überanstrengung können Schmerzkrisen auslösen. Jeder muss seine Grenzen kennen und einhalten.
Übergewicht muss vermieden werden, da es für Schwachstellen wie Hüftköpfe eine zusätzliche Belastung darstellt. Es gibt keine Nahrungsmittel, die speziell für Sichelzellpat. sinnvoll sind.
Der Flüssigkeitsbedarf ist wegen der eingeschränkten Konzentrationsfähigkeit der Niere und der damit verbundenen größeren Urinmenge erhöht und sollte bei ca. 2,5 l/m2 pro Tag liegen. Er sollte durch Wasser (ungesüßte Getränke) gedeckt werden. Alkoholische Getränke sollten vermieden werden.
Rauchen führt nicht nur zu vermehrten Schmerzkrisen, es verstärkt auch die durch die Sichelzellkrankheit bedingten Gefäßschäden.
Vor einer Familiengründung ist dringend zu empfehlen, den Partner auf Trägerschaft anderer Hämoglobin-Anomalien (HbS, HbD, HbOArab, β -Thalassämie) zu untersuchen, um eine genetische Beratung und evtl. pränatale Diagnostik anbieten zu können.
Alle Pat. sollten einen Notfallausweis bei sich führen (kann unter https://www.sichelzellkrankheit.info/ bezogen werden)
5.1.2Infektionsprophylaxe und Impfungen
Alle von der STIKO (Ständige Impfkommission) empfohlenen Impfungen sollten durchgeführt werden https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/Empfehlungen/Aktuelles/Impfkalender.html
Zusätzlich jährliche Grippe-Impfung (Influenza-Viren machen die Schleimhäute „durchlässig“ für Pneumokokken).
Pneumokokken: Für Sichelzellpat., die in der Vergangenheit eine sequentielle Impfung (PCV13 + PPSV23) erhalten haben, wird mit einem Mindestabstand von 6 Jahren nach der PPSV23-Impfung eine Impfung mit PCV20 empfohlen. PCV20 ist ab > 18 Jahre zugelassen.
Ein Asplenie-Ausweis sollte ausgehändigt werden (https://asplenie-net.org/)
5.2Medikamentöse Therapie
5.2.1Hydroxycarbamid
Hydroxycarbamid (HU) ist ein Zytostatikum, das die Ribonukleotid-Reduktase hemmt und die Synthese von HbF steigert. Seit den 90-er Jahren wurde es zuerst bei Sichelzellpat. mit häufigen und schweren Schmerzkrisen und nach dem ersten ATS eingesetzt. Seit 2014 wird es in vielen Leitlinien allen Pat.mit HbSS, HbS-β° -Thalassämie, HbSD und HbSOArab ab dem 9. Lebensmonat empfohlen. Es reduziert bei ca. 70% der Pat. Schmerzkrisen und ATS und wirkt sich außerdem positiv auf die Nierenfunktion aus [6].
Der genaue Wirkungsmechanismus von HU bei Sichelzellerkrankungen ist noch nicht geklärt. Einige bekannte Mechanismen sind neben der Stimulation der Synthese von HbF, die Reduktion der Adhäsionsmoleküle auf den Retikulozyten, die Verbesserung der Erythrozyten-Hydrierung (Anstieg des MCV unter HU) und die Steigerung der NO-Produktion.
5.2.1.1Durchführung der Therapie mit Hydroxyurea (HU)
Therapieeinleitung
Kinder: 20 mg/kg Körpergewicht (KG) pro Tag
Erwachsene: 15 mg/kg KG pro Tag.
HU sollte in einer einzigen Tagesdosis verabreicht werden.
Dosissteigerung
Die maximale Dosis von 35 mg/kg pro Tag sollte in Steigerungsschritten von ca. 5 mg/kg alle 6 bis 8 Wochen angestrebt werden. Diskutiert wird auch das Aufdosieren bis zur maximal tolerierten Dosis, wobei es hierzu noch keine ausreichenden Daten gibt.
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind Myelosuppression, mögliche Azoospermie (Kryokonservierung bei postpubertären Pat. empfohlen), Hypomagnesiämie, Haut-/Nagelveränderungen, ggf. Anstieg des Hämoglobins auf Werte >10 g/dl mit Anstieg der Viskosität und evtl. Notwendigkeit von Aderlässen. Bei der empfohlenen Dosierung wurde keine teratogene bzw. onkogene Wirkung beobachtet [7].
CAVE: MCV-Anstieg ist gewünscht und sollte nicht zu einer Dosisreduktion führen.
5.3Transfusionen
5.3.1Auswahl der Blutprodukte
Alloimmunisierungen, auch nach nur wenigen Transfusionen, sind bei Sichelzellpat. überdurchschnittlich häufig (20 bis 80%) wegen des großen Unterschiedes in der Verteilung der Blutgruppen-Merkmale in verschiedenen ethnischen Gruppen [8].
Wenn möglich, sollten bereits vor der ersten EK-Gabe die Antigen-Systeme RhD, Rhesus-Mosaik, K,k, Kp(a), Kp(b), Fy(a), Fy(b), Jk(a), Jk(b), M, N, S, s, Lu(a), Lu(b), Le(a), Le(b) mit konventionellen serologischen Verfahren typisiert werden. Nach hochfrequenten EK-Gaben ohne vorherige Antigenaustestung des Pat. oder bei nur schwer mit kompatiblen EKs zu versorgenden Antigenkonstellationen, z.B. Fy(a-), Fy(b-), wie sie häufig bei Personen mit afrikanischer Herkunft zu finden sind, können ggf. molekulargenetische Verfahren helfen, verträgliche Blutprodukte zu finden. Darüber hinaus wird diskutiert, ob bei allen Sichelzellpat., die regelmäßig Transfusionen benötigen, eine molekulargenetische Typisierung sinnvoll ist [9].
5.3.2Hauptindikationen für Transfusionen bzw. Austauschtransfusionen
Transfusionen sollten nur bei strenger Indikation gegeben werden. Weder die chronisch niedrigen Hb-Werte bei den homozygoten Sichelzellpat.n (6 bis 8 g/dl) noch Schmerzkrisen sind eine Indikation zur Transfusion.
Generell ist die sogenannte einfache Transfusion „On-top oder top-up“ Transfusion von der Austauschtransfusion zu unterscheiden.
Die einfache Transfusion dient der Verbesserung der Sauerstoffkapazität des Blutes. Sie ist jedoch limitiert durch das gleichzeitige Anheben des Hb-Wertes, einhergehend mit einer Erhöhung der Viskosität. Ein Hämatokrit von 30% (Hb 10 g/dl) sollte nicht überschritten werden. Dringend muss davor gewarnt werden, das Hämoglobin von Sichelzellpat. auf "Normalwerte" anzuheben. Es entsteht das sog. Hyperviskositäts-Syndrom, gekennzeichnet durch Kopfschmerzen, Blutdruckanstieg, Krampfanfälle, manchmal im MRT zu dokumentierende posteriore Leukenzephalopathie, evtl. Hirnblutung und Tod.
