Thromboembolien bei Tumorpatienten (früher: Venöse Thromboembolien (VTE) bei Tumorpatienten)Tumorpatienten
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November 2020
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1ZusammenfassungDefinition und Basisinformationen
Thromboembolische Ereignisse, einschließlich der venösen Thromboembolie („venous thromboembolism“: VTE), gehören zu den häufigen Komplikationen bei Tumorpatienten und sind nach der tumorbedingten Sterblichkeit die zweithäufigste Todesursache. Die Inzidenz klinisch diagnostizierter Ereignisse liegt bei Tumorpatienten insgesamt 4 – 7-fach höher als bei Nichttumorpatienten.
Venöse und arterielle Thromboembolien gehören zu den häufigen prognosemitbestimmenden Komplikationen bei Tumorpatientinnen und -patienten (Pat.). Der Begriff venöse Thromboembolie (VTE) umfasst üblicherweise die akute tiefe Venenthrombose (TVT), einschließlich der Katheter-assoziierten Thrombose, und die Lungenembolie (LE). Die epifaszial lokalisierte, oberflächliche Venenthrombose (OVT) ist dabei ausgeschlossen. Sie wird hier gesondert kurz berücksichtigt.
Das individuelle Risiko ist abhängig von Art und Stadium der Grundkrankheit, Art und Intensität der kausalen Therapie, der supportiven Therapie, von prädisponierenden Faktoren und Komorbiditäten.
In Bezug auf Symptomatik sowie diagnostische, primärprophylaktische und therapeutische Maßnahmen unterscheiden sich Nichttumorpat. und Tumorpat. nur geringfügig. Im Weiteren wird jeweils zunächst kurz das Gemeinsame dargestellt und dies dann für Tumorpat. konkretisiert.
Venöse Thromboembolien sind bei Tumorpatienten ein prognostisch ungünstiges Zeichen, die Mortalität ist erhöht. Bei Personen mit VTE ohne erkennbare Risikofaktoren können sie das erste Symptom einer bisher nicht diagnostizierten malignen Grundkrankheit sein.
Verschiedene Organisationen haben in den letzten Jahren Empfehlungen zur Prophylaxe und Therapie der VTE allgemein und speziell bei Tumorpat. publiziert. Aktuellere Leitlinien [1- 7] sind an den Anfang des Literaturverzeichnisses gestellt. Die hier gegebenen Empfehlungen basieren im Wesentlichen auf den aktuellen Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) [1, 2], modifiziert aufgrund der aktuellen Studienlage und der Empfehlungen internationaler Gremien.
Antikoagulantien werden zur Therapie und zur Prophylaxe angewendetLeitlinien zu OVT bei Tumorpat. fehlen.
Aktuellere Übersichtsartikel zu den nachfolgenden Kapiteln sind, sofern verfügbar, jeweils im ersten Textblock angeführt.
2Definition und BasisinformationenVenöse Thromboembolien
Die venöse Thromboembolie („venous thromboembolism“: VTE) gehört zu den häufigen Komplikationen bei Tumorpatienten. Der Begriff VTE umfasst üblicherweise akute tiefe Venenthrombosen (Phlebothrombosen) einschl. der Katheter-induzierten Thrombosen und Lungenembolien; die oberflächliche, epifasziale Thrombophlebitis („superficial vein thrombosis“: SVT) ist dabei ausgeschlossen.
Verschiedene Organisationen haben in den letzten Jahren Empfehlungen zur Prophylaxe und Therapie der VTE allgemein und speziell bei Tumorpatienten publiziert. Aktuellere Leitlinien und Übersichtsartikel sind an den Anfang des Literaturverzeichnisses gestellt. Die hier gegebenen Empfehlungen basieren im Wesentlichen auf den aktuellen Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft wissenschaftlicher Fachgesellschaften (AWMF), modifiziert aufgrund der aktuellen Studienlage und den neueren Empfehlungen internationaler Gremien [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18].
2.1[Kapitel nicht relevant]
2.2[Kapitel nicht relevant]
2.1[Kapitel nicht relevant]Tiefe Venenthrombose und Lungenembolie (VTE)
2.1.1Epidemiologie
Die venöse Thromboembolie (VTE) ist eine schwerwiegende Komplikation maligner Tumorerkrankungen [8- 11]. Das relative VTE-Risiko bei Tumorpat. wird mit 4-7-fach aber auch 15-fach erhöht gegenüber Nichttumorpat. angegeben [12, 13] Hospitalisierte Tumorpat. haben ein venöses Thromboembolierisiko in der Höhe von 5–20% [14]. Thromboembolische Ereignisse im venösen Stromgebiet stellen neben der Tumorerkrankung selbst die zweithäufigste Todesursache dar und machen etwa 10% der klinischen Todesursachen aus [15, 16]. Bei bis zu 50% der im Krankenhaus verstorbenen Tumorpat. werden in der Autopsie venöse Thrombosen und/oder Lungenembolien nachgewiesen [17, 18]. Eine aktuelle Analyse von 23.796 Autopsien – 84% aller im Krankenhaus Verstorbener einer schwedischen Region – findet eine Prävalenz von 23% für LE, die Hälfte (10%) als fatale Ereignisse [19]. Pat. mit aktiven malignen Tumoren sind hinsichtlich VTE zweifellos der Hochrisikogruppe zuzuordnen [20]. Einer aktuellen dänischen bevölkerungsbasierten Kohortenstudie mit knapp 500.000 Krebspat. zufolge hat sich das VTE-Risiko von Krebspat. in den letzten zwei Jahrzehnten insgesamt verdreifacht und bei denjenigen unter Systemtherapie versechsfacht [14].
2.1.2Risikofaktoren
Meist liegen bei Tumorpat. zahlreiche tumorunabhängige und tumorassoziierte Faktoren vor, die mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten einer VTE assoziiert sind [20- 25]. Eine Auswahl wichtiger Parameter bei Tumorpat. ist in Tabelle 1 zusammengefasst.
Die den Faktoren der Tabelle 1 zugrundeliegenden Studien sind methodisch sehr unterschiedlich in Bezug auf Patientenpopulation, Datenerhebung, Art der Auswertung und Nachbeobachtungszeit. Viele der Parameter sind voneinander nicht unabhängig. Als Einschlusskriterien für randomisierte Interventionsstudien zur primären VTE-Prophylaxe wurden früher vor allem Parameter wie Diagnose, Alter, Hospitalisation und/oder Art der Therapie, neuerdings prädiktive Risiko-Scores (vgl. Kapitel 5, Tabelle 9) gewählt.
2.2RisikofaktorenOberflächliche Venenthrombose (OVT)
Zahlreiche tumorunabhängige und tumorassoziierte Faktoren sind mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten venöser Thromboembolien assoziiert. Eine Auswahl wichtiger Parameter bei Tumorpatienten ist in Tabelle 1 zusammengefasst.
Die den Faktoren der Tabelle 1 zugrundeliegenden Studien sind methodisch sehr unterschiedlich in Bezug auf Patientenpopulation, Datenerhebung, Art der Auswertung und Nachbeobachtungszeit. Viele der Parameter sind voneinander nicht unabhängig. Als Einschlusskriterien für die randomisierten klinischen Studien zur Prophylaxe venöser Thromboembolien wurden bisher vor allem Parameter wie Diagnose, Alter, Hospitalisation und/oder Art der Therapie und neuerdings prädiktive Risikoscores [31,40] gewählt.
2.2.1Epidemiologie
Epidemiologische Daten zur OVT sind nur limitiert verfügbar. In der Allgemeinbevölkerung werden eine Prävalenz von 3–11 % und Inzidenzen mit 0,3 bis 6 Manifestationsfälle pro 1000 Patientenjahre angegeben [26, 27]. Diese sind damit ähnlich hoch wie diejenigen der VTE. Bei etwa 20 % der Fälle liegt zeitgleich eine VTE und in etwa 5 % eine Tumorerkrankung [26] [28- 31] vor. OVT bei Tumorpat. propagieren häufiger zu TVT [31] und sind prognostisch ungünstig [29, 30].
2.2.2Risikofaktoren
Die in Tabelle 1 aufgeführten VTE-Risikofaktoren gelten weitestgehend auch für die OVT, allerdings ist die zugrundeliegende Datenlage für die VTE deutlich fundierter als die für die OVT. Ein wesentlicher zusätzlicher Risikofaktor für das Auftreten einer OVT sind vorbestehende varikös veränderte Hautvenen, bzw. peripher eingebrachte Zugänge. Das Risiko eines Vorwachsens einer OVT ins tiefe Venensystem ist bei Tumorpat. etwa 3-mal höher als bei Nichttumorpat. [28, 31].
3Vorbeugung und FrüherkennungKlinisches Bild
3.1Tiefe Venenthrombose (TVT)
Die häufigste Manifestation venöser Thromboembolien sind Venenthrombosen der unteren Extremitäten und der Beckenvenen. Sie entstehen zunächst asymptomatisch (nicht-okkludierend), können zur symptomatischen TVT fortschreiten oder auch primär klinisch symptomatische Lungenembolien (vgl. unten) verursachen oder sich spontan zurückbilden. Entsprechend können Symptome fehlen, unspezifisch oder nur gering ausgeprägt sein, siehe Tabelle 2. Mit Ultraschall-Screening der Beinvenen bei Hochrisikotumorpat. lassen sich asymptomatische, sogenannte inzidentelle TVTs identifizieren. In einer randomisierten Phase III-Studie zur Primärprophylaxe von VTEs bei Krebspat. mit Khorana-Score ≥2 (vgl. unten) wurde bei 4,5 % der Pat. durch beidseitige Sonographie der Beinvenen eine bis dahin nicht vermutete TVT nachgewiesen [32]. Asymptomatische TVT können sich spontan rückbilden. Der Anteil mit Progression zur symptomatischen VTE ist variabel und nicht vorhersehbar. Screening-Untersuchungen der Beinvenen ohne klinisch begründeten TVT-Verdacht werden nicht empfohlen.
Thrombosen der oberen Extremität, der Vena axillaris und Vena subclavia bzw. der Jugularvenen, machen nur 1–4 % aller tiefen Venenthrombosen aus [2]. Sie sind in mehr als zwei Drittel der Fälle sekundär bedingt, z. B. durch anatomie- bzw. tumorbedingte Stenosen oder durch einliegende Fremdkörper wie zentrale Venenkatheter [24]. Die klinische Symptomatik ist bestimmt von Schmerzen, verstärkter oberflächlicher Venenzeichnung, Schwellung und livider Verfärbung der betroffenen Extremität.
TVTs können auch in anderen Körperregionen entstehen. Prädilektionsstellen sind bei Tumoren des Gastrointestinaltraktes sowie des hepatobiliären Systems oder bei myeloproliferativen Neoplasien Venen des Splanchnikusgebietes wie die Pfortader sowie bei lokal fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom Nierenvenenthrombosen.
3.2Oberflächliche Venenthrombose (OVT)
Spontan auftretende Thrombosen der oberflächennahen epifaszialen Venen manifestieren sich bevorzugt an den unteren Extremitäten – bei Tumorpat. häufiger als bei Nichttumorpat. – und stellen einen Risikofaktor für TVT und LE dar [30, 31]. Klinisch stehen eine lokal strangartige Thrombosierung und schmerzhafte Entzündung der subkutanen Venen (Thrombophlebitis) im Vordergrund. Zudem kann bei Tumorerkrankungen die Thrombophlebitis an wechselnden Lokalisationen auftreten („Thrombophlebitis migrans“ = Trousseau-Zeichen). Sekundäre OVTs treten bevorzugt bei varikös veränderten Gefäßen der unteren Extremität und im Bereich der oberen Körperhälfte nach peripherer Anlage von ZVKs oder Venenverweilkanülen oder nach intravenöser Applikation venenwandreizender Medikamente auf.
3.3Lungenembolie (LE)
Tiefe Venenthrombosen unterschiedlicher Lokalisationen können zu einer Lungenembolie (LE) führen mit Ausnahme der Venen des Splanchnikusgebietes. Die überwiegende Anzahl von Lungenembolien ist asymptomatisch. Bei Tumorpat. werden diese oft im Rahmen von Untersuchungen zur Ausbreitungsdiagnostik (Staging) und Verlaufskontrolle aufgedeckt, und als inzidentelle LE bezeichnet. Die zunehmende Zahl und Qualität von CT-Untersuchungen mit konsekutiv gesteigerter Detektion inzidenteller LE könnte eine Erklärung – neben anderen – für die in den letzten Jahrzehnten zunehmende VTE-Rate bei Krebspat. darstellen [14]. Dabei findet sich dann anamnestisch und klinisch meist kein Hinweis auf eine ursächliche TVT.
Zeichen der symptomatischen LE sind in Tabelle 3 aufgelistet.
4Klinisches BildDiagnose
4.1VenenthrombosenTiefe Venenthrombose und/oder Lungenembolie (VTE)
Die klinische Symptomatik ist oft unspezifisch, sodass die Einbeziehung einer VTE in die differentialdiagnostische Abklärung von Beschwerden großzügig erfolgen sollte. Bei Verdacht auf eine VTE ist die objektivierende Diagnostik unverzüglich einzuleiten. Dabei ist das Vorgehen bei Tumor- und Nichttumorpat. weitgehend identisch [2]. Bei Pat. mit sehr weit fortgeschrittenem Tumorleiden und/oder sehr reduziertem Allgemeinzustand ist ein individualisiertes, Symptomatik- und Prognoseberücksichtigendes Vorgehen zu empfehlen [33].
4.1.1Tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose (TBVT)
Der zuverlässige Ausschluss einer TBVT aufgrund der klinischen Symptomatik und des körperlichen Untersuchungsbefundes gelingt nicht. Die Festlegung der klinischen Wahrscheinlichkeit erfolgt aufgrund der ärztlichen Erfahrung oder durch Anwendung eines Punkte-Scores aus anamnestischen Angaben und klinischen Befunden (als Beispiel siehe Tabelle 4) und bestimmt die weitere Diagnostik [2].
Variable | Punkte |
|---|---|
aktive Krebserkrankung | 1 |
Lähmung oder kürzliche Immobilisierung der Beine | 1 |
Bettruhe (> 3 Tage); große Chirurgie (< 12 Wochen) | 1 |
Schmerz / Induration entlang der tiefen Venen | 1 |
Schwellung gesamtes Bein | 1 |
Schwellung des Unterschenkels > 3 cm gegenüber Gegenseite | 1 |
eindrückbares Ödem am symptomatischen Bein | 1 |
Kollateralvenen | 1 |
frühere, dokumentierte TBVT1 | 1 |
alternative Diagnose mindestens ebenso wahrscheinlich wie tiefe Venenthrombose | -2 |
Klinische Wahrscheinlichkeit | Punkte |
Hoch | ≥ 2 |
nicht hoch | < 2 |
Die empfohlenen Diagnose-Algorithmen der AWMF-Leitlinie [2] sind in Abbildung 1 und Abbildung 2 dargestellt. Dabei sollte bedacht werden, dass bei Kenntnis einer Tumorerkrankung und bei zusätzlichen möglicherweise auf eine TBVT hinweisenden Beschwerden die klinische Wahrscheinlichkeit meist bereits als hoch einzuordnen ist (Tabelle 4). Zudem weisen die meisten Pat. mit einer Tumorerkrankung D-Dimer-Werte oberhalb des altersadaptierten Referenzbereiches auf, auch wenn keine akute Thrombose vorhanden ist [35], so dass bei Malignompat. die D-Dimer-Bestimmung meist keinen zusätzlichen differentialdiagnostischen Aufschluss liefert. Als erster Schritt der Abklärung wird daher die Durchführung einer Ultraschalluntersuchung empfohlen (Abbildung 2) [2].
4.1.2Tiefe Venenthrombose anderer Lokalisation
Die D-Dimer-Bestimmung ist bei Nichttumorpat. ein sinnvoller Schritt der Abklärung einer VTE in anderer Lokalisation. Bei Tumorpat. ist sie nur sehr eingeschränkt aussagekräftig [35]. Daher sind bei Tumorpat. mit Verdacht auf TVT in anderer Lokalisation primär die adäquaten bildgebenden Verfahren heranzuziehen, z.B. Sonographie, CT oder MRT.
4.1.3Tiefe VenenthrombosenLungenembolie (LE)
Die häufigste Manifestation venöser Thromboembolien sind Venenthrombosen der unteren Extremitäten und der Beckenvenen. Die klinischen Symptome können unspezifisch oder nur gering ausgeprägt sein, siehe Bei klinischem Verdacht auf eine Lungenembolie (LE) ist die Diagnostik unverzüglich einzuleiten [2]. Die Möglichkeit des Vorliegens einer LE ist großzügig in eine Beschwerdeabklärung einzubeziehen. Validierte Scores für die Ermittlung der klinischen Wahrscheinlichkeit bei kreislaufstabilen Pat. sind in Tabelle 25 [36] und Tabelle 6 [37, 38] zusammengefasst.
Variable | Punkte |
|---|---|
Frühere Bein- oder Beckenvenenthrombose (TBVT1) oder LE2 | 1,5 |
frische Operation oder Immobilisation | 1,5 |
Krebserkrankung | 1 |
Hämoptyse | 1 |
Herzfrequenz > 100 Schläge / Minute | 1,5 |
Klinische Zeichen einer TVT1 | 3 |
Alternative Diagnose unwahrscheinlicher als LE2 | 3 |
Klinische Wahrscheinlichkeit (zweistufig) | Punkte |
Niedrig | 0-4 |
Hoch | > 4 |
Variable | Punkte (Original) | Punkte (vereinfacht) |
|---|---|---|
Alter > 65 Jahre | 1 | 1 |
Frühere Bein- oder Beckenvenenthrombose (TVT1) oder LE2 | 3 | 1 |
Operation oder Knochenfraktur innerhalb des letzten Monats | 2 | 1 |
Aktive Krebserkrankung | 2 | 1 |
Einseitiger Beinschmerz | 1 | 1 |
Hämoptyse | 2 | 1 |
Herzfrequenz 75-94 Schläge / Minute | 3 | 1 |
Herzfrequenz ≥ 95 Schläge / Minute | 5 | 1 |
Schmerz bei Palpation einer tiefen Beinvene, einseitiges Ödem | 4 | 1 |
Klinische Wahrscheinlichkeit (zweistufig) | Punkte | Punkte |
Niedrig | 0-4 | 0-1 |
Hoch | ≥ 5 | ≥ 2 |
Klinische Wahrscheinlichkeit (dreistufig) | Punkte | |
Niedrig | 0-3 | |
Mittel | 4-10 | |
Hoch | ≥ 10 |
Thrombosen der oberen Extremitäten machen nur 1 – 4 % aller tiefen Venenthrombosen aus. Sie sind in mehr als zwei Drittel der Fälle sekundär bedingt, z. B. durch anatomie- bzw. tumorbedingte Stenosen oder durch zentrale Venenkatheter. Die klinische Symptomatik bei Thrombosen der Arm- und Schultervenen ist bestimmt von Schmerzen, verstärkter oberflächlicher Venenzeichnung, Verfärbung und Schwellung der betroffenen Extremität.
