Bei der Hereditären Sphärozytose (HS) handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen der Erythrozyten. Gemeinsamer Nenner sind strukturelle Membrandefekte, die zu einer Störung der erythrozytären Verformbarkeit führen. Die sehr variable klinische Ausprägung ist bedingt durch die verschiedenen Mutationen der Membranprotein-Gene, die unterschiedlichen funktionellen Auswirkungen und den jeweiligen Erbgang.

Das Krankheitsbild wurde in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts erstmals beschrieben. Im Jahre 1900 publizierte Oskar Minkowski seine Beobachtungen zur familiären Häufung [1]. Die Hereditäre Sphärozytose gehört zu den angeborenen hämolytischen Anämien, namensgebend war der mikroskopische Aspekt von Kugelzellen im Blutausstrich.

Die Prävalenz wird in Deutschland auf etwa 1:2.500 – 5.000 geschätzt, eine genaue Analyse liegt nicht vor [2]. Die Hereditäre Sphärozytose ist bei weitem die häufigste angeborene hämolytische Anämie bei Personen mit einem nord- oder mitteleuropäischen Hintergrund, gehört aber zu den seltenen Erkrankungen [3].

Gemeinsame Ursachen der verschiedenen Formen der Hereditären Sphärozytose sind Defekte in den Proteinen der Erythrozytenmembran. Dadurch wird die Kohäsion mit der Lipid-Doppelschicht gestört, die Oberfläche und die Verformbarkeit der Erythrozyten progredient vermindert. Eine der Folgen ist ein beschleunigter Abbau der dysfunktionalen Erythrozyten in der Milz. Bei der Hereditären Sphärozytose sind am häufigsten die Gene für die Membranproteine Ankyrin, Bande 3 und Spektrin betroffen [4, 5]. Der Gendefekt bestimmt die klinische Ausprägung [2, 7]. Seltener sind Veränderungen der Gene von Protein 4.2, des Rh Komplex und Fälle, bei denen der Proteindefekte nicht definierbar ist. Bei etwa 90% der Betroffenen wird die Erkrankung autosomal dominant vererbt. Bei 10-15 % der Betroffenen tritt die Erkrankung spontan auf ohne weitere Fälle in der Familie und ohne Anhalt für einen rezessiven Erbgang. In der Mehrzahl dieser Fälle liegen Mutationen in der mütterlichen Keimbahn zugrunde, die dann in der folgenden Generation dominant weitervererbt werden. Eine Klassifikation auf der Basis der molekularen Grundlagen ist in Tabelle 1 dargestellt [5, 6, 7].

Das Spektrum der Mutationen in den betroffenen Genen ist vielfältig: Splicing, Skipping, Missense, Nonsense, Deletion, Frameshift, Polymorphismen [7, 8, 9, 10]. Viele genetische Aberrationen sind ‚privat‘, d. h. spezifisch für die betroffene Familie [11, 12, 13]. Das klinische Bild der HS innerhalb einer Familie ist oft sehr ähnlich.

Das klinische Spektrum der Hereditären Sphärozytose reicht von schweren Verläufen mit Transfusionsbedarf bereits im Kindesalter bis zu asymptomatischen Pat. mit zufälliger Diagnose im höheren Lebensalter anlässlich einer Laboruntersuchung aus anderer Indikation. Die charakteristischen Befunde und typische Komplikationen sind in Tabelle 2 und 3 zusammengefasst.

Hämolytische Krisen treten wiederholt vor allem im Rahmen interkurrenter Infekte auf. Der Verlauf ist bei jungen Erwachsenen meist milde und eine Bluttransfusion nicht erforderlich. Ausnahme ist eine schwer verlaufende, gemischt aplastisch- hämolytische Krise bei einer EBV Primär-Infektion. Hier kann eine Erythrozytentransfusion erforderlich werden.