Die Austauschtransfusion hingegen ist das wesentlich effektivere Verfahren, da es hier neben der Verbesserung der Sauerstoffkapazität zu einer raschen und effektiven Absenkung des HbS-Anteils relativ zum HbA-Anteil kommt ohne Erhöhung der Viskosität und damit zu einer Reduktion der vaso-occlusiven Komplikationen.
Hieraus ergeben sich die nachfolgenden Indikationen [10, 11]:
Gleichzeitig müssen die mit den Verfahren verbundenen Limitationen beachtet werden:
5.3.3Durchführung einer partiellen / modifizierten Austauschtransfusion
Bei einer partiellen Austauchtransfusion werden zwei Drittel des Pat.-Blutvolumens ausgetauscht. Hiervon ist die komplette Austauschtransfusion zu unterscheiden, bei der das zweifache Blutvolumen ersetzt wird.
75% des Blutvolumens des Pat. (d.h. 75 ml / kg KG x 0,75) müssen entfernt und durch die gleiche Menge Erythrozyten-Konzentrat + physiologische NaCl (im Verhältnis 2:1) ersetzt werden. Diese Verdünnung ist erforderlich, da der Hämatokritwert eines Erythrozytenkonzentrates zwischen 0,5 bis 0,7 beträgt und damit deutlich höher ist als der Hämatokritwert des Pat..
Sollte der Pat. in der Vergangenheit bereits wiederholt Transfusionen erhalten haben, kann der HbS-Anteil vor Transfusion bereits reduziert sein, entsprechend ist eine geringe Menge an Blutvolumen auszutauschen.
Beispiel: für den partiellen Austausch eines 50 kg schweren Pat. müssen 2800 ml Blut entfernt und mit 1865 ml Erythrozyten-Konzentrat + 935 ml physiologischer Kochsalzlösung ersetzt werden (es ist nicht notwendig, FFP zu verwenden). Hierbei sollten beim manuellen Austausch nicht mehr als 4 Erythrozytenkonzentrate in einer Sitzung ausgetauscht werden. Um eine HbS-Konzentration von <30% zu erreichen, kann es notwendig sein, den partiellen Austausch am nächsten Tag zu wiederholen.
Weiterhin ist zu berücksichtigen, welche Höhe des Hämoglobin-Wertes beim Start der manuellen Austauschtransfusion vorliegt:
Bei einem Hb-Wert von >8 g/dl kann direkt wie in der nachfolgenden Anleitung aufgeführt mit dem Austausch begonnen werden
Liegt der Hb-Wert <8 g/dl muss zunächst ein Erythrozytenkonzentrat verabreicht werden, bevor mit dem Aderlass begonnen werden kann.
5.3.4Komplikationen
5.3.4.1Hämolytische Transfusionsreaktion
Wenn der Hb-Wert bei transfundierten Pat. innerhalb weniger Tage nach der Transfusion unter den Wert vor der Transfusion absinkt, bei Hämoglobinurie, fehlender Retikulozytose, massivem LDH-Anstieg und Schmerzen, ähnlich einer Schmerzkrise, muss an das lebensbedrohliche Krankheitsbild der verzögerten hämolytischen Transfusionsreaktion gedacht werden [12]. Diese tritt vor allem bei bereits alloimmunisierten Pat. auf und ist charakterisiert durch die Zerstörung sowohl der transfundierten als auch der eigenen Erythrozyten. Der Coombs-Test kann, muss aber nicht positiv sein. Es darf auf keinen Fall erneut transfundiert werden. Zur Therapie werden empfohlen: Immunglobuline intravenös (IVIG), Corticosteroide, Rituximab, EPO, Eculizumab. Bei dieser Komplikation sollten Experten aus der Transfusionsmedizin konsultiert werden.
5.3.4.2Eisenüberladung
Sichelzellpat. haben keine ineffiziente Erythropoese. Das bedeutet, dass eine Eisenüberladung nur durch Transfusionen entsteht. Diese wird genauso behandelt wie die Eisenüberladung bei Thalassämie-Pat.
(s. Onkopedia-Leitlinie Thalassämie und AWMF-Leitlinie 025-029 Diagnostik und Therapie der sekundären Eisenüberladung bei Pat. mit angeborenen Anämien).
5.4Aderlässe
Mehr als 90% aller erwachsenen Pat. mit der Sichelzellkrankheit HbSC haben Hb-Werte >10 g/dl (oft >12 g/dl) und deshalb eine höhere Blut-Viskosität, die zu häufigen Schmerzkrisen, Vertigo und/oder Hörsturz/Schwerhörigkeit führen kann [13]. Bei Pat. mit diesen Manifestationen und einem Hb >11 g/dl empfehlen sich Aderlässe, um den Hb auf <10 g/dl zu senken. HU ist bei der HbSC-Krankheit nur in sehr seltenen Fällen indiziert. Vor längeren (>6 Std.) Flugreisen (trockene Luft im Flugzeug erhöht die Blut-Viskosität noch mehr) kann es ebenfalls hilfreich sein bei HbSC-Pat. mit Hb-Werten >11 g/dl einen Aderlass durchzuführen, um Schmerzkrisen beim oder nach dem Flug zu vermeiden, auch wenn dieses Vorgehen nicht im Rahmen von Studien überprüft wurde.
Bei allen Sichelzellpat. mit Schmerzkrisen, deren Hb >10 g/dl ist, sollte ebenfalls ein Aderlass zur Verringerung der Viskosität durchgeführt werden. Das schließt auch HbSS- bzw. HbSβ -Thalassämie-Pat. unter HU ein, bei denen der Hb-Wert auf Werte >10 g/dl ansteigen und zu den oben genannten Symptomen führen kann.
5.5Neue Therapieansätze - experimentelle Therapien
5.5.1Neue medikamentöse Ansätze
Voxelotor erhöht die O2 Affinität des HbS und verringert dadurch die Hämolyse [14]. Aufgrund neuerer Daten aus zwei registerbasierten Studien, die auf ein potenzielles Risiko vasookklusiver Krisen deuten, sowie aufgrund tödlicher Ereignisse unter Voxelotor in klinischen Studien wurde die Zulassung von Voxelotor von der Europäischen Union ausgesetzt.
Die Zulassung für Crizanlizumab wurde in Europa wieder zurückgenommen.
Pyruvatkinase-Aktivatoren befinden sich derzeit in klinischer Prüfung.