Der Leitlinien Algorithmus zum diagnostischen Vorgehen für kardiopulmonal instabile Pat. ist in Abbildung 3 dargestellt [2]. Besonders zu berücksichtigen sind bei Tumorpat. die Prognose und das individuelle Blutungsrisiko.
Abk.: CTPA – CT-Pulmonalisangiografie; LE – Lungenembolie; LUS Lungenultraschall; RH – Rechtsherz; VDUS – venöse Duplexsonografie
Aufgrund lokaler Gewebsveränderungen können tiefe Thrombosen bei Tumorpatienten auch in fast allen anderen Körperregionen entstehen. Weitere Prädilektionsstellen sind Vena cava inferior und superior, Vena subclavia und Venen des Splanchnikusgebietes wie die Pfortader (besonders bei Tumoren des Gastrointestinaltraktes und bei myeloproliferativen Neoplasien) sowie Nierenvenenthrombosen (besonders bei lokal fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom).
Der Algorithmus für stabile Pat. ist in Abbildung 4 dargestellt. Bei Tumorpat. ist der diagnostische Stellenwert der D-Dimer-Bestimmung gering [35], daher ist das Vorgehen wie für Pat. mit hoher Wahrscheinlichkeit, also mit primärer Schnittbildgebung, zu bevorzugen. Bei gesicherter LE-Diagnose ist – sofern nicht bereits durchgeführt – eine Ultraschalldiagnostik der Beinvenen zum Ausschluss / Nachweis einer TVT und damit Ausgangsdokumentation der Thrombuslast sinnvoll. Zur Beurteilung des LE-assoziierten Mortalitätsrisikos dienen Parameter des Kreislaufs (Blutdruck, Herzfrequenz) und der rechtskardialen Belastung (Echokardiographie, Troponin, BNP oder NT-proBNP) [2, 39].
4.1.4Thrombosen der subkutanen VenenOberflächliche Venenthrombose (OVT)
Spontan auftretende oberflächliche Venenthrombosen sind ähnlich häufig wie tiefe Venenthrombosen. Sie manifestieren sich bevorzugt an den unteren Extremitäten - bei Tumorpatienten häufiger als bei Nichttumorpatienten – und stellen einen Risikofaktor für tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien dar Die Diagnose einer oberflächlichen Venenthrombose (OVT) erschließt sich meist unmittelbar aus dem klinischen Aspekt und der Symptomatik. Die Sonographie kann hilfreich sein bei Adipositas, zur Festlegung des kranialen Thromboseendes (Gefahr des Vorwachsens in die tiefe Vene bei proximaler OVT der unteren Extremität), zur Bestimmung der Längenausdehnung (u.U. Verlaufskontrolle). Nicht selten – bei Tumorpat. gehäuft – liegen zeitgleich tiefe Beinvenenthrombosen ipsi- oder kontralateral vor, deren Vorhandensein oder Fehlen sonographisch abgeklärt werden sollte [2, 27, 31]. Klinisch stehen eine lokal schmerzhafte Thrombosierung und Entzündung der subkutanen Venen im Vordergrund. Insbesondere bei Tumorerkrankungen kann die Phlebitis an wechselnden Lokalisationen auftreten („Thrombophlebitis migrans“ = Trousseau-Zeichen). Sekundäre Thrombophlebitiden treten bevorzugt bei varikös veränderten Gefäßen der unteren Extremität und im Bereich der oberen Extremität nach Venenverweilkanülen oder nach intravenöser Applikation venenwandreizender Medikamente auf..
4.2LungenembolieTumorsuche bei VTE oder OVT
Alle Thromboselokalisationen können zu einer Lungenembolie (LE) führen mit Ausnahme der Venen des Splanchnikusgebietes und der nicht ins tiefe Venensystem fortscheitenden oberflächlichen Thrombophlebitis. Die überwiegende Anzahl von Lungenembolien ist asymptomatisch. Bei Tumorpatienten werden diese oft im Rahmen von Stadienbeurteilungen und Kontrolluntersuchungen aufgedeckt, und als inzidentelle LE bezeichnet. Zeichen der symptomatischen Lungenembolie sind in Tabelle 3 aufgelistet.
4.2.1Tumorsuche bei VTE
Systematische Untersuchungen zeigen, dass bei Pat. mit akuter VTE in etwa einem Viertel ein vorbekanntes oder zeitgleich neudiagnostiziertes Malignom vorliegt [14,16,40-43]. Abhängig von Problembewusstsein und Umfang der Umfelddiagnostik zum VTE-Manifestationszeitpunkt beträgt das Risiko eines bis dahin nicht bekannten, nun im Kontext der VTE-Diagnostik neu nachgewiesenen Malignoms bis zu 15% [44- 46]. Neuere Auswertungen zeigen, dass in den ersten 12 Monaten nach der Index-VTE bei 4-9% der Pat. mit VTE ohne erkennbare auslösende Ursache („spontane“ oder „idiopathische“ VTE) zusätzliche Tumorerkrankungen entdeckt werden [44]. In einer aktuellen Untersuchung lag die Rate neu diagnostizierter Malignome in den ersten 2 Jahren nach einem spontanen VTE-Ereignis bei 8,5% und bei risiko-assoziierter VTE bei 4,8% [47]. Dieses Risiko ist bei Pat. jenseits des 50. Lebensjahres im Vergleich zu jüngeren Pat. erhöht (6,8% versus 1,0%).
Bei sachgerechter Durchführung einer Tumorsuche zeitnah nach dem VTE-Ereignis werden deutlich mehr dieser Malignome in einem lokalen bzw. lokoregionären Stadium mit potenziell kurativer Behandlungsmöglichkeit entdeckt [45], als wenn eine Tumordiagnostik erst nach Auftreten weiterer hinweisender klinischer Symptome durchgeführt wird. Da prospektiv randomisierte, verblindete Studien zur Durchführung bzw. zum Unterlassen einer „weitergehenden“ Tumorsuche bei VTE aus ethischen und Aufklärungsgründen problematisch sind, bleibt für Lebensqualität und Lebenserwartung der Betroffenen der Wert einer Tumorsuche und ihrer Intensität bei Pat. zum Zeitpunkt des Auftretens der VTE offen [44, 46]. Etabliert hat sich die Empfehlung, in dieser Situation ein Tumorscreening anhand der alters- und geschlechtsspezifischen Früherkennungsmaßnahmen durchzuführen. Prospektiv randomisierte Studien zum Wert einer über diese „limitierte Tumorsuche“ hinausgehenden, „intensivierten“ Tumorsuche mittels zusätzlicher Abdomen- und Becken-CT-Untersuchung bei 854 Pat. mit spontaner VTE [47]. bzw. mit oder ohne PET-CT bei 399 randomisierten Pat. [48] ergaben einen numerischen Zusatznutzen. Die Rate „okkulter“ Malignome nach „limitierter“ bzw. „intensivierter“ Diagnostik bei spontaner VTE war in diesen neueren Untersuchungen mit unter 5% niedriger als in älteren Auswertungen, bei denen in aller Regel keine durch das Indexereignis getriggerte Aktualisierung von Krebsvorsorgeuntersuchungen durchgeführt wurden. Risiko-Scores um VTE-Pat. mit zugrundeliegendem okkulten Malignom zu identifizieren sind nicht ausreichend differenzierend [49].
Nach zielgerichteter Anamneseerhebung; Basislabor (Blutbild mit maschineller Differenzierung, Na, K, Ca, CRP, ALT/AST; LDH, AP, Urinstatus) und der Suche nach klinischen Hinweisen auf eine zugrunde liegende Tumorerkrankung werden daher Untersuchungen empfohlen, deren Wert in der Krebsfrüherkennung bei Pat. ohne Thrombose anerkannt sind, siehe Tabelle 7.
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4.2.2Tumorsuche bei OVT
Während der Zusammenhang zwischen VTE und Tumorerkrankung zunehmend wahrgenommen wurde und Aufmerksamkeit bei der klinischen Betreuung von VTE-Pat. findet, ist der sehr ähnliche Zusammenhang zwischen OVT und malignen Erkrankungen weniger vergegenwärtigt. Insbesondere bei OVT in nicht-varikösen Venen, bilateraler Manifestation und begleitender TVT liegt ein vorbekanntes, neu entdecktes oder okkultes Malignom in 10–20% der Fälle vor [28,50-52]. Die limitierten Daten zur Inzidenz neuer Malignome nach der Index-OVT ergeben kein klares Bild. Analog zum Vorgehen nach VTE wird eine ähnlich limitierte Abklärung auf zugrundeliegende Malignome angeregt.
5DiagnoseVTE-Prophylaxe
5.1Klinischer Verdacht auf VTEHintergrund
Bei Verdacht auf eine VTE ist die objektivierende Diagnostik unverzüglich einzuleiten. Eine Ausnahme können Patienten mit sehr weit fortgeschrittenem Tumorleiden und / oder schlechtem Allgemeinzustand sein, wenn die Diagnose einer VTE nicht therapierelevant ist. In dieser Situation ist ein individualisiertes Vorgehen nötig.
Die Empfehlungen orientieren sich an den AWMF-Leitlinien zur Prophylaxe venöser Thromboembolien [1] sowie an den Ergebnissen aktueller Studien.
Bei der Beurteilung sind folgende Aspekte zu berücksichtigen: Bei Studien zur VTE-Prophylaxe werden in der Regel als Wirksamkeitsendpunkt symptomatische und asymptomatische Ereignisse, die durch Screening-Untersuchungen, z.B. mittels Phlebographie oder Sonographie, detektiert wurden, zusammen ermittelt und ausgewertet. Pat. mit asymptomatischer TVT wurden im Weiteren therapeutisch antikoaguliert und somit das Fortschreiten zur symptomatischen TVT weitgehend verhindert. Die nachträgliche Auswertung dieser Studien mit ausschließlichem Fokus auf symptomatische Ereignisse unterschätzt die Effektivität von VTE-Prophylaxe-Maßnahmen.
Die bei Prophylaxe- und Therapiestudien als Sicherheitsendpunkt erfassten Häufigkeiten schwerer Blutungen sind bei Tumor- und Nichttumorpat. unterschiedlich zu bewerten. Das Blutungsrisiko ist bei Krebspat. auch ohne Antikoagulation erhöht. Es werden Inzidenzen für schwere Blutungen ohne Antikoagulation von 1% bis 7% berichtet [53, 54]. Die zugrundeliegende Blutungskategorisierung gemäß der ISTH beruht im Wesentlichen auf dem Abfall des Hämoglobinwertes um ≥2 g/dl oder der Transfusion von ≥2 Erythrozytenkonzentraten [55], zwei Kriterien, die auch ohne erkennbare oder Antithrombotika-assoziierte Blutung bei Tumorpat., insbesondere bei hämatologischen Neoplasien oder unter zytoreduktiver Therapie, positiv werden können. Im Vergleich zu Nichttumorpat. ist somit von einem systematischen Upgrading berichteter Blutungsereignisse auszugehen.
Während im stationären nicht-chirurgischem Bereich spezifische Studien zur VTE-Prophylaxe bei Tumorpat. fehlen, gibt es eine Reihe von prospektiv randomisierten Studien (RCTs) bei ambulanten Tumorpat. (vgl. Kapitel 5.3.2.3). Die Einschlusskriterien differieren. Von besonderer Bedeutung ist dabei die Definition von Pat. mit „aktiver Krebserkrankung“. Die verwendeten Definitionen schließen zum Teil Pat. mit anamnestischer Krebserkrankung ein. Regelhaft wurden Pat. mit Tumordiagnose oder -behandlung in den letzten 6 Monaten sowie auch Pat. mit hämatologischen Neoplasien, die nicht in kompletter Remission sind, in diese Studien eingebracht. Beispielsweise wird eine VTE kurz nach Resektion eines T1N0M0-Tumors zur „cancer-associated thrombosis (CAT)“, eine Situation, die auch als postoperative VTE eingeordnet werden könnte.
Im Weiteren bezieht sich der Begriff „aktive Tumorerkrankung“ auf Pat. mit aktuell nachweisbarer Tumorerkrankung und/oder -behandlung.
5.1.1Venenthrombose der unteren Extremitäten und der Beckenvenen
Das diagnostische Vorgehen bei Tumorpatienten entspricht weitestgehend dem Vorgehen bei Nichttumorpatienten. Die klinische Symptomatik ist oft so unspezifisch, dass eine Diagnosestellung nur aufgrund der klinischen Symptomatik und des körperlichen Untersuchungsbefundes nicht ausreichend ist. Die Festlegung der klinischen Wahrscheinlichkeit erfolgt aufgrund der ärztlichen Erfahrung oder durch Anwendung eines Punktescores aus anamnestischen Angaben und klinischen Befunden, als Beispiel siehe Tabelle 4.
Der Leitlinien-empfohlene Diagnose-Algorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt. Allerdings muss bedacht werden, dass bei Kenntnis einer Tumorerkrankung und zusätzlichen möglicherweise auf eine Venenthrombose hinweisenden Beschwerden meist bereits die klinische Wahrscheinlichkeit als hoch einzuordnen ist. Zudem weisen die meisten Patienten mit einer Tumorerkrankung D-Dimer-Werte oberhalb des altersadaptierten Referenzbereichs auf, auch wenn keine akute Thrombose vorhanden ist [36], so dass bei Malignompatienten als erster Schritt der Abklärung eine Ultraschalluntersuchung empfohlen wird [1,2].
5.1.2Lungenembolie
Bei klinischem Verdacht auf eine Lungenembolie ist die Diagnostik unverzüglich einzuleiten. Auch sie wird weitgehend analog zum Vorgehen bei Nichttumorpatienten durchgeführt. Zwei validierte Scores für die Ermittlung der klinischen Wahrscheinlichkeit bei kreislaufstabilen Patienten sind in Tabelle 5 [57] und Tabelle 6 [33,36] zusammengefasst.
Der Algorithmus zum diagnostischen Vorgehen für kardiopulmonal instabile Patienten ist in Abbildung 2 dargestellt. Besonders zu berücksichtigen sind bei Tumorpatienten die Prognose und das individuelle Blutungsrisiko. Der Algorithmus für stabile Patienten ist in Abbildung 3 dargestellt. Zur weiteren Beurteilung dienen Parameter des Kreislaufs (RR, Herzfrequenz) und der rechtskardialen Belastung (Echokardiographie, Troponin, BNP oder NT-proBNP).
5.1.3Andere Lokalisationen
Die D-Dimer-Bestimmung ist nur für die tiefe Venenthrombose der unteren Extremität und die Lungenembolie ausreichend validiert und bei Tumorpatienten nur sehr eingeschränkt aussagekräftig. Daher sind bei Verdacht auf eine andere Lokalisation ebenfalls primär die adäquaten bildgebenden Verfahren heranzuziehen, z. B. Sonographie, CT, MRT oder Phlebographie.
5.1.4Oberflächliche Venenthrombosen
Die Diagnose einer oberflächlichen Venenthrombose erschließt sich meist unmittelbar aus dem klinischen Aspekt und der Symptomatik. Die Sonographie ist mitunter hilfreich bei starker Adipositas. Bei proximaler SVT der unteren Extremität hilft sie zur Festlegung des cranialen Thromboseendes (Gefahr des Vorwachsens in die tiefe Vene); zudem liegt nicht selten zeitgleich eine tiefe Beinvenenthrombose ipsi- oder kontralateral vor, deren Vorhandensein oder Fehlen sonographisch abgeklärt werden sollte [2,27,28].
5.2Tumorsuche bei venösen Thromboembolien unklarer GeneseEvaluation von VTE- und Blutungsrisiken
In älteren Untersuchungen wurde bei bis zu 10 – 15 % der Patienten mit neu aufgetretener VTE ohne erkennbare Ursache innerhalb der folgenden 12 Monate ein Malignom diagnostiziert, bei der Mehrzahl dieser Patienten innerhalb von 4 – 6 Monaten nach klinischer Manifestation der VTE Das VTE-Risiko von Pat. ist von vielen dispositionellen und expositionellen Faktoren (Tabelle 1) abhängig. Neben die bisherige Praxis der klinischen Einschätzung des individuellen VTE-Risikos tritt zunehmend die Anwendung von „Risk-Assessment-models (RAM)“, validierten Modellen zur Abschätzung des VTE-Risikos, die für unterschiedliche Patientenkollektive evaluiert wurden, beispielsweise der CAPRINI-Score für chirurgische Pat. oder der IMPROVE-VTE-Score bei internistischen Pat.. Bei Tumorpat. variiert das Risiko unter anderem je nach Entität, Stadium, Zelltyp und Art der Therapie (Tabelle 1). Speziell für Malignompat. wurden verschiedene Scores entwickelt, die einfach verfügbare Parameter verwenden und unterschiedlich umfangreich extern evaluiert wurden: Während der Khorana-Score [56]. (Tabelle 8) und der EHR-CAT-Score [57] (Tabelle 8) auf Tumorentität und klinisch / anamnestischen Parametern beruhen, basiert der CATS-Score [58] auf Tumorentität und D-Dimer-Wert.