Die aplastische Krise ist meistens einmalig. Sie kann zu einem starken, transfusionsbedürftigen Abfall der Hämoglobinkonzentration. Nicht ganz selten ist eine schwere aplastische Krise die Erstmanifestation der Sphärozytose bei bisher mildem Verlauf. Selten sind kardiovaskuläre Komplikationen, extramedulläre Hämatopoese oder sekundäre Hämochromatose [5, 15]. Vor der Diagnosestellung einer sekundären Hämochromatose bei HS sind primäre Ursachen wie die HFE-assoziierte, hereditäre Hämochromatose auszuschließen. Hämolytische Krisen treten wiederholt vor allem im Rahmen interkurrenter Infekte auf. Der Verlauf ist bei jungen Erwachsenen meist milde und eine Bluttransfusion nicht erforderlich. Die sog. megaloblastäre Krise wird in Deutschland, Österreich und der Schweiz kaum beobachtet.

Die chronisch gesteigerte Hämolyse kann auch bei Pat. mit leichter Verlaufsform – die nicht splenektomiert wurden - nach jahrzehntelangem Verlauf zu extramedullärer Hämatopoese mit dem klinischen Bild von intrathorakalen, paravertebralen Tumoren führen. Bei älteren Pat. können Ulcera cruris auftreten.

Eine Einteilung der Hereditären Sphärozytose auf der Basis der klinischen Schweregrade findet sich in Tabelle 4 [2, 11, 16].

Eine besondere Gruppe sind Anlageträger (Erwachsene ohne klinische Symptome und ohne positive Familienanamnese), bei denen zufällig veränderte Laborparameter gefunden wurden. Hinweise auf eine Hereditäre Sphärozytose sind in Tabelle 5 zusammengefasst [16]:

Die Kombination mehrerer Parameter erhärtet den Verdacht auf das Vorliegen einer Anlage für die HS. Wenn keine Sphärozyten nachweisbar sind, keine Veränderungen der Indizes vorliegen und die Retikulozyten normwertig sind, ist zwar eine Hereditäre Sphärozytose nicht ausgeschlossen, es ist aber unwahrscheinlich, dass diese Person symptomatisch wird. Die Abgrenzung zwischen einer klinisch asymptomatischen Anlage und einer leichten Form der Sphärozytose kann schwierig sein. Gelegentlich können leichte Formen exazerbieren bei Splenomegalie anderer Genese (z. B. Lymphome) oder bei Virusinfekten (EBV, Parvovirus).

Der erhöhte MCHC–Wert (Mean Cellular Hemoglobin Concentration) hat eine besondere Bedeutung in der Identifikation von Sphärozytose–Pat. Er gibt die Hämoglobin–Konzentration in Hämoglobin pro 100 ml Erythrozyten an.

Ursachen für erhöhte MCHC–Werte können medizinisch, aber auch labortechnisch sein:

• zu hoch bestimmtes Hämoglobinwert bei Plasmatrübungen jedweder Art

• zu niedrig bestimmter Erythrozytenzahl, z. B. bei angeronnenem Blut

• hochtitrige Kälteagglutinine

• hereditäre Membranerkrankungen der Erythrozyten wie bei Hereditärer Sphärozytose und Varianten wie z. B. der Xerozytose

• Hämoglobin CC–Anomalie

• homozygote Sichelzellkrankheit (gelegentlich)

• Hämochromatose mit massiver Eisen-Überladung [15], auch in Abhängigkeit vom Genotyp

• In der Pädiatrie wird diskutiert, ob und mit welcher Methodik ein Labor-Screening auf eine Hereditäre Sphärozytose durchgeführt werden kann. Hintergrund ist eine neue Generation von Blutbild-Analysatoren mit Verwendung zusätzlicher Parameter für Erythrozyten und Retikulozyten, die für das Screening auf HS eingesetzt werden können. Trotz hoher Sensitivität und ausreichender Spezifität kann durch das Screening die Diagnose der HS nicht gesichert oder nicht sicher ausgeschlossen werden [2].

Die diagnostischen Schritte bei Erwachsenen sind in den Tabellen 6 und 7 sowie als Algorithmus in Abbildung 1 dargestellt.