5.5.2Kurative Therapieansätze – Stammzelltransplantation
Nachweislich kann keine der konventionellen Therapiemaßnahmen die chronischen Organschäden verhindern, so dass die Lebensqualität sowie die Lebenserwartung langfristig nicht signifikant verbessert werden kann. Daher ist die Stammzelltransplantation der einzige nachweislich kurative Therapieansatz. Bei Vorhandensein eines hochauflösenden HLA-identischen Familienspender ist eine absolute Transplantationsindikation unabhängig vom Alter gegeben. Insbesondere nach dem 14. Bis 15. Lebensjahr steigen die unerwünschten Nebenwirkungen, wie die transplantationsassoziierte Mortalität und die Inzidenz der chronischen Graft-versus-Host-Disease. Die Transplantations-Ergebnisse mit einem HLA-identen Fremdspender hingegen entsprechen nicht denen eines Familienspenders und sollten daher kritisch hinterfragt werden. Da nur für wenige Pat. (<20%) ein HLA-identischer Geschwisterspender oder ein Fremdspender gefunden werden kann, wird in den letzten Jahren zunehmend die haploidentische Transplantation (Eltern, Geschwister und leibliche Kinder) untersucht. In der Hand von erfahrenen Transplanteuren in dafür ausgewiesenen Zentren kann dieses Verfahren, durchaus erfolgreich sein [16- 18].
Eine prospektive internationale multizentrische Studie, an der auch einige deutscher Zentren beteiligt sind, untersucht derzeit die Vergleichbarkeit einer Transplantation von einem Geschwisterspender mit einer a/β T-Zell-depletierten haploidenten Stammzelltransplantation (EudraCT: 2018-002652-33). Grundsätzlich ist es immer sinnvoll ein erfahrenes Transplantationszentrum frühzeitig in eine gemeinsame Betreuung dieser komplexen Pat. einzubinden, um den richtigen Zeitpunkt für einen kurativen Ansatz zu definieren und um entsprechende Maßnahmen rechtzeitig einzuleiten (z.B. fertilitätserhaltende Maßnahmen).
5.5.3Gentherapie und Geneditierung
Bis vor Kurzem waren mehrere gentherapeutische Ansätze in Europa in Erprobung. Die viral basierte Gentherapie mit der über einen lentiviralen Vektor ein funktionsfähiges β-Globin-Gen in die Stammzellen eingeschleust wird, wurde vom europäischen Markt zurückgezogen [19].
Eine CRISPR/Cas9-basierte Geneditierung enthemmt durch einen gezielten knock-out (BCL-11a) die Blockade der Transkription der Gamma-Kette und steigert damit die HbF-Produktion [20, 21]. Diese Therapie wurde kürzlich von der EMA zugelassen und wird ab Mitte Januar 2025 in ausgewählten deutschen Zentren zur Verfügung stehen.
5.6Akute Schmerzkrise
Schmerzkrisen
Schmerzkrisen charakterisieren die Sichelzellkrankheit. Sie sind der Grund für 90% der stationären Aufnahmen dieser Pat. Allerdings werden 90% aller Schmerzepisoden zu Hause behandelt.
Schmerzkrisen sind das Resultat von Gefäßverschlüssen im blutbildenden Knochenmark, die durch eine komplexe Interaktion von Adhäsion der verformten Erythrozyten, aber auch der Granulozyten und Thrombozyten an das Endothel und daraus resultierender Endothel-Läsion mit Inflammation entstehen. Die resultierende ischämische Reperfusionsläsion und der oxydative Stress unterhalten die Schmerzen. Zur Analgesie bei Schmerzkrisen hat sich das 3-Stufen-Schema der WHO bewährt [22].
Einzeldosis | Applikation | Maximale Tagesdosis | |
|---|---|---|---|
Tramadol | 50-100 mg | oral | 400 mg |
Ein in Tabelle 9 genanntes Analgetikum ergänzt um: | |
Morphinum hydrochloricum | Initialer Bolus 0,1 - 0,15 mg/kg KG i.v. oder s.c. |
Jede Schmerzkrise führt zur CRP-Erhöhung. Ohne gleichzeitiges Fieber >38,5°C ist ein isolierter CRP-Anstieg kein Grund für eine antibiotische Therapie. Transfusionen verschlechtern die Viskosität und sind kontraindiziert bei Schmerzkrisen, es sei denn es besteht eine gleichzeitige, symptomatische Anämie. Eine Sauerstoffgabe ist nur bei Bedarf indiziert.
Grundregeln sind bei der Behandlung von Schmerzkrisen:
Die Schmerzen als ernstzunehmende Komplikation einstufen.
so früh wie möglich mit der analgetischen Behandlung beginnen (vor Vorliegen der Laborwerte)
keine Retard-Präparate bei akuten Schmerzen
bei parenteraler Gabe von Opiaten immer begleitend Atemübungen ggf. mit Hilfsgeräten (Triflow) alle 2 Stunden mit je 10 Hüben, um eine Hypoventilation zu verhindern,
Flüssigkeit, wenn möglich oral, nie mehr als 1 1/2 x Erhaltungsbedarf,
bei pulmonaler Symptomatik, sofortige Reduktion der Flüssigkeit auf maximal Erhaltung; Röntgenbild der Lunge (mit der Frage ATS)Bilanzierung, tägl. Kontrolle von Gewicht und Kreatinin, Überwachung mit Oxymeter
Sauerstoffgabe bei einer Sauerstoff-Sättigung <95%
bei Sauerstoffgabe O2-Messung alle 6-8 Stunden jeweils nach einer 15-minütigen Unterbrechung der Sauerstoffgabe (um einen Abfall der Sauerstoffsättigung nicht zu übersehen)
wenn bei Schmerzkrise Hb >10 g/dl, Aderlass von 5-10 ml/kg um die Viskosität zu senken
Opiate, wenn verabreicht, ausschleichen wenn trotz adäquater Analgesie die Schmerzkrise nicht beherrscht werden kann, kann in Einzelfällen durch niedrig-dosiertes Ketanest (0,2 µg/kg/Kg/h) eine Schmerzkontrolle erreicht werden [23].
auch kann in solchen Fällen eine partielle Austauschtransfusion durchgeführt werden
5.7Akutes Thorax-Syndrom (ATS)
Das ATS ist eine pulmonale Komplikation bei Sichelzellpat, welche die häufigste Todesursache darstellt [5]. Es ist gekennzeichnet durch meist beidseitige Thoraxschmerzen, Fieber, Tachypnoe, Hypoxie, Husten und eine neu aufgetretene Verschattung im Röntgenbild, häufig sichtbar erst nach dem Auftreten respiratorischer Symptome.
Auslöser des ATS bei erwachsenen Pat. sind sehr häufig Hypoventilation und/oder Überwässerung. Diese sind bei einer nicht fachkundigen Behandlung einer Schmerzkrise häufiger als Infekte. Liegt ursächlich ein Infekt zugrunde, wird dieser überwiegend durch Viren oder Mycoplasmen ausgelöst, seltener durch andere Bakterien. Auch Fettembolien aus dem Knochenmark während einer Schmerzkrise werden diskutiert. Die erwähnten Auslöser bewirken eine Gefäßreaktion mit Sequestration von Blut in regionalen Lungenbezirken. Bei frühzeitiger intensiver Therapie (z.B. Transfusion bzw. Austauschtransfusion) sind klinische Zeichen und radiologische Veränderungen innerhalb weniger Stunden rückläufig [24]. Eine verzögerte Therapie erhöht das Risiko von fortschreitenden pulmonalen Infarkten mit begleitender respiratorischer Insuffizienz bis zum Multiorganversagen.