Bei Durchführung einer sachgerechten Tumorsuche werden deutlich mehr dieser Malignome in einem lokalen bzw. lokoregionären Stadium mit potentiell kurativer Behandlungsmöglichkeit entdeckt, als wenn eine Tumordiagnostik erst nach Auftreten weiterer hinweisender klinischer Symptome durchgeführt wird. Da prospektiv randomisierte, verblindete Studien zur Durchführung bzw. zum Unterlassen einer weitergehenden Tumorsuche bei idiopathischer VTE problematisch sind, bleibt der Wert einer Tumorsuche und ihrer Intensität bei diesen Patienten zum Zeitpunkt des Auftretens des thromboembolischen Ereignisses für die Lebenserwartung der betroffenen Patienten offen Vor der Anwendung von Antithrombotika zur VTE-Prophylaxe ist auch das individuelle Blutungsrisiko zu evaluieren und zu berücksichtigen. Auch hier können RAMs bei der Risikoevaluation unterstützen, z.B. der IMPROVE-Blutungs-Score [59]. Eine prospektiv randomisierte Studie . Zu beachten ist, dass bei Scores, die nicht spezifisch für Tumorpat. entwickelt wurden, das Vorliegen einer Krebserkrankung häufig als unabhängiger Prädiktor für Blutungen gilt. Dadurch werden onkologische Pat. oft pauschal der Hochrisikogruppe zugeordnet, was eine differenzierte Risikostratifizierung erschwert. Ein spezifischer RAM für Tumorpat. mit Antikoagulationstherapie wegen VTE wurde kürzlich entwickelt [60] untersuchte den Wert einer über eine routinemäßige Abklärung unter Berücksichtigung der geschlechts- und alters-spezifischen Früherkennungsmaßnahmen („limitierte Tumorsuche“) hinausgehenden „intensivierten“ Tumorsuche mittels zusätzlicher Abdomen- und Becken-CT-Untersuchung bei 854 Patienten mit idiopathischer VTE. Statistisch signifikante Unterschiede in der Anzahl der bei beiden Strategien zeitnah und im Weiteren diagnostizierten Malignomen, und der Malignom-assoziierten Sterblichkeit ergaben sich nicht. Insgesamt war die Rate „okkulter“ Malignome nach „limitierter“ bzw. „intensivierter“ Diagnostik bei idiopathischer VTE – wie auch in aktuelleren Auswertungen mit unter 5 % – mit 3,9 % niedriger als in älteren Auswertungen, bei denen in aller Regel keine Aktualisierung von Krebsvorsorgeuntersuchungen durchgeführt wurde., dessen Evaluation zur Abschätzung des Blutungsrisikos bei primärer medikamentöser VTE-Prophylaxe von Tumorpat. steht aber aus. Bei Malignompat. sind insbesondere erhöhte Blutungsrisiken bei Tumormanifestationen im Gastrointestinal-, Bronchial- oder Urogenital-Bereich, Thrombozytenzahl, Medikamenteneinnahme mit plättchenhemmender Wirkung sowie Nieren- und Leberfunktionseinschränkungen in Betracht zu ziehen [54].
Nach Abklärung der Anamnese und der Suche nach klinischen Hinweisen auf eine zugrunde liegende Tumorerkrankung werden Untersuchungen empfohlen, deren Wert in der Früherkennung bei Patienten ohne Thrombose anerkannt sind, siehe Tabelle 7.
5.3Primärprophylaktische Maßnahmen
Die primäre VTE-Prophylaxe ist wirksam [1]. Gegen den Nutzen sind mögliche Nebenwirkungen, die Belastungen für den individuellen Pat. sowie die Kosten abzuwägen. Ein mögliches Vorgehen ist in den Abbildung 5 und 6 dargestellt
5.3.1Basismaßnahmen und physikalische Maßnahmen
Unter Basismaßnahmen fasst man Frühmobilisation, Bewegungsübungen, Anleitung zu Eigenübungen und ausreichende Flüssigkeitszufuhr zusammen, deren Anwendung das VTE-Risiko reduziert.
Physikalische Maßnahmen erhöhen nicht das Blutungsrisiko. In Form von medizinischen Thromboseprophylaxestrümpfen (MTPS) und der wirksameren intermittierenden pneumatischen Kompression (IPK) wurde die VTE-prophylaktische Effektivität u.a. perioperativ und bei neurologischen Pat. nachgewiesen. Ihre Anwendung ist bei Hautveränderungen im Anwendungsbereich und bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit limitiert. Sie kommen in den oben genannten Bereichen vorrangig bei Pat. mit Kontraindikationen für eine medikamentöse VTE-Prophylaxe, in Einzelfällen auch wirksamkeitsverstärkend zusammen mit medikamentösen Maßnahmen zur Anwendung [1]. Bei internistischen oder konservativ behandelten onkologischen Pat. fehlen spezifische Studien. Die Anwendung kann in Übertragung der Evidenzen aus den oben genannten Bereichen erfolgen.
5.3.2Medikamentöse VTE-Prophylaxe
Zur medikamentösen VTE-Prophylaxe sind verschiedene Antikoagulanzien effektiv [1]. Niedermolekulare Heparine (NMH) und Fondaparinux (FPX) zur subkutanen Anwendung besitzen breite Zulassungen. Direkte orale Antikoagulanzien (DOAKs) sind für die VTE-Prophylaxe gut untersucht und in Deutschland zurzeit (Stand 03/2026) nur bei elektiver Knie- und Hüftgelenksersatzchirurgie zugelassen. Im orthopädisch-unfallchirurgischen Bereich wurde auch für Acetylsalicylsäure (ASS) eine Wirksamkeit zur VTE-Prophylaxe nachgewiesen. Unfraktioniertes Heparin (UFH) muss mehrmals täglich subkutan oder kontinuierlich intravenös verabreicht werden und ist im Vergleich zu NMH mit einem etwa 10-mal höheren Risiko für eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) verbunden. UFH kann aufgrund der kurzen Halbwertzeit und des fehlenden Kumulationsrisikos bei Niereninsuffizienz in bestimmten Situationen (z.B. intensivmedizinische Pat. mit hohem Blutungsrisiko oder Pat. mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung) in Betracht kommen.
5.3.2.1Peri- und postoperativ
Als Indikationen im chirurgischen Bereich werden – beim Fehlen relevanter dispositioneller VTE-Risikofaktoren – alle Eingriffe (Laparotomie, Laparoskopie, Thorakotomie, o.ä.) mit einer voraussichtlichen Dauer von ≥ 30 Minuten angesehen. Die Prophylaxe soll zeitnah zur Risikosituation, bei elektiven Eingriffen postoperativ, begonnen werden und zumindest für die Dauer des stationären Aufenthaltes fortgeführt werden. Bei fortbestehend erhöhtem VTE-Risiko wird die poststationäre Weiterführung empfohlen [1], z.B. regelhaft bei Hüftgelenksersatzoperationen oder größeren tumorchirurgischen Eingriffen im Abdomen oder Becken.
5.3.2.2Stationäre internistische Pat.
Hospitalisierte internistische Pat. mit akuten Erkrankungen haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Beim Fehlen von Kontraindikationen senken UFH, NMH und FPX in Hochrisikoprophylaxedosierung das VTE-Risiko auf etwa die Hälfte ohne kritische Steigerung des Blutungsrisikos [1]. Der Anteil von Tumorpat. in diesen Studien lag bei 5–15%. Die medikamentöse Prophylaxe wird zumindest für die Zeit des stationären Aufenthaltes empfohlen [1, 61, 62]. Bei Tumorpat. mit niedrigem VTE-Risiko (vergleiche Kapitel 5.3.2.3), z.B. wenn die stationäre Aufnahme für diagnostische oder therapeutische Maßnahmen erfolgt, kann auf eine medikamentöse VTE-Prophylaxe verzichtet werden.
Bei klinisch kranken, stationären Tumorpat. und poststationär bei fortbestehend mittlerem bis hohem VTE-Risiko (vgl. Tabelle 8) sollte eine medikamentöse VTE-Prophylaxe – analog zu ambulanten Tumorpat. (vgl. Kapitel 5.3.2.3) – erfolgen.
Für akut kranke, nicht hospitalisierte Pat. mit eingeschränkter Mobilität in häuslicher oder stationär-pflegerischer Versorgung soll in Übertragung der Studien bei hospitalisierten Pat. über eine medikamentöse VTE-Prophylaxe in Abhängigkeit von weiteren Risikofaktoren und der Patientenprognose individuell entschieden werden.
5.3.2.3Ambulante Tumorpat.
5.3.2.3.1Patientenaufklärung und Evaluation des VTE-Risikos
Das VTE-Risiko von Pat. mit aktiver Tumorerkrankung ist generell hoch. Tumorpat. sollten daher bei Diagnose einer – insbesondere fortgeschrittenen – Tumorerkrankung über das damit einhergehende erhöhte VTE-Risiko und die hinweisenden klinischen Zeichen einer VTE aufgeklärt werden.
Das individuelle VTE-Risiko bei Tumorpat., die sich einer medikamentösen Tumortherapie unterziehen, wird durch eine Reihe von unterschiedlichen Faktoren moduliert (Tabelle 1). In Anbetracht der Vielzahl von Faktoren, die zum Teil unabhängig voneinander das VTE-Risiko bestimmen, wird verständlich, dass RAMs für Tumorpat. mit limitierter Anzahl von Parametern das VTE-Risiko nicht umfassend abbilden können. Extern wurden unter anderen der Khorana-Score [56], der EHR-CAT-Score [57] und der neue Wiener CATS-Score [58] validiert und miteinander verglichen [63- 67]. Das individuelle VTE-Risiko ermittelt der CATS-Score Nomogram-basiert aus Tumorart - analog zu Khorana- und EHR-CAT-Scores - und dem D-Dimer-Wert (https://catscore.shinyapps.io/catscore). Beim EHR-CAT-Score werden zusätzlich zu den Faktoren des Khorana-Score weitere anamnestische und klinische Faktoren berücksichtigt (Tabelle 8). In mehreren vergleichenden externen Evaluationen mit großen Tumorpat.-Kollektiven werden für den EHR-CAT-Score im Vergleich zum Khorana-Score bessere Risikodifferenzierungen berichtet [64- 68].
Bei RCTs zur primären, risikoadaptierten medikamentösen VTE-Prophylaxe bei ambulanten Tumorpat. wurde bisher nur der Khorana-Score ≥ 3 bzw. ≥ 2 zur Indikationsstellung verwendet. Bei seiner Anwendung im klinischen Alltag sollten wichtige weitere Faktoren (z.B. anamnestische VTE, eingeschränkte Mobilität, Alter, ECOG, Tumorstadium, tumorbedingte Venenkompression), die zum Teil im EHR-CAT-Score enthalten sind, berücksichtigt werden. Bei der Indikationsstellung zur medikamentösen VTE-Prophylaxe kann man sich an einem durch RAM abgeleiteten VTE-Risiko von > 8% [5] orientieren, direkt abgeleitet mit dem CATS-Score, alternativ bei Khorana-Score ≥ 2 oder EHR-CAT-Score ≥ 3 (Abbildung 6).
Parameter | Punkte im Khorana-Score: | Punkte im EHR-CAT-Score: |
|---|---|---|
Primärtumor mit sehr hohem VTE-Risiko | +2 (Pankreas, Magen, Hirn) | +3 (Pankreas, Magen, Ösophagus, Gallenwege, Gallenblase) |
Primärtumor mit hohem VTE-Risiko | +1 (Lunge, Ovar, Uterus, Blase, Niere, Hoden, Lymphome) | +2 (Lunge, Ovar, Uterus, Blase, Niere, Hoden, aggressive Lymphome, Multiples Myelom, Hirn, Weichteilsarkom) |
Primärtumor mit intermediärem VTE-Risiko | +1 (Kolorektal) | |
Primärtumor mit niedrigem VTE-Risiko | 0 (Brust, Kolorektal, Kopf-Hals, Leber, Gallenwege, Gallenblase, Prostata, andere solide Tumoren) | 0 (Brust, Kopf-Hals, Leber, Prostata, Zervix, andere solide oder hämatologische Tumoren) |
BMI > 35 kg/m² # | +1 | +1 |
Hb < 10g/dl # | +1 (auch bei ESA-Therapie) | +1 |
Leukozyten > 11000/µl # | +1 | +1 |
Thrombozyten ≥ 350 000/µl # | +1 | +1 |
Tumorstadium III oder IV | +1 | |
Zielgerichtete oder endokrine Therapie | -1 | |
VTE-Anamnese | +1 | |
Immobilitätsphase (< 12 Monate) | +1 | |
Krankenhausaufenthalt >3 d (< 3 Monate) | +1 | |
Asiat | -1 | |
VTE-Risiko niedrig | 0-1 | -2 bis 2 |
VTE-Risiko hoch | > 2 | ≥ 3 |
Die ausschließliche Orientierung an den verfügbaren RAMs berücksichtigt VTE-Risikofaktoren nicht, die in dem jeweiligen Score nicht inkludiert wurden. Dies betrifft mögliche, zusätzlich vorliegende Risikofaktoren für VTE wie z.B. fortgeschrittenes Alter, VTE in der Anamnese, Therapie mit antiangiogenen Substanzen oder Immuntherapien, relevant eingeschränkte Mobilität, reduzierter Allgemeinzustand, tumorbedingte Venenkompression oder stark erhöhte D-Dimer-Werte – Aspekte, die bei Tumorpat. mit in die Indikationsstellung zur medikamentösen VTE-Prophylaxe einbezogen werden sollten.
5.3.2.4Medikamentöse VTE-Prophylaxe bei ambulanten Tumorpat.
Das VTE-Risiko wird auch bei ambulanten Tumorpat. durch medikamentöse Prophylaxe signifikant gesenkt. In der Mehrzahl der älteren Studien, die Pat. mit unterschiedlichen Tumorentitäten sowie -stadien, und damit auch solche mit niedrigem VTE-Risiko, eingeschlossen haben, ist der Unterschied jedoch entweder nicht signifikant oder trotz statistischer Signifikanz klinisch nicht relevant [1]. Für ambulante Tumorpat. mit hohem VTE-Risiko wurde in Leitlinien seit langem eine medikamentöse Prophylaxe empfohlen, ohne dass der Begriff des „hohen Risikos“ konkret definiert wurde. Bei ambulanten Pat. mit einem niedrigen Risiko wird keine medikamentöse VTE-Prophylaxe empfohlen.
Bei Pat. mit einem hohen VTE-Risiko (Khorana-Score ≥3) liegt eine Studie mit 98 Pat. und 4-jähriger Rekrutierungsdauer vor [69], die für eine dreimonatige primäre NMH-Prophylaxe mit Dalteparin keine signifikante Wirksamkeit (VTE: 12% vs. 21%) aber vermehrt klinisch relevante Blutungen (14% vs. 2%) zeigte.
Zwei große, im Design und der Patientenpopulation unterschiedliche Prophylaxe-Studien mit Apixaban (AVERT [70]) und Rivaroxaban (CASSINI [32]) bei ambulanten Tumorpat. mit einem Khorana-Score ≥ 2 wurden 2019 publiziert, siehe Tabelle 9.
Studie | Medikation Dosierung | N | VTE-Endpunkte (%) | Schwere Blutung (%) | Anmerkung |
|---|---|---|---|---|---|
AVERT [70] | Apixaban 2x2,5 mg | 563 | 4,2 p < 0,001 | 3,5 p < 0,05 | Kein TVT-Screening mit Ultraschall, weder vor Studieneinschluss noch regelhaft im Verlauf der Studie Khorana-Score 2: 65,5 % Pankreas-Ca: 13,6 % Lymphome: 25,3 % |
Placebo | 10,2 | 1,8 | |||
CASSINI [32] | Rivaroxaban 1x10 mg | 8411 | 6,0 p = 0,101 | 2,0 p = 0,265 | TVT-Screening mit Ultraschall vor Studieneinschluss und regelhaft im Verlauf der Studie Khorana-Score 2: 68,5 % Pankreas-Ca: 32,6 % Lymphome: 7,0 % |
Placebo | 8,8 | 1,0 |
In die AVERT-Studie wurden ambulante Tumorpat. mit Chemotherapie prospektiv randomisiert mit Placebo oder Apixaban (2 × 2,5 mg tgl.) für 6 Monate behandelt. Der primäre Endpunkt aus symptomatischer und inzidenteller proximaler TVT der Extremitäten, LE und LE-assoziiertem Tod wurde durch Apixaban signifikant vermindert, die Rate schwerer Blutungen signifikant erhöht.
In der CASSINI-Studie wurde bei studiengeeigneten Pat. regelhaft vor Randomisierung (Placebo versus 10 mg Rivaroxaban tgl. für 6 Monate) eine Ultraschalluntersuchung der Beinvenen durchgeführt. Dabei wurde bei 4,5% der Pat. eine inzidentelle TVT diagnostiziert, was zum Ausschluss aus der Studie und zur Antikoagulationstherapie führte. Nach Randomisierung wurden alle 8 Wochen Screening-Ultraschalluntersuchungen der proximalen Beinvenen durchgeführt. Der primäre Studienendpunkt aus symptomatischer VTE, inzidenteller proximaler tiefer Beinvenenthrombose sowie VTE-assoziiertem Tod wurde durch die medikamentöse Prophylaxe tendenziell (p = 0.101) vermindert, das Risiko schwerer Blutungen numerisch verdoppelt (4 vs. 8; 1% vs. 2 %; p = 0.265). Betrachtet man die prädefinierte VTE-Rate „on treatment“, so findet sich auch in der CASSINI-Studie eine signifikante VTE-Reduktion (p = 0.007) mit einer HR von 0,40. Auch die Summe von allen venösen und arterieller Thromboembolien ist mit einer HR von 0,33 hochsignifikant reduziert.
Die gemeinsame Auswertung [71] mit signifikanter Reduktion der 6-Monats-Rate an VTE (RR 0,56; 95% CI 0,35–0,89) und nicht signifikanter Zunahme von Blutungen unter Therapie (schwere Blutungen: RR 1,96; 95% CI 0,80–4,82; klinisch relevante, nicht schwere Blutungen 1,28; 95% CI 0,74–2,20) bestätigt die Wirksamkeit der medikamentösen VTE-Prophylaxe mit den beiden direkten Faktor-Xa-Inhibitoren (DXIs) bei ambulanten Tumorpat. mit erhöhtem VTE-Risiko – definiert als Khorana-Score ≥2 – bei vertretbarer numerischer Erhöhung des Blutungsrisikos. Die Subgruppenanalyse der etwa 70% Pat. in beiden Studien mit Khorana-Score =2 zeigt in der Intention-to-treat-Analyse keine signifikante Wirksamkeit, wohl aber in der On-treatment-Analyse. Eine Cochrane-Analyse findet bei Auswertung von 32 Studien – die meisten davon ohne VTE-Risiko-Stratifizierung – ähnliche Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse für NMHs oder DXIs [72]. In Deutschland besitzen die kostengünstigeren DXIs keine Zulassung (Stand 03/2026) zur primären VTE-Prophylaxe im Bereich nicht-chirurgischer Indikationen.
Diese neue Studienlage berücksichtigend empfehlen aktualisierte internationale Leitlinien die primäre VTE-Prophylaxe, bevorzugt mit Apixaban oder Rivaroxaban, bei ambulanten Tumorpat. mit Khorana-Score ≥2, oder einem anderen validierten Score die sich einer Chemotherapie unterziehen, sofern kein erhöhtes Blutungsrisiko vorliegt [5, 8, 9, 12]. Die Orientierung am Khorana-Score sollte mögliche zusätzlich vorliegende Risikofaktoren für VTE berücksichtigen (Abbildung 6), Aspekte, die bei Pat. mit Khorana-Score 2 in die Indikationsstellung zur medikamentösen VTE-prophylaxe einbezogen werden sollten [73]. Für die Risikokategorisierung ist der EHR-CAT-Score dem Khorana-Score überlegen, und sollte daher bevorzugt angewendet werden (Abbildung 6). Die Bestimmung des D-Dimer-Ausgangswertes kann hilfreich sein [1] ggf. auch zur VTE-Risikoevaluation mittels des CAT-Scores [58].