Es gibt keinen Einzeltest, der alle Formen der Hereditären Sphärozytose erkennt und sicher gegen andere Formen membranbedingten, hämolytischen Anämien abgrenzt [16, 17, 18, 19, 20, 21]. Deshalb wird die Untersuchung mit zwei Testverfahren empfohlen. Hierbei kann in der Kombination von AGLT und EMA Test eine Sensitivität von bis zu 100% erreicht werden [18]. Die Untersuchung der osmotischen Resistenz mit hypotonen Salzlösungen hat eine deutlich geringere Sensitivität als AGLT und EMA Test.

Zur Differenzialdiagnose bei erwachsenen Pat. mit hyperregeneratorischer, normochromer Anämie und Sphärozyten gehören:

Die Splenektomie führt oft zu einer Beseitigung der Anämie und zu einer Rückbildung der erhöhten Hämolyse – Parameter. Die Veränderungen im Ausstrich werden dagegen meist deutlicher als vorher. Die Indikation zur Splenektomie wird meist im Kindesalter gestellt, aber wenn möglich nicht vor dem Schulalter vorgenommen [2]. Sie muss aber auch im Erwachsenenalter abhängig von dem klinischen Befund geprüft werden [16, 26]. Auch bei Erwachsenen mit extramedullärer Blutbildung ist die Splenektomie eine Option. Ob sich die extramedulläre Blutbildung danach zurückbildet, ist individuell unterschiedlich.

Bei persistierender Hämolyse nach Splenektomie muss die Diagnose nochmals hinterfragt, nach Nebenmilzen gesucht und diese ggfs. entfernt werden. Die Indikation zur Splenektomie richtet sich nach dem klinischen Schweregrad, siehe Tabelle 9 [2, 16].

Das Risiko der Splenektomie liegt in der Operation und der lebenslang erhöhten Rate schwerer Infektionen, vor allem durch Pneumokokken mit einer Mortalität von 0,1 - 0,4 % [2, 27, 28]. Dieses Risiko wird vermindert durch eine nahezu vollständige statt einer kompletten Splenektomie [29, 30], so dass das erstere Verfahren bevorzugt eingesetzt werden sollte. Die meisten Daten zur nahezu vollständigen Splenektomie stammen von Kindern, nicht von Erwachsenen. In einer Analyse des Splenectomy in Congenital Hemolytic Anemia Consortium Registry war der mittlere Hämoglobin-Anstieg nach totaler Splenektomie höher als nach partieller Splenektomie (4,2 g/dl vs 2,4 g/dl, p<0,001) [31].

Die laparoskopische Splenektomie ist bei der Hereditären Sphärozytose eine Alternative. Sie ist sicher [31, 32, 33, 34]. Bisher ist allerdings unklar, ob die laparoskopische Teilresektion der offenen, nahezu vollständigen Milzentfernung auch langfristig gleichwertig in Bezug auf das hämatologische Ergebnis und das Rezidivrisiko ist.

Bei Pat. mit schwerer Verlaufsform, vor allem bei Spektrindefekten, kann eine leichte Hämolyse mit Anämie persistieren. Bei der Splenektomie müssen die Empfehlungen zur Impfung und / oder Antibiotikaprophylaxe beachtet werden, siehe Onkopedia Prävention von Infektionen und Thrombosen nach Splenektomie oder funktioneller Asplenie.

Studien zur Effektivität regelmäßiger Kontrollen gibt es nicht. Blutbildanalysen sollten bedarfsorientiert erfolgen, vor allem bei Anämie - Symptomen im zeitlichen Zusammenhang mit Infekten. Wegen der seltenen Eisenüberladung bei mittelschweren und schweren Formen wird eine Kontrolle des Serumferritins in jährlichen Abständen empfohlen. Anlässlich dieser Kontrollen sollten aufgrund des erhöhten Bedarfs auch der Vitamin B12- und der Folsäurespiegel kontrolliert werden. Eine Sonographie der Gallenwege sowie der Milzgröße wird in mindestens dreijährigen Abständen empfohlen.

Bei Kinderwunsch wird eine familiäre Beratung mit Untersuchung der Lebenspartnerin / des Lebenspartners auf eine erythrozytäre Membranopathie empfohlen.