Die Prävention des ATS hat einen hohen Stellenwert in der Betreuung von Sichelzellpat. und erfordert eine begleitende Überwachung der Atmung zur Vermeidung von Hypoventilation sowie eine strikte Kontrolle der Flüssigkeitszufuhr [25]. Nach einem ATS ist HU zur Prävention weiterer Ereignisse indiziert, falls diese Therapie noch nicht eingesetzt wird.
5.7.1Diagnose des ATS
Bei Thoraxschmerzen bzw. Tachypnoe, Dyspnoe, Fieber oder Husten sollte zunächst immer an das ATS gedacht werden. Typische Zeichen im Röntgenbild des Thorax, welche in der Anfangsphase noch fehlen können, sind Infiltrate im Bereich der Unterlappen und Pleuraergüsse. Auf ein CT des Thorax kann in der Regel als zusätzliche Diagnostik verzichtet werden. Sollte dennoch der Verdacht auf eine Lungenembolie bestehen, muss bei der Interpretation von CT-Thorax-Bildern berücksichtigt werden, dass vor allem subsegmentale oder kleine Fülldefekte durch die Sichelzellen selber bedingt sein können und keiner thrombotischen Embolie entsprechen.
D-Dimere sind ebenfalls nur begrenzt hilfreich, da sie bei Sichelzellpat. in aller Regel erhöht sind (siehe auch Kapitel 6.3.). Erhöhte CRP-Werte ohne Fieber finden sich typischerweise beim ATS und bedürfen keiner weiteren Abklärung.
5.7.2Überwachung und Therapie des ATS
Frühzeitig Verlegung auf Intensivstation!
O2 Gabe (Sauerstoffsättigung >95%) unter Monitorüberwachung
4- bis 6-stündlich Messung des O2-Wertes (bei Raumluft)
Flüssigkeitsrestriktion auf maximal 1,5 l/m2 (Erwachsene ca. 2 bis 2,5 l/Tag);
Bilanzierung, tägliche Bestimmung von Kreatinin und Leberwerten
Antibiotika bei Infekt: Amoxicillin/Clavulansäure bzw. Cephalosporin plus Macrolid
wenn Hb <7 g/dl einfache Transfusion
wenn Hb >7g/dl bzw. bei fulminantem Verlauf Austauschtransfusion
5.8Spleno-/Hepato-/Biliäre Komplikationen
5.8.1Sequestrationssyndrome
Bei einer Milzsequestration, die bei Pat. mit HbSC, HbSβ -Thalassämie und HbS Lepore bis ins Erwachsenenalter vorkommen kann, wird ein Teil oder auch fast das gesamte Erythrozyten-Volumen in der Milz sequestriert [26]. Es kommt zur ausgeprägten Vergrößerung der Milz, zu Anämie mit Retikulozytose, Thrombopenie und Schock. Abdominelle Schmerzen müssen nicht zwangsläufig auftreten. In den meisten Fällen ist eine Transfusion erforderlich. Wenn transfundiert wird, sollte zuerst nur die Hälfte des geplanten Volumens gegeben werden, da bei einer Milzsequestration ein Teil des sequestrierten Blutes wieder mobilisiert wird. Ein Hyperviskositäts-Syndrom muss vermieden werden. Die Splenektomie sollte erst nach Erreichen eines stabilen Zustandes durchgeführt werden.
5.8.2Intrahepatische Cholestase (Hyperbilirubinämie-Syndrom)
Ein extremer Bilirubin-Anstieg durch intrahepatische Cholestase auf Werte >30 bis 50 mg/dl, (indirektes und direktes Bilirubin meist im Verhältnis 50:50) wird auch als Hyperbilirubinämie-Syndrom bezeichnet [27]. Es kommt überwiegend bei HbSS-Pat. vor. Während es bei Kindern, die zumeist in gutem Allgemeinzustand sind und normale Transaminasen und keine Organbeteiligung haben, spontan abklingt, stellt es bei Erwachsenen eine lebensbedrohliche Situation dar. Diese ist gekennzeichnet durch einen extremen Bilirubinanstieg, schweres Krankheitsgefühl, akute Niereninsuffizienz und Gerinnungsstörungen. Es besteht eine absolute Indikation zur frühzeitigen Austauschtransfusion.
5.8.3Sichelzell-Hepatopathie
Je älter Sichelzellpat. werden, desto häufiger entwickelt sich bei HbSS bzw. HbSβ°Thal Pat. eine chronische Hepatopathie, die in der Literatur nur selten erwähnt wird. Wenn Ursachen wie intrahepatische Gallensteine, Eisenüberladung durch Transfusionen, Virus-Hepatitis, Auto-Immun-Hepatitis, Alkoholabusus ausgeschlossen sind, handelt es sich um eine Schädigung der Leber durch vaskuläre Läsionen. Rezidivierende Vaso-Okklusionen führen zu Ischämie und Schädigung der Gallenwege und schließlich der Leberzellen. Erste Anzeichen einer Sichelzell-Hepatopathie sind ein erhöhtes direktes Bilirubin bzw. γ GT. Bei allen erwachsenen Sichelzellpat. sollte daher jährlich das direkte Bilirubin und neben Transaminasen auch die γ GT bestimmt werden. Wenn das direkte Bilirubin (im freien Intervall, d.h. nicht während einer Schmerzkrise) > 0,6 mg/dl bzw. die γ GT > 3 - 5 x Normwert übersteigt, muss an eine Hepatopathie gedacht werden. Zur Diagnose der Fibrose bzw. Zirrhose kann ein Elastogramm der Leber hilfreich sein [28].
Bei der vaskulär bedingten Sichelzell-Hepatopathie kann ein chronisches Transfusionsprogramm (Erythrozytapherese) das Fortschreiten der Leberschädigung aufhalten [27].
5.8.4Cholecystolithiasis
Ca. 70% der erwachsenen Sichelzellpat. (überwiegend HbSS/HbS-β °-Thalassämie) entwickeln auf Grund der chronischen Hämolyse Gallensteine mit entsprechender klinischer Symptomatik (in etwa 20% der Fälle). Die britischen und USA-Leitlinien empfehlen die laparoskopische Cholezystektomie erst bei Symptomen, die französischen Leitlinien auch bei asymptomatischen Pat..
5.9Akute neurologische Ereignisse
5.9.1ZNS Infarkte bzw. Blutungen
ZNS Infarkte traten früher vor allem in der Kindheit auf, bis 1998 Präventiv-Maßnahmen (Transkranielle Doppler-Sonographie (TCDS) und Transfusionen für Risikopat.) etabliert wurden.
In der 3. Lebensdekade überwiegen ZNS-Blutungen, die intrazerebral, subarachnoidal (Aneurysmen), epi- oder subdural auftreten können. Betroffen sind vor allem HbSS- und HbS-β°-Thalassämie-Pat., wesentlich seltener HbSC-Pat.. Risikofaktoren für intrakranielle Blutungen sind neben Aneurysmen ein chronisch erniedrigtes Hb (<6 g/dl) bzw. eine andauernde Granulozytose, eine Transfusion in den letzten 2 Wochen, Corticosteroid-Gabe oder ein ATS [29]. Ca. 10% aller Sichelzellpat. haben Aneurysmen, allerdings in atypischer Lokalisation [30]. ZNS Blutungen haben eine sehr schlechte Prognose.