5.3.2.5Tumorpat. mit spezifischen Risikofaktoren
5.3.2.5.1Pankresakarzinom*
Pat. mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom haben ein deutlich erhöhtes VTE-Risiko. Zwei prospektive randomisierte Studien belegen jeweils die signifikante und klinisch relevante Wirksamkeit und das Fehlen von Blutungsrisiken von therapeutisch oder halbtherapeutisch dosiertem NMH; ohne Einfluss auf die Mortalität [74, 75]. Die Subgruppenanalyse von 273 Pat. – nach Ausschluss von 24 Pat. aufgrund einer inzidentell detektierten VTE beim Screening – mit Pankreaskarzinom in der CASSINI-Studie [76] zeigt die Wirksamkeit der Rivaroxaban-Prophylaxe mit einer signifikanten Reduktion der VTE-Rate von 10,1% auf 3,7% ohne Erhöhung des Risikos schwerer Blutungen (Rivaroxaban: 1,5%; Placebo: 2,3%) und bestätigt damit die vorbestehende Studienlage. Für ambulante Pat. mit Pankreaskarzinom wird bei Durchführung einer Chemotherapie eine medikamentöse VTE-Prophylaxe empfohlen [1].
5.3.2.5.2Bronchialkarzinom*
*siehe Onkopedia Lungenkarzinom
Das VTE-Risiko bei Bronchialkarzinompat. liegt bei 10 % innerhalb der ersten 12 Monate nach Diagnosestellung bzw. Therapiebeginn und ist bei kleinzelligen Lungenkarzinomen niedriger als bei den nicht kleinzelligen [9, 77]; bei letzteren Tumoren ist das VTE-Risiko insbesondere stark erhöht bei Vorliegen des ALK/ROS1-Rearrangements [78]. Daten aus systematischen Reviews und Untersuchungen zum Einfluss von NMH auf das Gesamtüberleben (nicht nachweisbar) von Bronchialkarzinompat. zeigen eine etwa 50%ige Reduktion des VTE-Risikos durch NMH [79, 80]. Aussagekräftige spezifische Interventionsstudien zur primären VTE-Prophylaxe liegen nicht vor.
5.3.2.5.3Glioblastome
Pat. mit Glioblastom haben ein Thromboembolierisiko von >10 % in den ersten 6 Monaten nach Diagnose. Die primärprophylaktische Gabe von NMH senkt die Inzidenz nicht signifikant, erhöht jedoch tendenziell das intrakranielle Blutungsrisiko [81]. Eine kritische Indikationsstellung einer medikamentösen VTE-Prophylaxe ist notwendig.
5.3.2.5.4Multiples Myelom – Therapie mit Immunmodulatoren*
*siehe Onkopedia Multiples Myelom
In den ersten Studien zum Einsatz von Thalidomid oder Lenalidomid bei Pat. mit Multiplem Myelom wurden venöse Thromboembolien bei bis zu 25% der Pat. beobachtet. Vergleichende Daten liegen für ASS, DXI, NMH und VKA aus kleinen Studienkollektiven vor. Ein systematischer Review der Cochrane-Gruppe [82] identifizierte keine überlegene medikamentöse VTE-Prophylaxestrategie. Ein aktuellerer systematischer Review mit Metaanalyse [83] von 7 Studien, der 416 Pat. mit DXI auswertete, berichtet VTE-Raten von 0 bis 23,5%, klinisch relevante nicht-schwere Blutungen von 0 bis 7,7% und schwere Blutungen von 0 bis 4,5%. Eine VTE-Risikokategorisierung anhand der IMPEDE-VTE-, PRISM- und SAVED-Scores ordnet die überwiegende Anzahl der Pat. mit Multiplem Myelom (> 95%) der Hochrisikogruppe zu [84]. Ein systematischer Review mit Metaanalyse [85] von 10 RCTs und Beobachtungsstudien mit 1026 Pat. vergleicht die Primärprophylaxe mit DXI (n = 337) oder ASS (n = 689). Unter DXI traten signifikant weniger VTE (OR 0,33; 95% CI 0,16–0,68; p < 0.001) bei vergleichbarem Blutungsrisiko auf.
Aufgrund des hohen VTE-Risikos für Myelom-Pat. unter Therapie wird einvernehmlich von den Internationalen Myelom-Gruppen eine konsequente medikamentöse VTE-Prophylaxe gefordert, ohne allerdings konkrete risikoadaptierte Empfehlungen zu geben. Für Pat. mit erhöhtem VTE-Risiko, z.B. unter Lenalidomid- oder Thalidomid-Kombinationstherapie, wird vom European Myeloma Network die VTE-Prophylaxe mit NMH oder DXI empfohlen [86]. ASS wird aufgrund des hohen VTE-Risikos bei Myelom-Pat. mit intermediärem oder hohem Risiko nicht in Betracht gezogen.
5.3.2.5.5Myeloproliferative Neoplasien*
*siehe Onkopedia MPN
Pat. mit Philadelphia-Chromosom-negativen MPN haben ein erhöhtes Risiko venöser und arterieller Thromboembolien. In einer älteren doppelt verblindeten RCT [87] von 518 Pat. mit Polycythaemia vera traten in der Placebogruppe bei 4,9% Thromboembolien auf. ASS 100 mg tgl. reduzierte die Gesamtthromboembolien auf 2,0% (RR 0,41; 95% CI 0,15–1,15). Die VTE-Rate reduzierte sich von 3,8% auf 1,6% (RR 0,49; 95% CI 0,13–1,73). Schwere Blutungen traten nicht vermehrt auf (1,8% vs. 1,2%; RR 1,62; 95% CI 0,27–9,71). Ein systematischer Review mit Metaanalyse [88] unter Einbeziehung einer zweiten, älteren Studie findet Trends zugunsten einer verminderten thrombotisch verursachten und Gesamtmortalität (OR 0,2; 95% CI 0,03–1,14 bzw. 0,46; 95% CI 0,21–1,01) durch ASS. Daher wird ASS zur Primärprophylaxe bei Polycythemia vera empfohlen.
Die Evidenzlage zu Indikation und Art einer medikamentösen VTE-Prophylaxe bei Pat. mit Essenzieller Thrombozythämie oder Myelofibrose ist weniger fundiert [89].
5.3.2.5.6Zentrale Venenkatheter
Pat. mit zentralen Venenkathetern, einschl. Portkathetern, haben ein erhöhtes Risiko für die Bildung lokaler Thrombosen. Die Inzidenz schwankt in den publizierten Studien zwischen <5% und 20% in Abhängigkeit von den diagnostischen Methoden (klinisch, bildgebend), Anlagetyp (peripher vs. zentral) und vom Patientenkollektiv [90, 91]. In den meisten Fällen bleiben Port-Katheter-assoziierte Thrombosen klinisch asymptomatisch. Zentrale Venenkatheter stellen einen thrombogenen Risikofaktor dar, der bei Abwägung, eine medikamentöse VTE-Prophylaxe einzuleiten, berücksichtig werden sollte. Für ambulante Pat. mit liegenden zentralen Venenkathetern ohne zusätzliche Risikofaktoren ist eine medikamentöse Prophylaxe nicht zu empfehlen [92]. Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von ZVK-Infektionen finden sich in Onkopedia - ZVK-Infektionen.
5.3.3Antikoagulation bei Tumorpat. mit dem Ziel einer Antitumorwirkung
Seit den 1930er Jahren gab es Hinweise auf eine direkte oder indirekte Beeinflussung des Tumorwachstums durch Antikoagulanzien. Klinische Studien mit dem Ziel einer Verlängerung der Überlebenszeit durch die multifaktorielle Wirkung von Antikoagulanzien wurden mit verschiedenen Medikamenten in unterschiedlichen Dosierungen und über unterschiedlich lange Zeiträume bei ambulanten Tumorpat. ohne VTE durchgeführt. Die Ergebnisse sind uneinheitlich. Klinisch relevante Lebenszeitverlängerungen durch orale (VKA, DOAK) oder parenterale (NMH) Antikoagulanzien wurden bisher nicht berichtet [93, 94]. Entsprechend fehlen Definitionen von Pat. und Antikoagulationsstrategien, die zu einer Prognoseverbesserung bei Tumorpat. führen könnten.
5.3.4Lebensende
In der Finalphase einer Erkrankung sollen sich alle Maßnahmen nach dem Behandlungsziel bestmöglicher Lebensqualität und unmittelbarer Symptomkontrolle richten. Maßnahmen der primären VTE- Prophylaxe sind daher in der Regel nicht indiziert und auch nicht überzeugend wirksam [95- 97]. Bei weit fortgeschritten erkrankten Tumorpat. mit deutlich eingeschränkter Mobilität, die sich jedoch nicht in der Sterbephase befinden, können gerinnungshemmende Substanzen zur VTE-Prophylaxe mit Blick auf das sehr hohe Thromboembolierisiko und die damit verbundenen belastenden Symptome indiziert sein [96].
6Prophylaxe und TherapieTherapie der VTE
Tumorpatienten haben ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien. Antikoagulantien werden zur Therapie und unter Umständen zur Prophylaxe angewendet.
2 bei tumorassoziierter VTE nicht zu empfehlen
3 auch Hochrisikoprophylaxe-Dosierung wirksam
Abkürzungen: FPX – Fondaparinux; NMH – niedermolekulares Heparin; VKA – Vitamin K-Antagonisten.
6.1PrimärprophylaxeSymptomatische VTE (bei Kreislaufstabilität)
Die medikamentöse Primärprophylaxe ist effektiv. Gegen den Nutzen sind die Nebenwirkungen, vor allem das erhöhte Blutungsrisiko, die Belastungen für den individuellen Patienten sowie die Kosten abzuwägen. Die Empfehlungen orientieren sich an den Ergebnissen prospektiv randomisierter Studien.
Die Antikoagulationstherapie von kreislaufstabilen Pat. mit TVT und/oder LE lässt sich in folgende Phasen gliedern [2]:
Bei der Beurteilung der in Studien meist als Sicherheitsendpunkt erfassten Häufigkeit schwerer Blutungen sollte berücksichtigt werden, dass die zugrundeliegende Blutungskategorisierung gemäß der ISTH im Wesentlichen auf dem Abfall des Hämoglobinwertes um ≥2 g/dl oder der Transfusion von ≥2 EKs beruht [50], zwei Kriterien, die auch ohne erkennbare Blutung bei Tumorpatienten, insbesondere unter zytoreduktiver Therapie, positiv werden können. Somit ist im Vergleich zu Nicht-Tumorpatienten von einem systematischen Upgrading beobachteter Blutungsereignisse auszugehen.
Initialtherapie (5–21 Tage)
Erhaltungstherapie (3–6 Monate)
Sekundärprophylaxe (über 3–6 Monate hinaus)
Mechanische Maßnahmen haben einen Stellenwert bei Patienten mit Kontraindikationen gegen eine medikamentöse VTE-Prophylaxe . Ein Algorithmus ist in Abbildung 4 dargestellt.
Dabei bestehen keine grundsätzlichen Unterschiede zwischen Nichttumor- und Tumorpat..
2akute Hospitalisation zur internistischen Betreuung;
3Tumorchirurgie mit einer voraussichtlichen Dauer über mehr als 30 Minuten;
4Kontraindikationen: Blutung, prolongierte Thrombozytopenie mit Thrombozyten < 30.000/µl;
5NMH - niedermolekulares Heparin, UFH - unfraktioniertes Heparin
6.1.1Peri-Initial- und postoperativErhaltungstherapie
Die medikamentöse Prophylaxe reduziert das VTE-Risiko und erhöht das Blutungsrisiko. Niedermolekulares Heparin (NMH) und Fondaparinux (FPX) haben ein geringes Nebenwirkungspotential, vor allem für die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) und werden einmal täglich appliziert. Die randomisierten klinischen Studien mit NMH im Vergleich zu UFH oder FPX im Vergleich zu NMH wurden z. T. in Patientenkollektiven mit einem hohen Anteil von Tumorpatienten (z. T. ausschließlich bei Tumorpatienten) durchgeführt.
Die initiale Antikoagulation erfolgt oral mit Apixaban oder Rivaroxaban, parenteral mit NMH oder Fondaparinux – im begründeten Einzelfall auch mit UFH. Die jeweils zugelassenen Dosierungen sind zu beachten. Insbesondere bei Pat. mit aktiver Blutung oder sehr hohem Blutungsrisiko ist ein individualisiertes Vorgehen auch unter Berücksichtigung von VTE-Lokalisation (distale vs. proximale TVT vs. LE), LE-Schweregrad, Patientenzustand und -prognose notwendig.
Als Indikationen werden alle chirurgischen Eingriffe (Laparotomie, laparoskopische Operation, Thorakotomie, thorakoskopische Operation o. ä.) mit einer voraussichtlichen Dauer von ≥ 30 Minuten angesehen. Einige DOAKs sind für die VTE-Prophylaxe bei elektiver Knie- und Hüftgelenksersatzchirurgie zugelassen. Wenn zusätzliche patientenspezifische Risikofaktoren vorliegen, sollte auch bei kleineren Operationen, insbesondere bei mehrtägig eingeschränkter Mobilität, eine medikamentöse VTE-Prophylaxe erfolgen. Die Prophylaxe wird für die Dauer des stationären Aufenthaltes, im Durchschnitt über 6 – 10 Tage, empfohlen. Bei Hüftgelenksersatzoperationen oder größeren tumorchirurgischen Eingriffen im Abdomen oder Becken wird durch eine prolongierte Prophylaxe über 28 – 35 Tage das Risiko für venöse Thromboembolien darüber hinaus signifikant reduziert und daher empfohlen.
Bei TBVT wird eine externe Kompressionsbehandlung an der betroffenen Extremität (Wickeln, Kompressionsstrumpf) zur Symptomlinderung und Reduktion des Risikos eines postthrombotischen Syndroms empfohlen [2].
Es soll eine regelmäßige klinische Kontrolle, u.U. ergänzt durch Kontrollsonographie bei TVT, zur Beurteilung der Behandlungswirksamkeit, spätestens nach 1–3 Wochen und am Ende der Erhaltungstherapie erfolgen.
Die Dauer der Antikoagulation (Erhaltungstherapie) beträgt regelhaft mindestens 3 Monate. Nach Nutzen-Risiko-Abwägung kann bei fortbestehend hohem Thromboembolierisiko eine längere, u.U. auch langfristige Antikoagulation (→Sekundärprophylaxe) sinnvoll sein.
Am Ende der Erhaltungstherapiephase sollte bei TVTs eine bildgebende Dokumentation der VTE-Befundsituation erfolgen. Dies kann hilfreich bei der Indikationsstellung zur Sekundärprophylaxe sein, und Voraussetzung für eine möglicherweise zukünftige notwendige Abgrenzung von Rezidivereignis und Residualbefund.
Bei Nichttumorpat. haben große RCTs die überlegene Sicherheit der Erhaltungstherapie mit DOAKs im Vergleich zu VKA belegt [98]. Die Erhaltungstherapie wird daher bevorzugt mit DOAKs entweder durch dosismodifizierte Fortführung von Apixaban bzw. Rivaroxaban oder durch den – nicht überlappenden – Wechsel („Switching“) von parenteraler Antikoagulation auf DOAK, einschließlich Dabigatran und Edoxaban, empfohlen (Abbildung 7) [2]. Im Vergleich von Apixaban und Rivaroxaban finden sich bei vergleichbarer Wirksamkeit weniger Blutungsereignisse unter Apixaban [99, 100].
Nachrangig können alternativ NMHs prolongiert appliziert oder es kann überlappend von parenteraler Antikoagulation auf orale Antikoagulation mit VKA (INR-Zielbereich 2–3) übergegangen werden [2].
Bei Tumorpat. haben mehrere große RCTs DXIs – nicht aber Dabigatran – im Vergleich zur früheren Standardtherapie mit NMH untersucht, wobei sich Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit für die verschiedenen DXIs ergeben. In den beiden ersten RCTs ergaben sich im Vergleich zu Dalteparin erhöhte gastrointestinale (und urogenitale) Blutungsrisiken unter Edoxaban [101] bzw. Rivaroxaban [102] bei Pat. mit Tumoren des Gastrointestinal (und Urogenital-) Traktes, die sich bei der später durchgeführten Apixaban-Studie [103] nicht bestätigten. Direkte Vergleiche zwischen den DXIs bei Tumorpat. mit VTE (CAT) liegen nicht vor.
In Metaanalysen werden eine überlegene Wirksamkeit und/vergleichbares oder erhöhtes Blutungsrisiko der DXIs berichtet [104- 108]. Einheitlich wird eine bessere Persistenz mit der oralen Medikation in den großen RCTs (Studiendauer 6–12 Monate) gefunden [107].
Bei der differentialtherapeutischen Entscheidung zu Applikationsart und Substanzwahl ist neben der Tumorentität und dem vermuteten Blutungsrisiko die klinische Situation und Präferenz der Tumorpat. ebenso zu berücksichtigen [109] wie die Interaktionsmöglichkeit der DOAKs mit der bestehenden oder geplanten Medikation, abhängig vom Ausmaß ihrer substanzspezifischen P-Glykoprotein- bzw. CYP3A4-Interaktionspotentiale (Prüfmöglichkeit im aktuellen „Drug Interactions Checker“, z.B. www.drugs.com, und bei Onkopedia - Arzneimittelinteraktionen). Zusätzlich sollte die in den DOAK-Studien bei CAT-Pat. nachgewiesene bessere Persistenz der oralen gegenüber der subkutanen Antikoagulation Berücksichtigung finden [107].
Basierend auf der langjährigen Erfahrung mit NMH bei CAT wurde in Situationen mit erhöhtem Blutungsrisiko, wie Mukosa-assoziierten Tumormanifestationen verschiedentlich, die initiale und ggf. fortgeführte Antikoagulation mit NMH empfohlen. Ein Wechsel auf DXI kann im Weiteren unter Einbeziehung der Patientenpräferenz erfolgen.
Im klinischen Alltag ist aufgrund der sehr ähnlichen pharmakokinetischen Kenngrößen von NMH und DXI ein Wechsel zwischen beiden Applikationsformen der Antikoagulation einfach möglich, was eine sichere und patientengerechte Antikoagulation bei – u.U. therapiebedingten – Störungen der oralen Medikamenteneinnahme [111] , periinterventionell und auch in anderen komplexen Situationen erlaubt.
Zusammenfassend stellen DXI eine wirksame und sichere sowie kostengünstige Therapieoption bei CAT dar, die für die meisten Tumorpat. bereits initial oder aber im Verlauf zur Anwendung kommen kann [112].
6.1.1.1ZVK-assoziierte VTE
Symptomatische tiefe Venenthrombosen im Verlaufsbereich von zentralen Kathetern, d.h. der Vv. jugulares, V. subclavia oder V. brachialis, komplizieren nicht selten die Patientenbetreuung und stellen eine Indikation zur therapeutischen Antikoagulation dar. Nur bei manifester Infektion (septische Thrombophlebitis) soll der Katheter zeitnah nach Initiierung der Antikoagulation und empirischen Antibiose entfernt werden. Ein „weiter benötigter“, nicht infizierter, nicht dislozierter und funktionsfähiger Katheter kann belassen und bei fortgeführter therapeutischer Antikoagulation weiterverwendet werden [2, 113]. Ist eine probatorische Blutaspiration nicht möglich, liegt oft ein Katheterspitzenthrombus vor, der meist unter Antikoagulation lysiert. Bei einer thrombotischen Katheterokklusion lässt sich die Durchgängigkeit meist durch Instillation eines Fibrinolytikums (z.B. 2 mg rtPA in 2 ml NaCl 0,9%) wieder herstellen [114].
Empfehlungen zur Dauer der Antikoagulation bei ZVK-assoziierter TVT sind nicht höhergradig evidenzbasiert, bei belassenem ZVK wird eine volltherapeutische Antikoagulation für mindestens 3 Monate empfohlen. Solange der Katheter in situ ist, kann eine Fortführung der Antikoagulation darüber hinaus erfolgen, auch mit einer Prophylaxe-Dosierung (vgl. Kapitel 6.1.1.2). Bei Entfernen des Katheters, zeitnah nach VTE, wird eine weitere Antikoagulation für etwa 6 Wochen als ausreichend angesehen [2].
6.1.1.2Sekundärprophylaxe
Indikationsstellung
Die Entscheidung zur Durchführung einer Sekundärprophylaxe aufgrund spontaner (idiopathischer) Genese der initialen VTE oder fortbestehender VTE-Risikofaktoren wie Tumorerkrankung sollte Ergebnis eines Abstimmungsprozesses unter Einbeziehung des Betroffenen sein, da das individuelle VTE-Rezidivrisiko am Ende der Erhaltungstherapie über 3–6 Monate nicht konkret zu benennen ist. Anhaltspunkte geben u.a. die in den Tabellen 1 und 10 aufgeführten Faktoren.
Das VTE-Rezidivrisiko nach Beendigung der Antikoagulation bei Pat. mit aktiver Tumorerkrankung ist hoch [115]. Eine Antikoagulationsdauer für mehr als 3 Monate ist wirksam und sicher [116]. Leitlinien differieren in der empfohlenen Antikoagulationsdauer [2- 7]. Zur Abschätzung des Rezidivrisikos nach CAT können zusätzlich zu den in Tabelle 10 angegebenen Faktoren, die gleichen Parameter wie bei der Evaluation des VTE-Risikos und Indikation zur medikamentösen VTE-Prophylaxe (vgl. Tabelle 1 und Tabelle 9) angewendet werden. Eine Daten- oder Studienlage, die die grundsätzliche Empfehlung einer Sekundärprophylaxe bei Pat. nach Tumor-assoziierter VTE belegt, fehlt. Versorgungsdaten aus Deutschland zeigen, dass beim überwiegenden Anteil von Pat. mit CAT die Antikoagulationstherapie vor dem 6. Monat beendet wurde [117].
Optionen der Sekundärprophylaxe
Bis vor kurzem wurde bei Tumorpat., die Sekundärprophylaxe nach VTE grundsätzlich mit (voll)therapeutischer Antikoagulation empfohlen Zwei Studien zur Sekundärprophylaxe nach mindestens 6-monatiger Antikoagulation mit DXI (Placebo vs. Apixaban 2 × 2,5 mg vs. Apixaban 2 × 5 mg tgl. [118]; 100 mg ASS vs. 1 × 10 mg Rivaroxaban vs. 1 × 20 mg Rivaroxaban tgl. [119]), bei Nicht-Tumorpat. zeigten, dass die prolongierte Antikoagulation mit den Prophylaxe-Dosierungen der DXIs wirksamer als Placebo/ASS und gleich effektiv wie die höheren Dosen sind. Dabei besteht für schwere und klinisch relevante nichtschwere Blutungen ein numerisch leicht erhöhtes Risiko im Vergleich zu Placebo/ASS, allerdings ein numerisch niedrigeres Risiko im Vergleich zu den voll-therapeutischen Standarddosen der DXIs.
Da nur eine Studie die Antikoagulation bei Tumorpat. über 6 Monate hinaus für 12 Monate in volltherapeutischer Dosierung vergleichend (Dalteparin vs. Edoxaban) untersucht hat [101] und ansonsten vergleichende Studien verschiedener Antikoagulantien mit Placebo oder untereinander jenseits von 6 Monaten nach Auftreten der VTE fehlen, war die prolongierte Fortführung der Antikoagulation mit DXI oder NMH und nachrangig auch mit Dabigatran oder VKA möglich. Zwei aktuellere RCTs, die therapeutische und prophylaktische Dosierung von Apixaban zur Sekundärprophylaxe bei CAT untersuchten, erbrachten für die Prophylaxe-Dosis (2 × 2,5 mg tgl.) bei vermindertem Blutungsrisiko keinen Hinweis auf ein erhöhtes VTE-Rezidivrisiko [120, 121].
Ausgehend von dieser Datenlage kann unter Berücksichtigung der individuellen VTE- und Blutungsrisiken sowie der Patientenpräferenz eine VTE-Sekundärprophylaxe auch bei Tumorpat. sowohl mit therapeutisch oder halbtherapeutisch dosierten Antikoagulanzien (mit Apixaban, wohl auch Rivaroxaban oder NMH) erfolgen [122, 123]. Ein möglicher CAT-Rezidivrisiko-berücksichtigender Algorithmus wird in Abbildung 8 angegeben.
CAT=„cancer-associated Thrombosis”, EHR-CS=EHR-CAT-Score, LE=Lungenembolie, TBVT=tiefe Bein/Becken-Venen-Thrombose, TVT=tiefe Venenthrombose, VTE=venöse Thromboembolie, ZVK=zentralvenöser Katheter.
ASS ist in der postoperativen VTE-Prophylaxe im orthopädisch-unfallchirurgischen Bereich wirksam. Zur VTE-Sekundärprophylaxe durch ASS ergibt sich kein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis, zumal Studienergebnisse bei Pat. mit Vorhofflimmern ein vergleichbares Blutungsrisiko für ASS und Apixaban in therapeutischer Dosierung (2 × 5 mg tgl.) zeigten [124]. Eine eigenständige Indikation für ASS zur VTE-Sekundärprophylaxe besteht daher nicht.
Dauer der Sekundärprophylaxe
In aller Regel werden VTE in Abwesenheit von Kontraindikationen für 3–6 Monate volltherapeutisch behandelt. Auf die Problematik der Indikationsstellung für eine darüberhinausgehende Sekundärprophylaxe und die einzusetzende Dosierung wurde bereits eingegangen. Wurde die Indikation zur Sekundärprophylaxe einer VTE gestellt, so bedeutet das nicht zwingend die lebenslange Fortführung der Medikation. Regelhafte Nutzen-Risiko-Evaluationen, mindestens 1 x jährlich sind zu empfehlen, wobei neben der Evaluierung des Blutungsrisikos, die Aktivität einer Grundkrankheit (z.B. Malignom), Veränderungen der Komorbiditäten (z.B. Niereninsuffizienz) und der Medikation (z.B. NSAR) sowie im Falle von DOAKs oder VKA auch Medikamenteninteraktionen in Betracht zu ziehen sind. Wesentliche weitere Aspekte sind dabei auch die Patientenpräferenz und die Patientenprognose.
In der Finalphase von Tumorpat. sollen sich alle Maßnahmen nach dem Behandlungsziel bestmöglicher Lebensqualität und unmittelbarer Symptomkontrolle bemessen. Dies gilt auch für die VTE-Therapie. Der Einsatz gerinnungshemmender Substanzen kann Bestandteil der Maßnahmen zur Symptomkontrolle (Schmerz, Spannungsgefühl, Dyspnoe u. a.) sein [33]. Dabei wird auch in der Palliativmedizin der Einsatz von DXIs befürwortet, da der Möglichkeit der oralen (autonomen) Applikation gerade in der palliativen häuslichen Versorgungssituation eine hohe Priorität beigemessen wird.
6.1.1.3Rezidiv-VTE unter Antikoagulation
Trotz Antikoagulationstherapie treten bei etwa 2% aller Pat. [98- 100], bei Tumorpat. in etwa 6% der Fälle [101- 103] erneute VTE-Ereignisse innerhalb von 6 Monaten auf. Parallel zur diagnostischen Sicherung und Abgrenzung eines VTE-Rezidivs von Residuen des Vorereignisses sollte eine anamnestische und laboranalytische Abklärung auf stattgehabte Antikoagulantieneinnahme und ggf. auch auf prothrombogene Risikofaktoren (z.B. Antiphospholipid-Syndrom, JAK2-Mutation, PNH) erfolgen. Bei oraler Antikoagulation sind auch Medikamenteninteraktionen und eine nicht-korrekte Einnahme in Betracht zu ziehen.
Abhängig von den Ergebnissen dieser Diagnostik ergeben sich unterschiedliche Therapieoptionen, die in Tabelle 11 kurz dargestellt sind. Die darin formulierten Empfehlungen basieren auf Expertenkonsens und -meinungen, da spezifische Studien dazu fehlen [125].
6.1.1.4Inzidentelle VTE
Im Rahmen von bildgebenden Untersuchungen, die nicht bei Verdacht auf VTE indiziert wurden, werden immer wieder unerwartet – inzidentelle – Thrombosen (seltener) oder Lungenembolien (häufiger) entdeckt, wobei sich meist kein anamnestischer oder klinischer Hinweis auf ein thromboembolisches Geschehen findet. Insbesondere bei kleineren Befunden ist die Sicherheit der Diagnostik zu hinterfragen, die in der Regel auch keinen zuverlässigen Aufschluss über das Alter des Befundes erlaubt. Besonders herausfordernd ist die Diagnostik von inzidentellen Thrombosen im Splanchnikusbereich. Bei inzidenteller LE sollte (duplex-)sonographisch das Vorliegen einer asymptomatischen TVT geprüft werden. Hochgradig evidenzbasierte Empfehlungen zur Therapie einer inzidentellen VTE, auch singulären subsegmentalen LE, fehlen [126, 127].
Die Prävalenz der inzidentellen VTE bei Tumorpat. ist hoch und variiert in Abhängigkeit der in Tabelle 1 genannten Risikofaktoren. Vorrangig wird eine inzidentelle LE im Rahmen von Staging- und Verlaufsuntersuchungen, oft mit diesbezüglich unauffälligem Vorbefund, diagnostiziert. Die Bedeutung und Konsequenzen dieser Befunde waren lange unklar. In die RCT zur Therapie der CAT mit DXI oder NMH wurden Pat. mit inzidenteller VTE (etwa 30%) eingeschlossen und analog zu Pat. mit symptomatischer VTE therapiert [105]. Dabei zeigten sich im Therapieverlauf ähnliche Häufigkeiten für neue VTE-Ereignisse und schwere Blutungen wie für Pat. mit symptomatischen Indexereignissen. Eine retrospektive Neuauswertung von Lungen-CT-Aufnahmen von 2960 Tumorpat. identifizierte bei 171 Pat. (6%) eine primär nicht erkannte inzidentelle LE. Im Nachverfolgungszeitraum von 1 Jahr traten – abhängig von der Befundausdehnung der LE – bei 20 % (singuläre subsegmentale LE) bis 35% (multiple subsegmentale bis lobäre LE) neue symptomatische VTE-Ereignisse auf, 3- bis 5-mal so viele wie in der Kontrollgruppe ohne inzidentelle LE [128].
Dies begründet die Leitlinienempfehlungen [2- 7], bei Tumorpat. mit gesicherter inzidenteller LE analog zu Pat. mit symptomatischen VTE-Ereignissen zu antikoagulieren.
6.1.1.5LE beim kreislaufinstabilen Pat.
Kreislaufinstabile Pat. sollten so rasch wie möglich auf einer Intensivstation stabilisiert, diagnostiziert und therapiert werden. Bei zugrundeliegender LE gilt es, neben supportiven Maßnahmen möglichst rasch die pulmonalarterielle Perfusion wieder herzustellen. Dies ist erfolgversprechend mit der systemischen Thrombolyse, alternativ – vor allem bei Vorliegen von Kontraindikationen zur Thrombolyse – durch endovaskuläre Reperfusionsverfahren oder die chirurgische Embolektomie zu erreichen. Nach hämodynamischer Stabilisierung wird die periinterventionelle Antikoagulation meist oral – analog zur Behandlung der TVT – fortgeführt.
Tumorpat. stellen mit mehr als 10% ein wesentliches Teilkollektiv der Pat. mit symptomatischer LE dar [129], auch mit Kreislaufinstabilität bei der im Einzelfall intensivmedizinische Maßnahmen wie Thrombolyse, interventionelle oder chirurgische Thromb-/Embolektomie indiziert sein können [129, 130]. Thrombolysetherapien werden dabei zurückhaltender im Vergleich zu Nichttumorpat. indiziert [129]. Katheter basierte Therapien kommen als wirksame alternative Therapie in Betracht [131],
6.1.2Akute Hospitalisation
Akut hospitalisierte internistische Patienten haben ein erhöhtes Thromboembolie-Risiko. UFH, NMH und FPX senken das VTE-Risiko signifikant ohne kritische Steigerung des Blutungsrisikos. Der Anteil von Tumorpatienten in den Studien lag bei 5 – 15 %. Bei akut hospitalisierten Tumorpatienten wird die medikamentöse Prophylaxe für die Zeit des stationären Aufenthaltes empfohlen, wenn keine Kontraindikationen bestehen. Bei uneingeschränkter Mobilität - z. B. wenn die stationäre Behandlung „nur“ wegen komplexer Chemotherapien erfolgt - kann auf eine medikamentöse VTE-Prophylaxe verzichtet werden. In anderen Situationen, wie z. B. bei nicht akut hospitalisierten, jedoch eingeschränkt mobilen Patienten in häuslicher oder stationär-pflegerischer Versorgung soll in Übertragung der Studien bei hospitalisierten Patienten über eine VTE-Prophylaxe in Abhängigkeit von weiteren Risikofaktoren individuell entschieden werden.
6.1.3Ambulante Tumorpatienten
Das VTE-Risiko von Tumorpatienten ist hoch und wird im individuellen Fall durch eine Vielzahl von Faktoren moduliert, siehe Kapitel 2.4. Patienten sollten bei Diagnose einer - insbesondere fortgeschrittenen – Tumorerkrankung auf das damit einhergehende erhöhte VTE-Risiko und die klinischen Zeichen einer akuten VTE hingewiesen werden. Das Risiko für thromboembolische Komplikationen wird auch bei ambulanten Tumorpatienten durch medikamentöse Prophylaxe signifikant gesenkt. In der Mehrzahl der älteren Studien, die Patienten mit unterschiedlichen Tumorentitäten und damit auch solche mit niedrigem VTE-Risiko eingeschlossen haben, ist der Unterschied jedoch entweder nicht signifikant oder trotz statistischer Signifikanz klinisch nicht relevant [1]. Für ambulante Tumorpatienten „mit hohem VTE-Risiko“ wurde in den Leitlinien seit langem eine medikamentöse Prophylaxe mit NMH empfohlen, ohne dass der Begriff des „hohen Risikos“ konkret definiert wurde. Zur Kategorisierung des VTE-Risikos wurden verschiedene Instrumente geprüft. Für den klinischen Alltag und zur Stratifizierung von Studienpatienten hat sich der Khorana-Score [31] zwischenzeitlich etabliert, siehe Tabelle 8 [53]. Er verwendet einerseits zwar leicht verfügbare Parameter zur initialen Risikoeinordnung bezüglich der VTE-Rate innerhalb von 2 – 3 Monaten bei Tumorpatienten, die sich einer ambulanten Chemotherapie unterziehen, berücksichtigt andererseits aber klinisch relevante Faktoren wie Patientenalter, Mobilitätszustand und Thrombosevorgeschichte oder Biomarker, wie D-Dimer, nicht. Bei ambulanten Patienten mit einem niedrigen Risiko (Khorana Score 0 oder 1) wird eine medikamentöse Thromboseprophlyaxe nicht empfohlen. Neuere Modifikationes des Khorana-Scores [40], erlauben eine verbesserte Abschätzung des Thromboserisikos, sind aber noch nicht in Interventionsstudien geprüft.
Bei Patienten mit einem hohen VTE- Risiko – entsprechend einem Khorana-Score ≥3 – liegt gegenwärtig nur eine Studie mit langer Rekrutierungsdauer und wenigen Patienten vor, die keinen signifikanten Vorteil einer primären NMH-Prophylaxe zeigt.
Zwei große, im Design und der Patientenpopulation unterschiedliche Prophylaxestudien mit Apixaban (AVERT [26]) und Rivaroxaban (CASSINI [32]) bei ambulanten Tumorpatienten mit einem Khorana-Score ≥ 2 wurden 2019 publiziert, siehe Tabelle 9.
In die AVERT-Studie wurden ambulante Tumorpatienten mit Chemotherapie prospektiv randomisiert mit Placebo oder Apixaban (2 x 2,5 mg tgl.) für 6 Monate behandelt. Der primäre Endpunkt aus symptomatischer und inzidenteller proximaler tiefer Venenthrombose (TVT) der Extremitäten, Lungenembolie (LE) und LE-assoziiertem Tod wurde durch Apixaban signifikant vermindert, die Rate schwerer Blutungen signifikant erhöht.
In der CASSINI-Studie wurde bei studiengeeigneten Patienten regelhaft vor Randomisierung (Placebo versus 10 mg Rivaroxaban tgl. für 6 Monate) ein Kompressionsultraschall der proximalen Beinvenen durchgeführt. Dabei wurde bei 4,5 % der Patienten eine inzidentelle TVT diagnostiziert, was zum Ausschluss aus der Studie und zur Antikoagulationstherapie führte. Nach Randomisierung wurden regelhaft alle 8 Wochen Screening-Kompressionsultraschalluntersuchungen der proximalen Beinvenen durchgeführt. Der primäre Studienendpunkt aus symptomatischer Bein- oder Armvenenthrombose, LE, inzidenteller proximaler tiefer Beinvenenthrombose sowie VTE-assoziiertem Tod wurde durch die medikamentöse Prophylaxe tendenziell (p = 0.101) vermindert, das Risiko schwerer Blutungen numerisch verdoppelt (4 vs 8; 1 vs 2 %; p = 0.265). Betrachtet man die prädefinierte VTE-Rate „on treatment“, so findet sich auch in der CASSINI-Studie eine signifikante VTE-Reduktion (p = 0.007) mit einer HR von 0,40. Auch die Summe aller venöser und arterieller Thromboembolien ist mit einer HR von 0,33 hochsignifikant reduziert.