Die primären Infarkte bei erwachsenen Pat. mit HbSS bzw. HbS-β°-Thalassämie (4. Lebensdekade) sind zu ca. 50% auf Gefäßveränderungen der großen cerebralen Arterien zurückzuführen, die restlichen 50% sind eher die Folge von kardial bedingten Embolien, Hypertonus, Rauchen, ATS, Hyperviskosität durch nicht indizierte Transfusionen oder Schwangerschaft. Zerebrale Blutungen bei dieser Pat.-Gruppe beruhen in 85% auf pathologischen Veränderungen der großen Gefäße, in einigen Fällen auf Therapie mit Antikoagulanzien.
5.9.2Therapie
Bei einem akuten ZNS-Ereignis muss so rasch wie möglich eine partielle Austauschtransfusion durchgeführt werden, um den HbS-Anteil auf <30% zu senken. Bei Infarkten wird inzwischen auch bei Sichelzellpat., wenn es keine Kontraindikationen gibt, eine thrombolytische Therapie empfohlen [31]. Die Therapie bei intrakraniellen Blutungen richtet sich nach der Lokalisation bzw. dem Ausmaß der Blutung. Nach einem Infarkt ist ein lebenslanges Transfusionsprogramm indiziert. Es ist noch unklar, ob dies auch nach einer Hirnblutung von Nutzen ist. Zudem sollte die Möglichkeit einer Stammzelltransplantation überprüft werden.
5.10Priapismus
Priapismus (Ursache fast ausschließlich ischämisch bedingt) [32, 33]
Männliche Sichelzellpatienten müssen über das relativ häufige Auftreten eines Priapismus informiert werden (bei ca. 40 bis 50% der erwachsenen Männer). Man unterscheidet kurzdauernde (<3 Std.), spontan sistierende, auch "stuttering" Priapismus genannte Episoden von langdauernden (>3 Std.), die unbehandelt zu Impotenz führen können.
Nächtlicher Priapismus scheint sehr häufig durch nächtliche Hypoxien ausgelöst zu werden. Deshalb wird empfohlen im Schlaflabor nach hypoxischen Episoden zu suchen und den Priapismus ggf. durch nächtliche Sauerstoffgabe zu verhindern.
Andere bekannte Auslöser sind Nikotin, Alkohol, Cannabis, Kokain, Asthma aber auch Hyperviskosität (Hb-Werte >10 bis 11 g/dl). In die empfohlenen Maßnahmen zur Therapie und Prophylaxe sind die Patienten nach Möglichkeit mit einzubeziehen.
5.10.1Therapie und Prophylaxe des Priapismus
1. rezidivierende, kurze Episoden (sog. "stuttering priapism"):
Patient: Blase entleeren, Flexion und Extension der Beine, reichlich Flüssigkeitszufuhr, Analgetika, Wärme (z.B. heiße Dusche).
Medikation: Etilefrin (alpha-adrenerger Agonist) 5 bis 10 mg oral, Beginn abends, Fortführung 4-stündlich, auch in der Nacht (über 14 Tage), bei Episoden tagsüber, Etilefrin in gleicher Dosierung, 2 x im Tagesverlauf, wenn erfolglos ggf. Crypoteron, Tadalafil bzw. Terbutalen (urologische Mitbetreuung empfohlen).
2. Priapismus über 3 Stunden
Wenn keine Rückbildung unter Hydrierung, Wärme, Analgetika, und ggf. Blasenkatheter:
Drainage der Corpora cavernosa über G 23 Butterfly, anschließend 1-2 x intracavernöse Injektion von 6 - 10 mg Etilefrin.
Alternativen (da Etilefrin zur Injektion nur noch über Internationale Apotheke erhältlich):
Methylenblau 25 mg (Kinder) bzw. 50 mg (Erwachsene) intracavernös oder Epinephrin (Suprarenin®) 10 ml einer 1: 100 000 Lösung intracavernös (Herstellung der Verdünnung: 1 ml einer 1: 1 000 Lösung Epinephrin in 1 Liter 0,9% Na Cl).
3. bei rezidivierenden, langen Episoden
Unterweisung der Patienten durch den Urologen, selbst mit Butterfly-Nadel (G 25 oder 27) 6 mg Etilefrin intracavernös zu injizieren, wenn unter Hydrierung der Priapismus über eine Stunde anhält.
5.11Infektionen
5.11.1Sepsis
Alle Sichelzellpat. entwickeln früher (HbSS, HbS-β °-Thalassämie, HbSD, HbSOArab) oder später (die übrigen compound-heterozygoten Formen) eine funktionelle Asplenie, die ein hohes Risiko für eine Pneumokokken-Sepsis darstellt. Erwachsene Sichelzellpat. sind zusätzlich auch durch gramnegative Keime gefährdet.
Bei unklarem Fieber >38,5 °C ist eine Sepsis auszuschließen und unter stationären Bedingungen eine antibiotische Therapie einzuleiten (Blutkulturen, danach vorzugsweise Amoxicillin oder ein Cephalosporin). Bei Anwendung von Ceftriaxon kann es in Einzelfällen zu schweren Hämolysen kommen). Pat. müssen daher bezüglich dieser Komplikation überwacht werden. Bei fulminanter Sepsis muss eine partielle Austauschtransfusion durchgeführt werden. Hierdurch kann insbesondere bei Salmonellen-Sepsis die hohe Mortalitätsrate gesenkt werden.
5.11.2Parvovirus B 19 Infektion
Pat. mit chronischer hämolytischer Anämie, d.h. auch Sichelzellpat. haben bei einer Parvovirus B19 Infektion ein erhöhtes Risiko einer aplastischen Krise. Bei Sichelzellpat. sind insbesondere das Risiko von Milzsequestration und ATS hervorzuheben [34]. Die Parvovirus B19 Infektion, die bei Sichelzellpat. und Pat. mit anderen hämolytischen Anämien meist ohne typisches Exanthem verläuft, hinterlässt eine lebenslange Immunität. Neben Parvovirus B19 gibt es noch andere, seltenere Erythroviren, die auch zur Aplasie führen können. Es besteht zumeist Transfusionsbedarf.
6Chronische Komplikationen
6.1Chronische Schmerzen
Die Inzidenz chronischer Schmerzen (>3 Monate) bei erwachsenen Sichelzellpat. wird auf ca. 40% geschätzt [35].
Ursachen chronischer Schmerzen wie aseptische Nekrosen (Hüftköpfe, Humerusköpfe, Knie), Deckplatteneinbrüche der Wirbelkörper, Unterschenkel-Ulzera müssen ausgeschlossen werden. Ältere Sichelzellpat. erfahren durch Schädigung zentraler und peripherer Nerven chronische Schmerzen mit neuropathischer Qualität [36].