Zusammenfassend belegen diese Studienergebnisse die signifikante Wirksamkeit der medikamentösen VTE-Prophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten mit erhöhtem VTE-Risiko – definiert als Khorana-Score > 2 - bei vertretbarer Erhöhung des Blutungsrisikos.
Diese neue Studienlage berücksichtigend empfehlen aktualisierte Leitlinien die primäre VTE-Prophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten mit Khorana-Score ≥2, die sich einer Chemotherapie unterziehen, sofern kein erhöhtes Blutungsrisiko vorliegt [5,8,10,12].
Die ausschließliche Orientierung am Khorana-Score berücksichtigt möglicherweise zusätzlich vorliegende Risikofaktoren für VTE wie z. B. Alter, VTE in der Anamnese, Therapie mit antiangiogenen Substanzen, relevant eingeschränkte Mobilität oder stark erhöhte D-Dimer-Werte unzureichend. Somit bleibt die Empfehlung zur medikamentösen VTE-Prophylaxe eine individuelle Entscheidung unter besonderer Berücksichtigung des Blutungsrisikos.
Da die verfügbaren DOAKs keine Zulassung (Stand 11/2020) zur primären VTE-Prophylaxe im Bereich nicht-chirurgischer Indikationen besitzen, sollte eine – insbesondere kürzerzeitige – medikamentöse VTE-Prophylaxe eher mit NMH erfolgen. Indikationsstellung und Dauer sollten über die Kriterien des Khorana-Scores hinaus von individuellen Patienten-, Tumor- und Therapiefaktoren des VTE- und Blutungsrisikos abhängig gemacht werden.
6.1.4Tumorpatienten mit spezifischen Risikofaktoren
6.1.4.1Antihormonelle Therapie
Antihormonelle Therapie ist bei Frauen (z. B. Tamoxifen) und Männern mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien assoziiert. Das individuelle Risiko ist abhängig von der jeweiligen Substanz und anderen, oben genannten Risikofaktoren. Daten randomisierter klinischer Studien zur Wirksamkeit einer medikamentösen Prophylaxe liegen nicht vor. Sie wird bei Patienten unter antihormoneller Therapie ohne zusätzliche Risikofaktoren nicht empfohlen.
6.1.4.2Glioblastom
Patienten mit Glioblastom haben ein Thromboembolierisiko von >10 % in den ersten 6 Monaten nach Diagnose. Die primärprophylaktische Gabe von NMH senkt die Inzidenz nicht signifikant, erhöht jedoch tendenziell das intrakranielle Blutungsrisiko [43].
6.1.4.3Multiples Myelom – Therapie mit Immunmodulatoren
In den ersten Studien zum Einsatz von Thalidomid oder Lenalidomid bei Patienten mit Multiplem Myelom wurden venöse Thromboembolien bei bis zu 25 % der Patienten beobachtet. Daraufhin wurde für alle Patienten eine antithrombotische Prophylaxe empfohlen. Die retrospektive Analyse der Effizienz gibt kein klares Bild, weder zu den geeigneten Substanzen noch zur erforderlichen Dosierung [23]. In einer aktuellen randomisierten klinischen Studie war hochrisikoprophylaktisch dosiertes NMH zwar etwas wirksamer als Acetylsalicylsäure (ASS), der Unterschied war aber nicht signifikant. In beiden Armen lag die VTE-Inzidenz unter 5 % [35,41]. Ein zusätzlicher Risikofaktor für venöse Thromboembolien ist die Kombination der immunmodulatorischen und/oder antiangiogenen Substanzen mit hochdosiertem Dexamethason, siehe auch Onkopedia Multiples Myelom.
Für Patienten mit Multiplem Myelom unter Therapie mit Lenalidomid oder Thalidomid wird eine medikamentöse Prophylaxe mit NMH oder ASS empfohlen.
6.1.4.4Pankreaskarzinom
Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom haben im Vergleich zu Patienten mit anderen Tumorentitäten ein erhöhtes VTE-Risiko. Zwei prospektive randomisierte Studien belegen jeweils die signifikante und klinisch relevante Wirksamkeit und das Fehlen zunehmender Blutungen von therapeutisch oder halbtherapeutisch dosiertem NMH; dies beeinflusst jedoch nicht die Mortalität [37,42]. Die Subgruppenanalyse der 273 Patienten – nach Ausschluss von 24 Patienten aufgrund einer inzidentell detektierten VTE beim Screening – mit Pankreaskarzinom in der CASSINI Studie [32] zeigt die Wirksamkeit der Rivaroxaban-Prophylaxe mit einer signifikanten Reduktion der VTE-Rate von 10,1 auf 3,7 % ohne Erhöhung des Risikos schwerer Blutungen (Rivaroxaban:1,5 %; Placebo:2,3 %) und bestätigt damit die vorbestehende Studienlage. Für ambulante Patienten mit Pankreaskarzinom wird bei Durchführung einer Chemotherapie eine medikamentöse VTE-Prophylaxe empfohlen.
6.1.4.5Eingeschränkte Mobilität (Immobilisation)
Die Einschränkung der Beweglichkeit insbesondere der Gehfähigkeit stellt einen allgemeinen, mit vielen anderen interagierenden Risikofaktor für das Auftreten einer VTE dar. Einer Krankenhausbehandlung von Tumorpatienten liegt häufig eine komplexe Kombination aus reduzierter Mobilität, „tumorassoziierter thrombophiler Hämostasestörung“ und risikoerhöhender Tumortherapie (z. B. ZVK, Corticosteroidgabe, u.a.) bzw. Therapiekomplikationen (z. B. Infektion, u.a.) vor. Ähnliche Konstellationen insbesondere auch mit vergleichbar eingeschränkter Mobilität treten heutzutage auch im ambulanten Versorgungsalltag von Tumorpatienten auf. Die Studienlage zur primären VTE-Prophylaxe von stationären nicht-chirurgischen Tumorpatienten ist zwar limitiert, aber klar hinweisend auf den Nutzen einer medikamentösen Prophylaxe. Im ambulanten Bereich liegen bisher keine belastbaren Daten für Tumorpatienten in ihrer Gesamtheit vor (vergleiche Kapitel 5.1.3).
Dementsprechend sind die Leitlinienempfehlungen vage. Die Berücksichtigung des Ausmaßes einer Mobilitätseinschränkung zusätzlich zu den Khorana-Kriterien sollte hilfreich bei der Indikationsstellung zur VTE-Prophylaxe sein.
6.1.4.6Zentrale Venenkatheter
Patienten mit zentralen Venenkathetern, einschl. Portkathetern, haben ein erhöhtes Risiko für die Bildung lokaler Thrombosen. Die Inzidenz schwankt in den publizierten Studien zwischen <5 und 20 % in Abhängigkeit von den diagnostischen Methoden (klinisch, bildgebend) und vom Patientenkollektiv [29,51]. In den meisten Fällen sind und bleiben ZVK-assoziierte Thrombosen klinisch asymptomatisch. In randomisierten Studien zur Prophylaxe wurde weder mit VKA noch mit NMH eine signifikante Senkung der klinisch manifesten VTE-Rate erzielt. Für ambulante Patienten mit liegenden zentralen Venenkathetern ohne zusätzliche Risikofaktoren wird eine medikamentöse Prophylaxe daher nicht empfohlen. Hinweise zur Prophylaxe von ZVK-Infektionen finden sich in Onkopedia - ZVK-Infektionen.
6.1.5Antikoagulation bei Tumorpatienten mit dem Ziel einer Antitumorwirkung
Seit den 1930er Jahren gibt es Hinweise auf eine direkte oder indirekte Beeinflussung des Tumorwachstums durch Antikoagulantien. Klinische Studien mit dem Ziel einer Verlängerung der Überlebenszeit durch die multifaktorielle Wirkung von Antikoagulantien wurden mit verschiedenen Medikamenten in unterschiedlichen Dosierungen und über unterschiedlich lange Zeiträume bei Tumorpatienten ohne VTE durchgeführt. Die Ergebnisse sind uneinheitlich. Klinisch relevante Lebenszeitverlängerungen wurden in methodisch höherwertigen Studien bisher nicht berichtet. Eine Definition von Patienten, die von einer spezifischen Form der Antikoagulation profitieren könnten, d. h. mit einem günstigen Risiko-Nutzen-Verhältnis, fehlt.
6.1.6Lebensende
In der Finalphase sollen sich alle Maßnahmen nach dem Behandlungsziel bestmöglicher Lebensqualität und unmittelbarer Symptomkontrolle richten. Maßnahmen der primären VTE-Prophylaxe sind daher in der Regel nicht mehr indiziert und wohl auch nicht überzeugend wirksam [58,60]. Bei weit fortgeschritten erkrankten Tumorpatienten mit deutlich eingeschränkter Mobilität, die sich jedoch nicht in der Sterbephase befinden, können gerinnungshemmende Substanzen zur VTE-Prophylaxe mit Blick auf das sehr hohe Thromboembolierisiko und die damit verbundenen belastenden Symptome indiziert sein.
6.2Therapie
6.2.1VTE-Therapie bei Nicht-Tumorpatienten
6.2.1.1Akute tiefe Venenthrombose und Lungenembolie (Nicht-Tumorpatienten)
Generell besteht die Behandlung der akuten tiefen Venenthrombose und Lungenembolie aus drei Phasen:
Primärtherapie (1–3 Wochen)
Erhaltungstherapie (3 – 6+ Monate)
und u. U. fortdauernde Sekundärprophylaxe) [2].
Die initiale Antikoagulation (Primärtherapie) kann parenteral mit NMH oder Fondaparinux – im begründeten Einzelfall auch mit UFH – und auch primär oral mit Apixaban oder Rivaroxaban durchgeführt werden.
Bereits initial wird eine externe Kompression an der betroffenen Extremität (Wickeln, Kompressionsstrumpf) zur Symptomlinderung und Reduktion des Risikos eines postthrombotischen Syndroms empfohlen.
Eine klinische Befundkontrolle zur Beurteilung der Behandlungswirksamkeit wird nach 1 - 3 Wochen gefordert.
Die Erhaltungstherapie erfolgt bevorzugt mit DOAKs zulassungskonform entweder durch Fortführung von Apixaban bzw. Rivaroxaban oder durch den – nicht überlappenden - Wechsel („Switching“) von parenteraler auf orale Antikoagulation im Falle von Dabigatran oder Edoxaban. Nachrangig alternativ kann überlappend von parenteraler Antikoagulation auf orale Antikoagulation mit VKA (INR-Zielbereich 2 – 3) übergegangen oder die parenterale Antikoagulation (mit NMH) fortgeführt werden.
Die Dauer der Antikoagulation beträgt mindestens 3 Monate. Nach Nutzen-Risiko-Abwägung kann bei fortbestehendem Thromboembolierisiko eine längere, u. U. auch langfristige Antikoagulation sinnvoll sein.
Bei Entscheidung für eine Sekundärprophylaxe aufgrund idiopathischer Genese der initialen VTE oder fortbestehenden Risikofaktoren über 3 bis 6 Monate hinaus zeigen zwei Studien mit Apixaban (Placebo versus 2 x 2,5 mg versus 2 x 5 mg, jeweils tgl. [20]) bzw. Rivaroxaban (100 mg ASS versus 1 x 10 mg versus 1 x 20 mg, jeweils tgl. [55]), dass die prolongierte Antikoagulation mit den niedrigeren Dosen der Faktor Xa-Inhibitoren wirksamer als Placebo/ASS, jedoch gleich effektiv wie die höheren Dosen sind. Dabei besteht für schwere und klinisch relevante nichtschwere Blutungen ein nur numerisch leicht erhöhtes Risiko im Vergleich zu Placebo/ASS, allerdings ein numerisch niedrigeres Risiko im Vergleich zu den therapeutischen Standarddosen der Antikoagulantien.
Beim kardiopulmonal stabilen Patienten gleicht die Therapie der Lungenembolie der der tiefen Venenthrombose.
Beim kardiopulmonal instabilen Patienten (Intensivstation) mit Lungenembolie hat die Therapie die kurzfristige Wiedereröffnung der pulmonalen Strombahn durch Thrombolyse und/oder Embolektomie zum Ziel. Im Weiteren erfolgt die Antikoagulation wie bei tiefer Venenthrombose.
6.2.1.2Oberflächliche Venenthrombose (Nicht-Tumorpatienten)
Die Therapie der isolierten oberflächlichen Thrombophlebitis basiert auf der lokalen Kompression, topischen – oder auch oralen - Applikation nichtsteroidaler antiinflammatorischer Medikamente (z. B. Indomethacin) und der Antikoagulation - bevorzugt mit FPX 2,5 mg tgl. s.c. für 30 – 45 Tage [27,28].
6.2.2VTE-Therapie bei Tumorpatienten
6.2.2.1Akute tiefe Venenthrombose und Lungenembolie (Tumorpatienten)
Die Behandlungsprinzipien der akuten VTE bei Tumorpatienten unterscheiden sich nicht von den bei Nichttumorpatienten. Jedoch ist unter Antikoagulation mit NMH gefolgt von VKA sowohl das Risiko für schwere Blutungen als auch VTE-Rezidive 2 – 3fach höher als bei Nichttumorpatienten. Die bei Patienten mit VTE und aktiver Tumorerkrankung durchgeführten Studien zur Antikoagulation verwendeten differierende Definitionen für „aktive Tumorerkrankung“. Dabei wurden neben Patienten mit nachweisbarem Malignom auch oft Patienten mit unterschiedlich definierter, anamnestisch zurückliegender und nicht mehr nachweisbarer Tumorerkrankung in diese Studien rekrutiert. Aus den randomisierten klinischen Studien zur akuten VTE bei Tumorpatienten lassen sich folgende Empfehlungen ableiten:
Beim Auftreten einer VTE im längerfristigen Verlauf der Tumortherapie ist eine Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung (Verdacht auf Progress der Grundkrankheit) erforderlich.
Standard in der Primärtherapie von Tumorpatienten mit neu diagnostizierter VTE war seit langem die Gabe von parenteralen Antikoagulantien – bevorzugt NMH, siehe Tabelle 3.
NMH sind in der Initialphase dem UFH bei Tumorpatienten überlegen, es wurde in Metaanalysen auch eine Reduktion der Mortalität gezeigt. NMH haben ein günstigeres Nebenwirkungsprofil und erfordern keine Laborkontrollen.
Bei Patienten mit lebens- und / oder organfunktionsbedrohlicher VTE können sehr selten zusätzliche, interventionelle Maßnahmen wie Thrombolyse, Thromb-/Embolektomie oder die Implantation eines Vena Cava-Filters indiziert sein.
Bereits initial wird eine externe Kompression an der unteren Extremität (Wickeln, Kompressionsstrumpf) zur Symptomlinderung und des Risikos eines postthrombotischen Syndroms empfohlen.
Patienten mit asymptomatischer (inzidenteller) VTE sollen wie Patienten mit symptomatischer VTE behandelt werden. Bei kardiopulmonal stabilen Patienten mit inzidenteller subsegmentaler Lungenembolie und sonographischem Ausschluss einer TVT kann auch ein zuwartend kontrollierendes Vorgehen gewählt werden.
ZVK- oder Portkatheter-assoziierte Thrombosen werden analog zur Beinvenenthrombose durch eine initiale volltherapeutische Antikoagulation behandelt [29,51]. Solange der Katheter funktioniert, korrekt liegt und nicht infiziert ist, kann er weiter benutzt werden. Die Erhaltungstherapie sollte für mindestens 3 Monate und u. U. so lange fortgeführt werden, wie der Katheter in situ ist und nach Entfernung für mindestens weitere 6 Wochen.
Bei thrombotischen Katheterverschlüssen lässt sich in aller Regel die Durchgängigkeit durch lokale Applikation von Thrombolytika, z. B. 10 mg rekombinantem Gewebeplasminogen-Aktivator (rt-PA) oder 10.000 IE Urokinase, wiederherstellen. Eine systemische Antikoagulation ist nur bei intravenösem Thrombusnachweis indiziert (vgl. oben).
Bei Kontraindikationen zur therapeutischen Antikoagulation sind eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung und Auswahl des therapeutischen Vorgehens notwendig.
Bei Thrombozytopenie werden eine volltherapeutische Antikoagulation (mit NMH) bei Thrombozytenwerten über 50 G/L und eine hochrisikoprophylaktische bis halbtherapeutische Antikoagulation bei Thrombozytenzahlen über 20 G/L für vertretbar gehalten [49].
NMH sind bei der Erhaltungstherapie effektiver als VKA und vergleichbar sicher; daher werden sie nicht nur zur Primärtherapie, sondern auch für 3 – 6 Monate (u. U. darüber hinaus) empfohlen.
Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit von Faktor Xa-Inhibitoren aus randomisierten Studien im Vergleich zu NMH [21,38,46,59] sowie deren Metaanalysen [13,14,15,16,17,18] dokumentieren die Wirksamkeit und Sicherheit dieser DOAKs auch bei tumorassoziierter VTE und eröffnen für diese Patienten eine zur parenteralen NMH-Gabe alternative orale Antikoagulationsoption [22].
Der primäre Endpunkt der großen Edoxaban-Studie [46] war eine Kombination aus VTE-Rezidiv und schwerer Blutung. Es zeigte sich zwischen Dalteparin (CLOT-Schema) und Edoxaban 60 mg – bzw. 30 mg, falls eine Dosisreduktion erforderlich war- nach initialer mindestens 5-tägiger NMH-Therapie kein Unterschied (signifikant abgesicherte Nicht-Unterlegenheit). Betrachtet man die Rezidivrate und die schweren Blutungen getrennt, zeigte sich eine tendentiell bessere Wirksamkeit und ein höheres Risiko für schwere – nicht jedoch vital bedrohliche – Blutungen, vorrangig im oberen Gastrointestinaltrakt, besonders bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren [34]. Ursächlich dafür kann teilweise auch eine verbesserte Therapietreue (+ 3,6 % nach 6 und + 8,9 % nach 12 Monaten) der mit Edoxaban antikoagulierten Patienten sein. Rivaroxaban zeigt in einer Pilotstudie [59] ein verglichen mit Edoxaban ähnliches Nutzen-Risiko-Verhalten im Vergleich zu Dalteparin (CLOT-Schema), ebenfalls mit nominell besserer Wirksamkeit und erhöhtem Risiko für schwere und klinisch relevante nichtschwere Blutungen.
Eine kleine Studie mit Apixaban [38] gibt bei numerisch besserer Wirksamkeit keinen Anhalt für das vermehrte Auftreten von schweren Blutungen.
Die zweite große Phase III Studie bei Tumorassoziierter Thrombose (CAT), die prospektiv randomisiert 2 x 10 mg Apixaban initial beginnend für 7 Tage gefolgt von 2 x 5 mg für insgesamt 6 Monate prospektiv gegen Dalteparin (CLOT-Schema) verglichen hat [21], zeigt eine numerisch verminderte VTE-Rezidivrate ohne vermehrte schwere Blutungen. Zusammenfassend (siehe Abbildung 5) kann somit die Initialtherapie von - symptomatischer und inzidenteller - VTE bei Tumorpatienten mit NMH, NMH gefolgt von Edoxaban oder primär beginnend mit Apixaban oder Rivaroxaban erfolgen. Aufgrund der sehr ähnlichen pharmakologischen Kenngrößen von NMH und DOAK ist ein einfacher Wechsel ohne Überlappungsphase zwischen der oralen (Faktor Xa-Inhibitor) und parenteralen (NMH) Form der Antikoagulation möglich. Es wird ein mögliche Blutungskomplikationen berücksichtigendes, zurückhaltendes Vorgehen insbesondere bei Patienten mit gastrointestinalen oder urologischen Tumorentitäten – vor allem bei luminalem Tumor- oder Metastasennachweis – empfohlen [8,10,12].
Bei der differentialtherapeutischen Entscheidung zu Applikationsart und Substanzwahl ist neben der Tumorentität und dem vermuteten Blutungsrisiko die klinische Situation und Präferenz der Tumorpatienten ebenso zu berücksichtigen [22], wie die Interaktionsmöglichkeit der DOAK mit der bestehenden oder geplanten Medikation, abhängig vom Ausmaß ihrer substanzspezifischen P-Glykoproteintransporter bzw. Cytochrom-P-Interaktionspotentiale [47], (Prüfmöglichkeit im aktuellen „Drug Interactions Checker“, z.B. www.drugs.com, und bei Onkopedia - Arzneimittelinteraktionen). Zusätzlich sollte die in den DOAK-Studien bei CAT-Patienten nachgewiesene bessere Persistenz der oralen gegenüber der subkutanen Antikoagulation Berücksichtigung finden [30,46]. Bei Kontraindikationen gegen NMH (z. B. HIT) oder Ablehnung der subkutanen Applikation durch den Patienten werden bevorzugt Faktor Xa-Inhibitoren und nachrangig alternativ auch VKA zur Anwendung kommen.
Bei Auftreten einer VTE unter antikoagulatorischer Therapie bei Tumorpatienten wird nach Compliance-Evaluation eine Dosiserhöhung für NMH ohne Labormonitoring um etwa 20 – 30% empfohlen [25]. Bei den Faktor Xa-Inhibitoren kann ein Wechsel auf – möglicherweise höherdosiertes – NMH in Betracht gezogen werden.
Beim Auftreten einer VTE unter Antikoagulation mit VKA ist eine Umstellung auf NMH oder Faktor Xa-Inhibitoren zu empfehlen.
Die Dauer der Erhaltungstherapie soll mindestens 3 – 6 Monate betragen. Bei Patienten mit fortbestehendem Tumorleiden kann eine über 6 Monate hinausgehende prolongierte Sekundärprophylaxe – unter Beachtung des Blutungsrisikos – indiziert sein. Da nur eine Studie die Antikoagulation bei Tumorpatienten über sechs Monate hinaus für 12 Monate vergleichend (Dalteparin vs. Edoxaban) untersucht hat [46] und ansonsten vergleichende Studien verschiedener Antikoagulantien jenseits von 6 Monaten nach Auftreten der VTE fehlen, kann die prolongierte Fortführung der Antikoagulation mit NMH, Faktor Xa-Inhibitoren oder nachrangig auch VKA erfolgen.
In aller Regel wird eine Sekundärprophylaxe bei Tumorpatienten mit fortbestehend „aktiver“ Tumorerkrankung „volltherapeutisch“ empfohlen. Für diese Empfehlung fehlen prospektive Studiendaten, die unterschiedliche Intensitäten der Antikoagulation miteinander vergleichen. In Anlehnung an die Studiendaten bei Nichttumorpatienten [20,55] sowie die der primären VTE-Prophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten mit Khorana-Score ≥ 2 [26,32] kann in individueller Nutzen-Risiko-Abwägung auch die „hochrisikoprophylaktische“ Dosierung von Apixaban oder Rivaroxaban in Betracht gezogen werden.
In der Finalphase von Tumorpatienten sollen sich alle Maßnahmen nach dem Behandlungsziel bestmöglicher Lebensqualität und unmittelbarer Symptomkontrolle bemessen. Dies gilt auch für die VTE-Therapie. Der Einsatz gerinnungshemmender Substanzen kann Bestandteil der Maßnahmen zur therapeutischen oder prophylaktischen Symptomkontrolle (Schmerz, Spannungsgefühl, Dyspnoe u. a.) sein [39]. Dabei wird auch in der Palliativmedizin der Einsatz von Faktor Xa-Inhibitoren diskutiert, da der Möglichkeit der oralen (autonomen) Applikation und dem geringen Monitoringaufwand gerade in der palliativen häuslichen Versorgungssituation eine hohe Priorität beigemessen wird.
Ein Algorithmus für Therapie und Sekundärprophylaxe ist in Abbildung 5 dargestellt.
Somit stehen nun seit kurzem zur Behandlung der VTE bei Tumorpatienten evidenzbasiert subkutanes NMH und orale Faktor Xa-Inhibitoren zur Verfügung, was zu Anpassungen internationaler Empfehlungen [8,10,12] geführt hat.
Neben der Applikationsform sind die gegenläufigen Unterschiede in Wirksamkeit (VTE-Rezidive) und Sicherheit (schwere und klinisch relevante nichtschwere Blutungen) und dabei insbesondere das Risiko oberer gastrointestinaler Blutungen bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren – und vorwiegend wohl luminalen Tumormanifestationen - bei der Antikoagulantienauswahl in Betracht zu ziehen und dabei die Empfehlungen zur Primärprophylaxe gastrointestinaler Blutungen unter Antithrombotika durch Gabe von Protonenpumpeninhibitoren zu beachten.
Auch die im Vergleich zu NMH vermehrten Möglichkeiten der Medikamenteninteraktion [47] sind substanzspezifisch bei der Entscheidungsfindung zu berücksichtigen.
Im klinischen Alltag ist aufgrund der sehr ähnlichen pharmakokinetischen Kenngrößen von NMH und Faktor Xa-Inhibitoren ein Wechsel zwischen beiden Applikationsformen der Antikoagulation einfach möglich und erlaubt eine sichere und patientengerechte Antikoagulation, bei – u. U. therapiebedingten – Störungen der oralen Medikamenteneinnahme [22,48], periinterventionell und auch in anderen komplexen Situationen.
6.2.2.2Oberflächliche Venenthrombose (Tumorpatienten)
Vergleichende Therapiestudien zu oberflächlichen Thrombophlebitiden bei Tumorpatienten liegen nicht vor. Das Vorgehen orientiert sich an Nichttumorpatienten [2], eine Individualisierung nach Klinik in Bezug auf die Antikoagulantiendosierung, Therapiedauer und auch Medikamentenwahl [19,28] kann sinnvoll sein.
6.3Therapiemodalitäten
6.3.1[Kapitel nicht relevant]
6.3.2[Kapitel nicht relevant]
6.3.3Medikamentöse Therapie (Substanzen in alphabetischer Reihenfolge)
Die folgenden Medikamente sind für die Prophylaxe und Therapie der VTE zugelassen und werden hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bei Tumorpatienten im Einzelnen besprochen: unfraktioniertes Heparin (UFH), niedermolekulares Heparin (NMH), Fondaparinux (FPX), Vitamin KAntagonisten (VKA) und nicht-Vitamin K-abhängige / direkte orale Antikoagulantien (NOAK / DOAK ≈ orale Faktor Xa- oder Thrombin-Inhibitoren). Alle Antikoagulantien erhöhen dosisabhängig das Blutungsrisiko im Vergleich zu Placebo. Informationen zum Zulassungsstatus sind im Anhang Venöse Thromboembolien - Zulassungsstatus zusammengefasst. Zur jeweiligen Dosierung – insbesondere auch zu Dosisanpassungen bzw. Anwendungsbeschränkung in Abhängigkeit von der Nierenfunktion - wird auf die aktuellen Fachinformationen der Antikoagulantien verwiesen.
6.3.3.1Direkte orale Antikoagulantien (DOAK) / Nicht-Vitamin K-abhängige orale Antikoagulantien
Eine neuere Gruppe von Antikoagulantien sind die direkten oralen Inhibitoren von Faktor Xa (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) oder Thrombin (Dabigatran). Regelmäßige Laborkontrollen zur Überprüfung der optimalen Dosierung sind bei diesen Medikamenten für Patienten mit normaler oder mäßig eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion nicht erforderlich. Ihre Wirksamkeit und Sicherheit wurden in großen randomisierten Studien zur postoperativen Prophylaxe beim elektiven Knie- bzw. Hüft-Gelenkersatz, in therapeutischer Dosierung beim nicht-valvulären Vorhofflimmern, (und z. T. niedrig dosiert in Kombination mit Thrombozytenfunktionshemmern bei akutem Koronarsyndrom und peripherer arterieller Verschlusskrankheit) gezeigt. Bei der Behandlung und Rezidivprophylaxe der tiefen Venenthrombosen, und Lungenembolien von Nichttumorpatienten sind die DOAK/NOAK den VKA überlegen; bei Tumorpatienten zeigen die Faktor Xa-Inhibitoren im Vergleich zu NMH eine sehr ähnliche Nutzen-Risiko-Bilanz.
Zur primären VTE-Prophylaxe ambulanter Tumorpatienten mit Khorana-Score ≥ 2, die sich einer Chemotheapie unterziehen, werden Apixaban und Rivaroxaban von einer Reihe von Leitlinien [5,8,10] empfohlen. Für diese Indikation liegt für beide Faktor Xa-Inhibitoren in Europa keine Zulassung (Stand 11/2020) vor.
6.3.3.2Fondaparinux
Fondaparinux ist ein synthetisches Pentasaccharid, welches selektiv die Hemmwirkung von Antithrombin (AT) gegenüber Faktor Xa verstärkt. Es wird subkutan appliziert. Seine Wirkung wurde vor allem in multizentrischen Studien zur postoperativen VTE-Prophylaxe, zur VTE-Therapie sowie bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom gezeigt. Fondaparinux ist effektiv in der VTE-Prophylaxe postoperativ sowie von akut erkrankten und hospitalisierten internistischen Patienten sowie in der Therapie der akuten tiefen oder oberflächlichen Venenthrombose und Lungenembolie. In den Zulassungsstudien waren auch Tumorpatienten behandelt worden. Regelmäßige Laborkontrollen zur Überprüfung der optimalen Dosierung sind nicht erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz besteht Kumulationsgefahr, die durch Dosisanpassung (Prophylaxe) oder Bestimmung der Anti-FXa-Aktivität (Therapie) zu berücksichtigen ist. Die Halbwertszeit ist mit 15 – 18 Stunden relativ lang. Das Risiko einer Fondaparinux-assoziierten Thrombozytopenie ist sehr, sehr niedrig.
6.3.3.3Heparin, niedermolekular (NMH)
Aus unfraktioniertem Heparin (UFH) kann durch chemische oder enzymatische Prozesse eine Fraktion niedermolekularer Heparine gewonnen werden. Diese kürzeren Polysaccharidketten haben unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften, u. a. eine im Vergleich zu UFH relative Verstärkung der AT-Aktivität gegenüber Faktor Xa. Sie werden subkutan oder, wesentlich seltener, intravenös appliziert. NMH sind effektiv in der Prophylaxe und Therapie venöser Thromboembolien. Bei Tumorpatienten war in vergleichenden Studien zur VTE-Therapie die Thromboserezidiv-Rate meist niedriger als bei Anwendung von oralen Vitamin K-Antagonisten. Regelmäßige Laborkontrollen durch Bestimmung der Anti-FXa-Aktivität zur Überprüfung der optimalen Dosierung sind nicht erforderlich. Sehr selten ist auch eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT). Studien zum direkten Vergleich der verschiedenen Präparationen von niedermolekularem Heparin gibt es bei onkologischen Patienten kaum. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist das Kumulationsrisiko der verschiedenen NMH unterschiedlich. Bei therapeutischer Antikoagulation und schwerer Niereninsuffizienz sollten eine Reduktion der Dosis erwogen (Fachinformation!) und/oder die Anti-FXa-Aktivität laboranalytisch 3 – 4 Stunden nach subkutaner Applikation der dritten oder späterer Dosen überprüft werden.
6.3.3.4Heparin, unfraktioniert
Heparin bindet unter anderem mit hoher Affinität an AT und beschleunigt dadurch die Hemmung aktivierter (gerinnungsfördernder) Serinproteasen, insbesondere Faktor IIa (Thrombin) und Faktor Xa. UFH wird intravenös oder subkutan appliziert. Es ist effektiv in der Prophylaxe und der Therapie venöser Thromboembolien. In vergleichenden Studien zur peri- und postoperativen Prophylaxe war die VTE-Rate im Vergleich zu NMH in Metaanalysen statistisch signifikant höher. Wegen den starken interindividuellen Schwankungen wird zur Therapie die Effektivität der gewählten Dosis mittels regelmäßiger Laborkontrolle der aPTT, der Thrombinzeit (TZ) bzw. der Anti-FXa-Aktivität überwacht und angepasst. Ein Akutphase-Prozess kann sowohl die antikoagulatorische Verfügbarkeit des UFH als auch die Verlässlichkeit der aPTT als Maß der Antikoagulationsintensität stören, dieses Problem ist bei der TZ oder der Anti-FXa-Aktivität nicht vorhanden. Eine Standardisierung der unterschiedlich empfindlichen aPTT- bzw. TZ-Reagenzien ist bisher nicht erfolgt. Kritische Nebenwirkungen von UFH ist die HIT, am häufigsten innerhalb von 5 – 10 Tagen nach Therapiebeginn, und längerfristig ein erhöhtes Osteoporoserisiko.
6.3.3.5Vitamin K-Antagonisten
Die zugelassenen VKA gehören zur Gruppe der Kumarin-Derivate. Sie interferieren mit dem Vitamin K-Metabolismus. In der internationalen Literatur ist Warfarin der Standard, in einigen europäischen Ländern werden trotz limitierter Evidenzlage Phenprocoumon oder Acenocoumarol gleichwertig zu Warfarin eingesetzt. VKA werden oral eingenommen. Sie sind effektiv in der Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien. Wegen der hohen inter- und intraindividuellen Schwankungen wird die effektive Dosierung mittels regelmäßiger Laborkontrolle überwacht und angepasst, der therapeutische Bereich der INR liegt bei 2,0 – 3,0. In der Einleitungsphase der oralen Antikoagulation werden die VKA so lange überlappend mit parenteralen Antikoagulantien eingenommen, bis die INR an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Zielbereich (meist 2,0 - 3,0) liegt. Der Einsatz bei Tumorpatienten wird durch Arzneimittelinteraktionen, Leberfunktionsstörungen, verminderter Vitamin K-Aufnahme, intestinale Resorptionsstörungen / Erbrechen beeinträchtigt. Die erfolgreiche längerfristige Einstellung von Patienten innerhalb des therapeutischen Bereiches (TTR = time in therapeutic range) ist generell schwierig und gelingt bei Patienten mit aktiver Tumorerkrankung meist nur unzureichend (TTR ≤ 50%). In vergleichenden Studien zur Sekundärprophylaxe nach VTE bei Patienten mit aktiver Tumorerkrankung war die Rezidivrate im Vergleich zu NMH höher. Kritische Nebenwirkungen von VKA sind selten Lebertoxizität, Alopezie und Hautnekrosen.
7[Kapitel nicht relevant]Prophylaxe und Therapie der OVT
7.1Prophylaxe der OVT
Maßnahmen zur VTE-Prophylaxe sind auch wirksam von Vermeidung von OVT.
7.2Therapie der OVT
Die Basistherapie der isolierten OVT besteht in der 45-tägigen Antikoagulation mit 2,5 mg Fondaparinux tgl. [132]., alternativ mit Rivaroxaban 10 mg tgl., (hierfür in Deutschland ohne Zulassung, 03/2026) [133]. Für die früher angewendeten NMH - in unterschiedlicher Dosierungen und Dauer – fehlen höhere Evidenzen. Die Therapiedauer mit FPX (oder Rivaroxaban) kann in Abhängigkeit von der Befundsituation verkürzt oder verlängert werden [134]. Das VTE-Risiko bleibt während der ersten 12 Monate erhöht, was für eine verlängerte Therapiedauer bei Risikopat. (z.B. mit Malignom, Adiposits, Varikosis) spricht [134, 135]. Zusätzliche symptomatische, analgetische und antiphlogistische Maßnahmen, insbesondere mit NSAID, systemisch oder lokal, sind ebenso wie eine externe Kompression in Betracht zu ziehen.
Tumorpat. mit OVT haben unter Antikoagulationstherapie im Vergleich zu Nichttumorpat. ein erhöhtes kumulatives VTE-Risiko innerhalb der ersten 3 (13,8% vs. 5,3%) bzw. 12 Monate (18,2% vs. 12,9%) [135]. Bei Tumorpat. ist auch das Risiko eines Fortschreitens der OVT in die tiefen Venen erhöht [135- 138], so dass kurzfristige klinische und ggf. sonographische Befundkontrollen sinnvoll erscheinen.
Vergleichende Therapiestudien zu OVT bei Tumorpat. liegen nicht vor. Das Vorgehen orientiert sich an Nichttumorpat., eine Individualisierung nach Klinik in Bezug auf die Antikoagulanzien-Dosierung, Verlängerung der Therapiedauer und auch Medikamentenwahl [28, 137] kann sinnvoll sein.