Opiate sind wenig effektiv, Alternativen sind trizyklische Antidepressiva, Antiepileptika und selektive Serotonin Wiederaufnahme Hemmer (SSRI) [37]. Eine besondere Form der neuropathischen Störung bei Sichelzellpat. manifestiert sich als "numb chin" Syndrom durch Kompression des Nervus mentalis [38]. Das Taubheitsgefühl ist meist einseitig und kann Wochen bis Monate andauern. Wenn Sichelzellpat. Schmerzen in den kleinen Gelenken der Hände bzw. über Morgensteifigkeit der Hände klagen, muss eine rheumatoide Arthritis ausgeschlossen werden.
6.2Avaskuläre Nekrosen
Bis zu 90% aller Pat. mit Sichelzellerkrankung entwickeln im Laufe ihres Lebens Osteonekrosen.
Besonders häufig sind die langen Röhrenknochen betroffen, generell können Osteonekrosen jedoch in jedem Knochen auftreten. Begünstigende Faktoren für das Auftreten von Osteonekrosen sind ein hoher Hb-Wert bei niedrigem HbF sowie das zusätzliche Vorliegen einer alpha-Thalassämie.
6.2.1Chronische Osteonekrosen
Avaskuläre Osteonekrosen (AVN) im Bereich der Schulter und des Hüftkopfes sind am häufigsten.
Erste Anzeichen bei Hüftkopfnekrosen sind oft Schmerzen im Bereich des Gesäßes, der Leiste oder der Knie. Auch Schmerzen in der kontralateralen Hüfte oder gar generalisiert kommen vor. Frühe Veränderungen sind nur im MRT sichtbar.
6.2.1.1Therapie der chronischen avaskulären Osteonekrose des Hüftkopfes
6.2.1.2Therapie der Humeruskopfnekrose
Auch hier ist die erste Maßnahme gezielte Krankengymnastik. Bei Humeruskopfnekrosen kommt es seltener zur kompletten Zerstörung des Gelenkes. Auch hier ist im Frühstadium eine core decompression sinnvoll.
Knochenstoffwechsel: Osteopenie / Osteoporose
Nach Vitamin-D-Mangel soll bei allen Pat. gesucht werden, da ein Zusammenhang vermutet wird zwischen Mangel und Schmerzhäufigkeit. Bisphophonate werden derzeit nicht empfohlen.
6.3Thrombophilie
Die Sichelzellerkankung ist eine thrombophile Erkrankung. Die Diagnostik ist erschwert, da bei den Pat. durch die chronische Hämolyse und die Vaskulopathie in aller Regel auch ohne embolisches Geschehen erhöhte D-Dimere vorliegen.
Im steady state finden sich D-Dimere in der Höhe von 1,1 mg/l (+/- 0,8 mg/l) in der Krise von 2,7 mg/l (+/-3,1 mg/l). Liegen die D-Dimere deutlich über den Werten einer Sichelzellkrise sollte ein embolisches Geschehen ausgeschlossen werden [39].
6.4Kardiopulmonale Komplikationen
Kardiopulmonale Probleme und chronische Niereninsuffizienz und stellen ca. 30% der Todesursachen bei Sichelzellpat. (überwiegend HbSS) dar. Die kardialen Probleme unterteilen sich in 2 Gruppen [40].
6.5Chronisch pulmonale Komplikationen
Unter den möglichen Störungen finden sich pulmonale Hypertonie, nächtliche Hypoxie (sleep disordered breathing), Lungenfibrose, chronische Dyspnoe mit pathologischen Lungenfunktionstests, Asthma (mit und ohne allergische Diathese), chronische Thromboembolien.
Pulmonaler Hochdruck | Lungenfibrose/ Thoraxridgidität | Nächtliche Hypoxie | Asthma | Akute/chronische Thrombembolie | |
|---|---|---|---|---|---|
Klinik | Belastungsdyspnoe, Präsynkopen, thorakale Schmerzen Unterschenkelödeme | im Verlauf zunehmend eingeschränkte Belastbarkeit | Tagesmüdigkeit, steigender Schmerzmittel-bedarf in den Morgenstunden | Anfallsartige Dyspnoe | Dyspnoe |
Diagnostik | Echokardiogramm: wenn TRV > 2,9 m/s dann Rechtsherz-Katheter (RHK)
wenn TRV ≥2.5 m/sec – 2,9 m/sec wenn 6 Minuten Gehtest pathologisch bzw. das BNP > 160 pg/ml dann RHK | 02-Sättigung
CT-Thorax nativ
Lungenfunktion: Häufig restriktive Ventilations- störung durch Zunahme der Thoraxrigidität
Abnahme DLCO und VC, TLC | Schlaflabor oder 24h-Erfassung der Sauerstoff-Sättigung | Lungen-funktion | CT-Angiographie oder Lungenszintigramm (CAVE: Abgrenzung manchmal schwierig zu Obstruktion durch Sichelzellen)
D-Dimer-Erhöhung: Wenn höher als in der Sichelzellkrise (s. Thrombophilie) |
Sichelspezifische Therapie | Alle Pat. sollten Hydroxyurea erhalten, bei fehlender klinischer Verbesserung Diskussion chronisches Transfusionsprogramm (siehe Kapitel 5.3.2) | ||||
Allgemeine Therapie | ggf. Bosentan oder Prostanoid-Antagonisten kein Sildenafil | Atemgymnastik | Nächtliche Sauerstofftherapie | ß2-Agonisten inhalative Steroide | Antikoagulation (siehe Kapitel 6.3) |
6.6Unterschenkelulzera
Vorkommen: 25 % aller Sichelzellpat., vor allem aber HbSS-Pat. afrikanischer Herkunft, mögliche Ursachen: Trauma, ausgeprägte intravasale Hämolyse, aber auch Endothelschäden, Thrombophilie und Inflammation durch die Sichelzellkrankheit.
Die wichtigsten Aspekte der Behandlung sind: frühes Hinzuziehen eines Wundexperten und eine adäquate Schmerztherapie. Auf jeden Fall muss folgendes vermieden werden: Biopsie der Wunde; Spaltlappendeckung; haftende Verbände.
Die Heilung wird beschleunigt durch granulationsfördernde Verbände, Curettage von Belägen, Kompressionsverband. Darüber hinaus sollte die Therapie mit Hydroxyurea erwogen werden. Die in der Fachinformation beschriebene Nebenwirkung der Entwicklung von Beinulcera stellt hierbei keine Kontraindikation dar. Um systemische Opiate bei sehr starken Schmerzen zu vermeiden, können Opiate topisch eingesetzt werden, als Lösung direkt auf die Wunde [15, 41].
6.7Nephropathien
Die Nephropathie ist die häufigste chronische Organschädigung und betrifft überwiegend Pat. mit HbSS, HbS-β°-Thalassämie, HbSD, HbSOArab. Sie wird verursacht durch Hyperfiltration, Folgen der intravasalen Hämolyse, endotheliale Dysfunktion, Vaso-Okklusionen der Medulla sowie Toxizität der NSAR [43].