8[Kapitel nicht relevant]Therapiemodalitäten
8.1Medikamentöse Therapie
Die folgenden Medikamente werden für die Prophylaxe und Therapie der VTE verwendet und werden hinsichtlich ihrer Wirksamkeit im Einzelnen besprochen: unfraktioniertes Heparin (UFH), niedermolekulares Heparin (NMH), Fondaparinux (FPX), Vitamin-K-Antagonisten (VKAs), direkte orale Antikoagulantien (DOAKs: orale Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren (DXIs)), und Acetylsalicylsäure (ASS). Alle Antithrombotika erhöhen, die Antikoagulantien dosisabhängig, das Blutungsrisiko im Vergleich zu Placebo. Informationen zum Zulassungsstatus sind im Anhang Venöse Thromboembolien - Zulassungsstatus zusammengefasst. Zur jeweiligen Dosierung – insbesondere auch zu Dosisanpassungen bzw. Anwendungsbeschränkungen in Abhängigkeit von der Nierenfunktion – wird auf die aktuellen Fachinformationen und wissenschaftlichen Publikationen verwiesen.
8.2Antikoagulantien (Substanzen in alphabetischer Reihenfolge)
8.2.1Direkte orale Antikoagulanzien (DOAKs)
Die direkten oralen Inhibitoren von Faktor Xa (DXIs: Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) oder Thrombin (Dabigatran) sind seit Jahren aufgrund ihres im Vergleich zu VKA geringeren Blutungsrisiko die vorrangige Leitlinienempfehlung für die orale VTE-Therapie bei Nichttumorpat.. Bei Tumorpat. haben Studien für DXIs – für Dabigatran fehlt eine entsprechende Datenlage – eine im Vergleich zu NMH verbesserte Wirksamkeit bei leicht erhöhtem Blutungsrisiko und somit ein vergleichbares Wirksamkeits-Sicherheits-Verhältnis ergeben [107]. Regelmäßige Laborkontrollen zur Überprüfung der optimalen Dosierung sind bei Pat. mit normaler oder mäßig eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion nicht erforderlich.
Für Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban wurden Wirksamkeit und Sicherheit in großen randomisierten Studien zur postoperativen Prophylaxe beim elektiven Knie- bzw. Hüft-Gelenkersatz gezeigt. Zur primären VTE-Prophylaxe ambulanter Tumorpat. mit Khorana-Score ≥2, die sich einer Chemotherapie unterziehen, wurden Apixaban und Rivaroxaban als wirksam und sicher belegt [69- 71] und von einer Reihe von Leitlinien [1, 4, 5] empfohlen; dafür liegt in Europa keine Zulassung (Stand 03/2026) vor.
DOAKs haben ähnliche pharmakokinetische Parameter wie NMH, ein Wechsel erfolgt ggf. ohne Überlappung (→ „Switching) [139]. DOAK können bei schwerer Nieren- und/oder Leberinsuffizienz kumulieren. Sie werden substanzspezifisch über P-Glykoprotein-Transporter- und Cytochrom-Stoffwechselwege metabolisiert, sodass hier potenzielle Interaktionsrisiken bestehen. Substanzspezifische Labormethoden zur Bestimmung der jeweiligen Plasmaspiegel bzw. Antikoagulationsaktivität stehen zur Verfügung. DOAKs können als alternative Antikoagulanzien bei HIT zur Anwendung kommen [1, 140].
8.2.2Fondaparinux
Fondaparinux ist ein synthetisches Pentasaccharid, welches selektiv die Hemmwirkung von Antithrombin (AT) gegenüber Faktor Xa verstärkt [141]. Es wird subkutan appliziert. Seine Wirkung wurde in multizentrischen Studien zur postoperativen VTE-Prophylaxe und zur VTE-Therapie bei Nichttumorpat. gezeigt. Fondaparinux ist auch effektiv in der VTE-Prophylaxe bei akut erkrankten und hospitalisierten internistischen Pat. sowie in der Therapie der oberflächlichen Venenthrombose. In den Zulassungsstudien waren auch Tumorpat. behandelt worden. Regelmäßige Laborkontrollen zur Überprüfung der optimalen Dosierung sind nicht erforderlich.
Bei schwerer Niereninsuffizienz besteht Kumulationsgefahr, die durch Dosisanpassung (Prophylaxe) oder Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität (Therapie) zu berücksichtigen ist. Die Halbwertszeit beträgt 17–20 Stunden. FPX hat kein HIT-Risiko.
8.2.3Heparin, niedermolekular (NMH)
Niedermolekulare Heparine [142] werden aus unfraktioniertem Heparin (UFH, vgl. Kapitel 8.2.4) durch substanzspezifische Methoden gewonnen. Diese kürzeren Polysaccharidketten haben unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften, u. a. eine im Vergleich zu UFH relative Verstärkung der AT-Aktivität gegenüber Faktor Xa. Sie werden subkutan oder, wesentlich seltener, intravenös appliziert. NMH sind effektiv in der VTE-Prophylaxe und VTE-Therapie. Bei VTE bei Tumorpat. führten NMH im Vergleich zu VKA zu weniger Thromboserezidiven bei vergleichbarem Blutungsrisiko. Regelmäßige Laborkontrollen durch Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität zur Überprüfung der optimalen Dosierung sind nicht erforderlich. Sehr selten tritt unter NMH eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) auf. Studien zum direkten Vergleich der verschiedenen Präparationen von NMH gibt es kaum. Bei Pat. mit schwerer Niereninsuffizienz ist das unterschiedliche Kumulationsrisiko der verschiedenen NMHs zu berücksichtigen und Dosisreduktionen sowie Kontrollen der Anti-Xa-Spitzenaktivität (3–5 Stunden nach s.c. Applikation) zu erwägen (Fachinformation!).
8.2.4Heparin, unfraktioniert (UFH)
Unfraktioniertes Heparin [143] bindet unter anderem mit hoher Affinität an AT und beschleunigt dadurch die Hemmung aktivierter (gerinnungsfördernder) Serinproteasen, insbesondere Faktor IIa (Thrombin) und Faktor Xa. UFH kann intravenös oder subkutan appliziert werden. Es ist effektiv zur VTE-Prophylaxe und VTE-Therapie. In vergleichenden Studien zur peri- und postoperativen Prophylaxe war die VTE-Rate im Vergleich zu NMH in Metaanalysen statistisch signifikant höher. Aufgrund starker interindividueller Schwankungen der Bioverfügbarkeit wird zur VTE-Therapie empfohlen, die Effektivität der gewählten Dosis mittels regelmäßiger Laborkontrolle der aPTT, oder der Anti-Xa-Aktivität zu überwachen und ggf. anzupassen. Eine Standardisierung der unterschiedlich empfindlichen aPTT-Reagenzien ist bisher nicht erfolgt. Ein Akutphase-Prozess kann sowohl die antikoagulatorische Verfügbarkeit des UFH als auch die Verlässlichkeit der aPTT als Maß der Antikoagulationsintensität empfindlich stören, dieses Problem ist bei der Anti-Xa-Aktivität nicht vorhanden. Kritischste Nebenwirkungen von UFH sind die HIT, am häufigsten innerhalb von 5–10 Tagen nach Therapiebeginn, und ein bei längerfristiger Applikation ein möglicherweise erhöhtes Osteoporoserisiko.
8.2.5Vitamin-K-Antagonisten (VKAs)
In der internationalen Literatur ist Warfarin die Standardsubstanz, in einigen europäischen Ländern werden trotz limitierter Evidenzlage Phenprocoumon oder Acenocoumarol gleichwertig zu Warfarin eingesetzt [144]. VKAs werden oral eingenommen und entfalten ihre antikoagulatorische Wirkung verzögert über mehrere Tage. Sie sind effektiv in der Erhaltungstherapie und Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien. Wegen der hohen inter- und intraindividuellen Schwankungen wird die effektive Dosierung mittels regelmäßiger Laborkontrolle mit Hilfe der INR überwacht und angepasst, der therapeutische Bereich der INR liegt bei 2,0–3,0. In der Einleitungsphase der oralen Antikoagulation werden die VKAs so lange überlappend mit parenteralen Antikoagulanzien eingenommen, bis die INR an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Zielbereich liegt. Aufgrund der langen – interindividuell sehr unterschiedlichen – Halbwertszeit der VKAs (Phenprocoumon etwa 6–7 Tage, Warfarin etwa 1–3 Tage) hält die antikoagulatorische Wirkung nach Absetzen für viele Tage an. Die Gabe von Vitamin K in dieser Situation verkürzt diesen Zeitraum. Der Einsatz wird auch bei Tumorpat. durch Arzneimittelinteraktionen, Leberfunktionsstörungen, verminderte Vitamin-K-Aufnahme, intestinale Resorptionsstörungen und/oder Erbrechen beeinträchtigt. Die erfolgreiche längerfristige Einstellung von Pat. innerhalb des therapeutischen Bereiches (TTR = time in therapeutic range) ist generell schwierig und gelingt bei Pat. mit aktiver Tumorerkrankung meist nur unzureichend (TTR ≤50%). In vergleichenden Studien zur VTE-Therapie bei Pat. mit aktiver Tumorerkrankung war die Rezidivrate im Vergleich zu NMH höher. Seltene kritische Nebenwirkungen von VKAs sind Lebertoxizität, Alopezie und Hautnekrosen.
8.3Thrombozytenfunktionshemmer
8.3.1Acetylsalicylsäure (ASS)
Acetylsalicylsäure [145] hemmt bereits bei niedriger Dosierung (30–100 mg) durch irreversible Inaktivierung der Cyclooxygenase-1 die Thrombozytenfunktion für die Dauer der postexpositionellen Thrombozyten-Lebensdauer. ASS wird zur Primär- und Sekundärprophylaxe von arteriellen Thrombosen eingesetzt. Auch zur postoperativen VTE-Prophylaxe in der orthopädischen oder Unfallchirurgie, vorzugsweise nach Hüft- und Kniegelenkersatz sowie bei Frakturen der unteren Extremität [138] ist ASS (80–325 mg tgl.) wirksam [1]. Im Vergleich zu NMHs oder DOAKs ist ASS im angegebenen chirurgischen Bereich nicht sicher gleichwertig. In der Sekundärprophylaxe nach VTE ist ASS einer voll- oder halbtherapeutischen Antikoagulation unterlegen.
9LiteraturAntithrombotika-assoziierte Blutung*
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*[1]
Auch bei der sachgerechten Anwendung von Antithrombotika (Antikoagulantien oder Thrombozytenfunktionshemmer) zur VTE-Prophylaxe oder VTE-Therapie ist mit einem vermehrten Auftreten meist leichter, selten, aber auch schwererer Blutungskomplikationen zu rechnen Bei anamnestischen, laboranalytischen oder klinischen Hinweisen auf erhöhtes Blutungsrisiko können Antithrombotika kontraindiziert sein. RAMs sind hilfreich, das Blutungsrisiko individuell zu evaluieren [59, 146].
Im Vergleich zu Placebo wird das Blutungsrisiko durch die Anwendung von Antithrombotika zur VTE-Prophylaxe gering erhöht [1, 147]. Bei Elektiveingriffen wird ein postoperativer Beginn der medikamentösen VTE-Prophylaxe empfohlen [1]. Bei VTE-Therapie ist von einem antikoagulationsassoziierten Risiko für schwere Blutungen im einstelligen Prozentbereich innerhalb von 3–6 Monaten auszugehen [147]. Für Nichttumorpat. können 6-Monatswerte von < 2% für schwere Blutungen und zusätzlich < 9% für angegeben werden [148]. Bei Tumorpat. werden innerhalb von 6 Monaten <5% schwere Blutungen und zusätzlich < 9% für klinisch relevante nichtschwere Blutungen angegeben [106- 108].
Bei Blutungen unter Antithrombotika müssen die unterschiedlichen möglichen Ursachen differentialdiagnostisch abgeklärt werden. Dies betrifft unter anderem fehlerhafte Medikamentendosierung, Arzneimittelkumulation bei Nieren- oder Leberinsuffizienz, Medikamenteninteraktionen und Komorbiditäten. Die aktuelle Wirkung von Antikoagulanzien kann mittels geeigneter Testsysteme erfasst werden, wobei neben der verwendeten Medikamentendosis und dem Abstand vom Applikationszeitpunkt auch die aktuellen Organfunktionen des Pat. bei der Interpretation zu berücksichtigen sind. Die antithrombotische Wirkung von ASS kann durch allgemein verfügbare Testsysteme nicht sicher nachgewiesen und zuverlässig quantifiziert werden [149].
Bei ernsten Blutungskomplikationen sind – neben lokalen Maßnahmen zur Blutstillung und Kreislaufstabilisierung – die Antithrombotika in der Dosierung zu reduzieren, zu pausieren oder ganz abzusetzen. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit der meisten Antikoagulanzien ist nur sehr selten eine Antagonisierung in Erwägung zu ziehen [150]: für UFH oder NMH mit Protamin, für VKA mit Vitamin K (verzögert wirkend!) oder PPSB, für DXI (Apixaban, Rivaroxaban) mit PPSB oder Andexanet alfa und für Dabigatran mit Idarucizumab. Für Fondaparinux gibt es keinen zugelassenen spezifischen Antagonisten. Bei NMH, Fondaparinux und Edoxaban ist Andexanet alfa wirksam, aber nicht zugelassen (03/2026). Zur Verbesserung der Hämostase nach ASS-Einnahme ist Desmopressin [151, 152] hilfreich, in sehr seltenen Fällen kann auch die Transfusion von Thrombozyten [152] in Betracht kommen.
Bei lebensbedrohlicher Antithrombotika-induzierter Blutung kann die Gabe von rekombinantem Faktor VIIa erwogen werden [153]. Die kurze Halbwertszeit von Faktor VIIa sollte hierbei beachtet werden.
Über Zeitpunkt der Fortsetzung, Reduzierung der Dosis oder Absetzen des Antithrombotikums ist im Weiteren zu entscheiden.
9.1Antithrombotische Prophylaxe und Therapie bei erhöhtem Blutungsrisiko
In aller Regel waren Pat. mit vorbestehend erhöhtem Blutungsrisiko von der Teilnahme an Studien zur medikamentösen VTE-Prophylaxe oder VTE-Therapie ausgeschlossen, dennoch kann im Einzelfall eine antithrombotische Therapie notwendig und gerechtfertigt sein [1, 2].
9.1.1Antithrombotika bei Thrombozytopenie
In Abhängigkeit von Ausmaß und Genese der Thrombozytopenie ist das Blutungsrisiko erhöht. Daher ist bei Vorliegen einer Thrombozytopenie (z.B. im Rahmen einer Tumortherapie) die Indikation zur Einleitung oder Fortführung einer antithrombotischen Medikation und ihrer Intensität zu prüfen [154, 155]. Höhergradig evidenzbasierte Empfehlungen gibt es dazu nicht. Antithrombotika mit langer Wirkdauer (VKA, ASS) sind zu vermeiden.
Je höher das VTE-Risiko einzuschätzen ist, desto eher wird man eine Erhöhung des Blutungsrisiko in der gemeinsamen Abwägung mit den Betroffenen in Kauf nehmen [156]. Basierend auf Erfahrungen mit NMH bei der Behandlung akuter symptomatischer tumorassoziierter VTE wird bis zu einer Thrombozytenzahl von etwa 50/nl empfohlen, die volle Therapiedosis beizubehalten [157, 158], bei < 50/nl das Antikoagulans in der Dosis zu reduzieren (z.B. halbtherapeutisch oder prophylaktisch) oder – insbesondere bei Thrombozytenzahlen unter 25 oder 30/nl – zu pausieren. Im Einzelfall kann es sinnvoll sein, auch bei sehr niedrigen Thrombozytenzahlen eine dosisreduzierte VTE-Therapie zu beginnen oder aufrechtzuerhalten, wobei zu beachten ist, dass bei Thrombozytenzahlen < 10/nl das Risiko für spontane Blutungskomplikationen stark erhöht ist. Internationalen Leitlinienempfehlungen zufolge kann auch eine Thrombozytentransfusion in Betracht gezogen werden, um die Fortführung einer Antikoagulation zu ermöglichen [159, 160].
Auch wenn für die medikamentöse VTE-Prophylaxe analoge Empfehlungen fehlen, wird man sich – nach kritischer Prüfung der Indikation – dennoch an diesen Grenzwerten orientieren.
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11[Kapitel nicht relevant]
12Studienergebnisse[Kapitel nicht relevant]
13Zulassungsstatus[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
15[Kapitel nicht relevant]
17ErklärungenErklärung zu möglichen Interessenkonflikten
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Alt-Epping, Bernd |
Universitätsklinikum Heidelberg
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Angelillo-Scherrer, Anne | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Ay, Cihan | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Hart, Christina |
Universitätsklinikum Regensburg
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III
93042 Regensburg
|
Ja
BMS
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Pfizer
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Langer, Florian |
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
|
Ja
AstraZeneca, Bayer, BioMarin, Bristol Myers Squibb, Chugai, CSL Behring, LEO Pharma, Novo Nordisk, Pfizer, Roche, SOBI, Takeda, Viatris
|
Nein
|
Nein
|
Ja
AstraZeneca, Bayer, Bristol Myers Squibb, Chugai, CSL Behring, LEO Pharma, Novo Nordisk, Pfizer, SOBI, Viatris, Werfen
|
Ja
Anthos Therapeutics, Bayer, Chugai, CSL Behring, Intersero, Novo Nordisk, Pfizer, SOBI
|
Nein
|
Nein
|
| Pabinger-Fasching, Ingrid |
Medizinische Universität Wien
Kepler Universitätsklinikum Linz
|
Ja
CSL Behring
Sobi
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Sobi
CSL Behring
Rovi
Pfizer
|
Nein
|
Ja
CSL Behring
|
Nein
|
| Riess, Hanno |
Seniorprofessor der Charité,
kein "Arbeitsnehmer"
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Bayer, BMS / Pfizer, Viatris
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Tiede, Andreas |
Medizinische Hochschule Hannover
|
Ja
Bayer, Biomarin, Biotest, Chugai, CSL Behring, Novo Nordisk, Octapharma, Pfizer, Roche, SOBI, Takeda
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Bayer, Biomarin, Biotest, Chugai, CSL Behring, Novo Nordisk, Octapharma, Pfizer, Roche, SOBI, Takeda
|
Ja
Biomarin, Biotest, Novo Nordisk, CSL Behring, Octapharma, SOBI
|
Nein
|
Nein
|
| Voigtländer, Minna |
II. Med. Klinik, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Martinistraße 52, 20246 Hamburg
DGHO e.V., Bauhofstraße 12, 10117 Berlin
|
Ja
Beigene, Johnson & Johnson
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Bristol Myers Squibb, AstraZeneca, Pfizer, Johnson & Johnson
|
Nein
|
Ja
CSL Behring, Jazz Pharmaceuticals
|
Nein
|
| Wörmann, Bernhard |
DGHO
Charité Universitätsmedizin Berlin
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
Download
Reference:
Quellenangabe:
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