Lokalisation | Pathophysiologie | Manifestation | Diagnostik | Therapie |
|---|---|---|---|---|
Tubulus | Konzentrationsdefekt ab Kleinkindzeit | Enuresis evtl. bis Erwachsenenalter | Urinosmolarität: Hyposthenurie | keine Flüssigkeits- beschränkung, nephrol u/o urologische Enuresistherapie |
Papillen | Nekrosen bei 13-30% der Pat. | Schmerzlose Makrohämaturie | US der Nieren | sistiert spontan, Bettruhe, Flüssigkeit |
Prärenal | in 4% bei Schmerzkrisen, ATS | Akutes Nierenversagen | Kreatinin ↑ | evtl. Dialyse |
Glomeruli | Hyperfiltration Endothelschaden | Albuminurie, Hämaturie | ab 7 Jahre jährl. Urinanalyse, wenn Stix pos. Albumin/Kreatinin Quotient 24 Std. Urin
CAVE: Kreatinin falsch niedrig (obere Normgrenze 0,8 mg/dl) | wenn Proteinurie > 300 mg/ 24 Std. ACE Hemmer
Hydroxycarbamid
Chron. Niereninsuffizienz*: Erythropoietin in hoher Dosis** |
** Sichelzellpat. n brauchen sehr hohe Dosen Erythropoetin, Beginn mit 150-200 U / kg / Woche, Steigerung alle 4- 6 Wochen
6.8Retinopathien
Eine proliferative Retinopathie (PRP) kommt bei HbSS- und HbS-β-Thalassämie Pat. in ca. 20%, bei HbSC-Pat. in ca. 75% der Fälle vor [46]. Folgen der PRP sind Retinaablösung und Glaskörperblutungen.
Bei HbSC-Pat. muss ab dem 7. Lebensjahr, bei HbSS- bzw. HbS-β-Thalassämie-Pat. ab dem 10. Lebensjahr jährlich eine Retinoskopie durchgeführt werden. Die späteren Stadien benötigen eine Laser-Koagulation. Inzwischen wird diskutiert, ob Injektionen in den Glaskörper von Bevacizumab (monoklonaler anti-VEGF Antikörper zur Angiogenesehemmung) bei Sichelzellpat. angewandt werden sollen [47].
7Besondere Situationen
7.1Betreuung in der Schwangerschaft
Sichelzellpatientinnen haben eine mit der gesunden Bevölkerung zunächst vergleichbare Fertilität. Allerdings scheint sich die ovarielle Reserve mit zunehmendem Alter schneller zu erschöpfen [48]. Vor einer geplanten Schwangerschaft sollten folgende Untersuchungen gemacht werden:
Untersuchung des Partners auf Trägerschaft einer β-Globin-Mutation (HbS, HbD, β-Thalassämie, Hb Lepore, α-Thalassämie), um genetische Beratung und pränatale Diagnostik durchführen zu können.
Screening auf Erythrozyten - AK
Cholezystektomie, wenn Gallensteine nachgewiesen
Retinoskopie (Risiko der Blutung unter Wehen)
Versorgung einer AVN (Hüft- oder Humeruskopf)
Echokardiographie, um pulmonalen Hochdruck auszuschließen (absolute Kontraindikation für eine Schwangerschaft!)
bei chronisch transfundierten Patientinnen: Evaluation der Eisenüberladung und evtl. intensive Chelattherapie
Eine engmaschige Betreuung der Schwangeren gemeinsam durch Gynäkologen und Hämatologen ist unerlässlich. Die Vorsorge-Untersuchungen sollten doppelt so häufig durchgeführt werden wie bei einer gesunden Schwangeren, da es sich um eine Hochrisiko-Schwangerschaft handelt. Die Entbindung muss in einer Klinik Level 3 stattfinden. Die Frühgeburtsrate ist erhöht.
Die hypothetische teratogene Wirkung von Hydroxycarbamid (HU) beim Menschen beruht auf Daten von Tierversuchen in den 60er und 80er Jahren, bei denen Ratten bzw. Hamster ein Vielfaches (50-100x) der Dosis bekamen, die bei Sichelzellpat. angewandt wird. Bei Kindern, deren Mütter oder Väter um den Zeitpunkt der Konzeption und/oder während der Schwangerschaft HU in der für Sichelzellpatientinnen empfohlenen Dosis genommen hatten, wurden hingegen bisher keine Fehlbildungen gesehen [49]. Zur Zeit wird daher zu Recht diskutiert, ob Hydroxyurea während der Schwangerschaft weiter gegeben werden kann [50, 51]. Die offiziellen Empfehlungen der internationalen Leitlinien in Übereinstimmung mit der Fachinformation sind noch immer, HU 3-6 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abzusetzen. Allerdings sehen wir uns immer wieder mit der Situation konfrontiert, dass Patientinnen unter der Therapie mit HU ungeplant schwanger werden. In diesem Fall scheint es nach ausführlicher Beratung der Patientinnen vertretbar, die Schwangerschaft fortzuführen und das HU erst dann abzusetzen. Alternativ kann bei Zunahme der Schmerzereignisse oder bei bekanntem komplikativem Verlauf vor Eintritt der Schwangerschaft nach Absetzen des HU auf ein chronisches Transfusionsprogramm umgestellt werden [7].
Während der Schwangerschaft kann es zu gehäuften Schmerzkrisen kommen, die nach denselben Prinzipien wie vor der Schwangerschaft behandelt werden. Ausnahmen: kein Metamizol in der Schwangerschaft, keine NSAR im letzten Drittel der Schwangerschaft, da sonst das Frühgeburts-Risiko erhöht wird. PCM und Opiate sind während der gesamten Schwangerschaft erlaubt.
Ob sich routinemäßige Transfusionen neben dem Nutzen für die Mutter auch positiv auf die Feten auswirken, ist umstritten [52, 53]. Transfusionen sind indiziert bei akutem Thorax-Syndrom, Organversagen, symptomatischer Anämie. Sie sind oft notwendig, wenn nach Absetzen des HU wieder schwere und häufige Schmerzen auftreten. Für den Entbindungsmodus sind die geburtshilflichen Kriterien entscheidend. Bei einer Sectio ist eine Regional-Anästhesie einer Vollnarkose vorzuziehen. Nach einer vaginalen Entbindung ist eine Thromboseprophylaxe für 7 Tage, nach einer Sectio für 6 Wochen notwendig.
HU wird in der Muttermilch ausgeschieden, allerdings in sehr geringen Dosen. Die Weiterführung von HU während des Stillens wird inzwischen für ungefährlich und sinnvoll gehalten [54].
7.2Besonderheiten der HbSC-Krankheit
In Deutschland lebende HbSC-Pat. stammen aus Ghana, Burkina-Faso, Togo, Kamerun, Nigeria - aber auch aus der Karibik und Nord- und Südamerika. Diese Form der Erkrankung wird zu Unrecht oft als "leichte Form der Sichelzell-Anämie" bezeichnet (keine ZNS-Infarkte, selten ATS, selten Niereninsuffizienz, höhere Lebenserwartung als HbSS-Pat.). Die Erkrankung ist weder leicht noch trifft der Begriff "Sichelzellanämie" zu: die Lebensqualität der HbSC-Pat. kann extrem beeinträchtigt werden durch Blindheit und / oder Taubheit [13] und >90% der erwachsenen Pat.haben keine Anämie sondern Hb-Werte im unteren Bereich der Altersnorm.
Nach der Pubertät haben >90% der Betroffenen einen Hb-Wert weit über 10 g/dl, oft 13 bis 14 g/dl. Die abnorm geformten Erythrozyten beinträchtigen die Fließeigenschaften des Blutes. Die Folgen der hohen Blutviskosität sind: Schmerzen, chronische Kopfschmerzen, oft Dauerschmerzen im gesamten Skelettsystem, Hörstürze, die, wenn mit Kortikoiden behandelt, zur irreversiblen Taubheit und proliferative Retinopathie (bei ca. 70% der Pat.) die unbehandelt zur Blindheit führen kann. Auch das Risiko für thromboembolische Ereignisse ist erhöht.
Aderlässe sind indiziert bei allen symptomatischen Pat., vor allem bei denen, die einen akuten Hörsturz erleiden. Kortison ist kontraindiziert, da es zu einer Granulozytose führt, die die Viskosität noch mehr erhöht und den Hörsturz irreversibel macht. Sollte der Aderlass nicht zum Erfolg führen, darf Kortison nur nach partieller Austauschtransfusion gegeben werden.
Aufgrund der zur HbSS-Erkrankung unterschiedlichen Pathophysiologie der HbSC-Erkrankung wurde der Einsatz von Hydroxyurea bei dieser Pat.-Gruppe bisher nicht in Studien untersucht. Bei einer kleinen Gruppe von Pat. mit niedrigem Hb-Wert (< 10 g/dl) und schwerem klinischen Verlauf kann es möglicherweise von Nutzen sein.
Bei HbSC-Pat. muss ab dem 7. Lebensjahr jährlich eine Retinoskopie durchgeführt werden. Wird eine proliferative Retinopathie zu spät erkannt und behandelt, führt dies zu irreversiblem Visusverlust.
7.3Betreuung bei chirurgischen Eingriffen
7.3.1Chirurgische Eingriffe
Alle Eingriffe in Allgemeinnarkose müssen unter stationären Bedingungen in Kliniken mit Expertise in der Behandlung von Sichelzellpat. durchgeführt werden.
Vor Durchführung des Eingriffes müssen das individuelle Risiko des Pat., der Steady-State Hb-Wert, Komplikationen bei vorherigen Transfusionen (Vorliegen von Allo-Antikörpern, Risiko des Auftretens einer posttransfusionellen Hämolyse) als auch das OP-Risiko berücksichtigt werden.
Hieraus ergeben sich die folgenden Empfehlungen [7, 55]:
Bei jeder Allgemeinnarkose bei Sichelzellpat. ist auf folgendes zu achten:
Hydrierung mit 1500 ml/m² 24 Std. von Beginn der Nüchternheit bis zur vollen oralen Flüssigkeitszufuhr
Oxygenierung von Prämedikation bis zum vollen Wachsein, unter Oxymeterkontrolle.
kontinuierliche postoperative Pulsoxymetrie bis mindestens zum Morgen des ersten postoperativen Tages, Ziel-Sauerstoff-Sättigung >95%
Postoperative Atemgymnastik mit Triflow [2]
Vermeiden einer Unterkühlung
Postoperative Thromboseprophylaxe mit low-dose-Heparinisieren (LMWH) bei mittlerem und hohem Risiko, vor allem bei Pat. mit Sichelzell--Thalassämie und HbSC-Erkrankung empfohlen, bei niedrigem Risiko zu erwägen (z.B. nach Portimplantation) [2, 4]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
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10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14Links
https://www.sichelzellkrankheit.de/ Leitfaden zur Betreuung von Sichelzellpatienten
https://www.sichelzellkrankheit.de/ Homepage des GPOH Konsortiums Sichelzellkrankheit
https://www.ist-ev.org/ Homepage der Selbsthilfegruppe Interessengemeinschaft Sichelzellkrankheit und Thalassämie e.V.
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Alashkar, Ferras |
Klinik für Hämatologie und Stammzelltransplantation
Universitätsmedizin Essen
Hufelandstraße 55
45147 Essen
|
Ja
Bristol Myers Squibb/Celgene, Global Blood Therapeutics/Pfizer, Novartis, Vertex
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Agios, Bristol Myers Squibb/Celgene, Global Blood Therapeutics/Pfizer, Novartis, Vertex
|
Ja
Global Blood Therapeutics/Pfizer
|
Nein
|
Nein
|
| Cario, Holger |
Universitätsklinikum Ulm
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
|
Ja
BMS
Pfizer
Vertex
|
Nein
|
Nein
|
Ja
BMS
Pfizer
Vertex
Chiesi
Apopharma
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Corbacioglu, Selim | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Dickerhoff, Roswitha | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Distelmaier, Laura |
Aktuell: LMU Klinikum München, medizinische Klinik 3 für Hämatologie und Onkologie
Marchioninistr 15
München
|
Ja
BMS (Luspatercept bei Beta-Thalassämie)
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Honorar Patientag Pfizer
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Hegemann, Inga | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Hoferer, Anette |
Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart
|
Ja
Pfizer, Novartis, Bristol-Myers
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Vertex, Novartis, Pfizer
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Kager, Leo |
St. Anna Kinderspital
|
Ja
Agios, Bayer, Novartis, Pfizer, Vertex
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Pfizer, Vertex
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Bayer
|
| Lobitz, Stephan |
Gemeinschaftsklinikum Mittelrhein gGmbH
Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Koblenzer Str. 115-155
56073 Koblenz
|
Ja
Vertex Pharmaceuticals, Inc.
Global Blood Therapeutics, Inc,/Pfizer
Novartis Pharma AG
Agios Pharmaceuticals, Inc.
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Global Blood Therapeutics, Inc,/Pfizer
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Schmugge Liner, Markus |
Kinderspital Zürich, Zürich Schweiz
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Schulung Mitarbeiter Fa Vertex zur Einrichtung und Zulassung Crisp/Cas Gentheraypie in der Schweiz
Wenige Stunden, Betrag < 5000 für Tätigkeit auf Konto Kinderspital Zürich
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Sillaber, Christian |
Medizinische Universität Wien
Klinik für Innere Medizin I
Abteilung Hämatologie & Hämostaseologie
AKH Wien, Währinger Gürtel 18-20
A-1090 Wien
|
Ja
Fa. Vertex
Fa. Takeda
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Fa. Vertex
Fa. Takeda
|
Nein
|
Ja
Teilnahme an DGHO in Basel, 2024
|
Nein
|
| Wörmann, Bernhard |
DGHO
Charité Universitätsmedizin Berlin
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| le Coutre, Philipp |
Charité, Universitätsmedizin Berlin.
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
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Reference:
Quellenangabe:
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