VEXAS Syndrom
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Hämato-inflammatorische Erkrankungen wurden lange Zeit antizipiert und rein syndromal beschrieben. Genetische Auffälligkeiten hatten dabei eher deskriptiven als krankheitsdefinierenden Charakter. Erst mit der Beschreibung des VEXAS Syndroms (Vakuolen, Ubiquitin-aktivierendes E1-Enzym, X-chromosomal bedingt, Autoinflammatorisch und Somatisch) im Jahr 2020 wurde eine klar genetisch definierte, klonale hämato-inflammatorische Entität identifiziert, welche seither als Prototyp dieser Krankheitsgruppe gilt [1].
Ursächlich ist eine erworbene Mutation im UBA1-Gen hämatopoetischer Vorläuferzellen. Die klinisch inflammatorischen Manifestationen sind dabei heterogen und können multiple Organsysteme betreffen. Parallel besteht eine klonal expandierte Hämatopoese mit variablen hämatologischen Manifestationen, die von CHIP und CCUS über myelodysplastische Neoplasien (siehe Onkopedia Leitlinie MDS) bis hin zur Transformation in eine akute myeloische Leukämie (siehe Onkopedia Leitlinie AML) reichen; auch Assoziationen mit Plasmazellerkrankungen (siehe Onkopedia Leitlinie MGUS und Multiples Myelom) sind beschrieben. Neben milden Verlaufsformen werden häufig auch schwere, komplikationsträchtige Krankheitsverläufe mit therapierefraktärem Fieber, ausgeprägten inflammatorischen Manifestationen, sowie Komplikationen wie thromboembolischen Ereignissen, Infektionen und intensivmedizinische Behandlungsbedürftigkeit beobachtet [2].
Standardisierte Therapieschemata oder zugelassene Medikamente fehlen bislang, Ergebnisse aus prospektiven Studien liegen ebenfalls bisher noch nicht vor. Die Behandlung erfolgt derzeit auf Grundlage von Fallserien und Expertenkonsens häufig in Analogie zu bekannten hyperinflammatorischen Erkrankungen wie dem Morbus Still. Verschiedene therapeutische Ansätze – darunter Kortikosteroide, IL-6-Inhibitoren [3], JAK-Inhibitoren [3, 4], Azacitidin [5, 6], sowie die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (alloHSZT) [7, 8] werden eingesetzt. Letztere gilt bislang als die einzige kurative Behandlungsoption, wobei auch Substanzen wie Azacitidin tiefe molekulare Remissionen ermöglichen können.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Das Akronym VEXAS steht dabei für die zentralen Merkmale der Erkrankung [1]:
V: Vakuolen in den myeloischen Vorläuferzellen des Knochenmarks,
E: E1-Ubiquitin-aktivierendes Enzym, welches durch das UBA1-Gen kodiert wird,
X: X-chromosomal bedingte Erkrankung (betroffen sind daher nahezu ausschließlich Männer),
A: autoinflammatorische Erkrankung mit systemischer Entzündungsreaktion und
S: somatische Mutation, d. h. eine erworbene Mutation, die typischerweise im höheren Erwachsenenalter auftritt.
2.2Epidemiologie
Mit einer Prävalenz von 1:14.000 in der Allgemeinbevölkerung [9] und >1:4.000 bei Männern >50 Jahren ist die Erkrankung deutlich häufiger als ursprünglich angenommen. Da es sich um eine X-chromosomale Erkrankung handelt, sind vorrangig Männer betroffen [10]. Frauen können ebenfalls betroffen sein [11], meist liegt dabei jedoch parallel eine X-Monosomie zugrunde (z. B. beim Turner-Syndrom). Selten sind jedoch auch weibliche Krankheitsfälle ohne X-Verlust beschrieben, sodass hier als möglicher Mechanismus eine X-Inaktivierung (Lyonisierung) diskutiert wird. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 50-71 Jahren [12- 14]. Der jüngste bisher beschriebene Patient ist 23 Jahre alt [15].
2.3Pathogenese
Die Pathogenese des VEXAS-Syndroms ist in ihrer Komplexität noch nicht vollständig verstanden. Nach aktuellem Wissen beruht die Erkrankung auf einer somatischen UBA1-Mutation in hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen [1]. UBA1 kodiert für das E1-Ubiquitin-aktivierende Enzym (E1-Enzym), welches den ersten Schritt der Ubiquitinierung einleitet. Dieser Prozess markiert fehlgefaltete oder geschädigte Proteine und ermöglicht so deren Abbau.
Die im Zuge der UBA1-Mutation resultierende ineffiziente Ubiquitinierung führt zu einer Ansammlung von fehlgefalteten Proteinen und zur Aktivierung des angeborenen Immunsystems. Infolgedessen kommt es zu einer überschießenden Produktion proinflammatorischer Zytokine (IL-1, IL-6, IL-8, Interferon, TNF-α) [16, 17], welche maßgeblich den inflammatorischen Phänotyp des VEXAS-Syndroms prägen und darüber hinaus auch Hämatopoese-supprimierende Eigenschaften besitzen.
Unterschieden werden dabei die klassischen UBA1-Mutationen im Exon 3 an Position p.Met41 (M41), die das Startcodon der zytoplasmatischen Isoform (UBA1b) betreffen. Sie führen zu einer reduzierten Translation derselben, sowie zur Bildung der kürzeren und katalytisch eingeschränkten Isoform UBA1c [1, 13]. Die häufigsten klassischen Mutationen im Bereich von Exon 3 sind: p.Met41Thr (c.122T>C), p.Met41Val (c.121A>G) und p.Met41Leu (c.121A>C), sowie benachbarte Splicesite Varianten; zusammen machen sie ca. 2/3 der VEXAS Fälle aus [18]. Daneben werden immer mehr atypische „Nicht-M41-Mutationen“ beschrieben, welche weniger zum Verlust als vielmehr zu unterschiedlich ausgeprägten Funktionsstörungen der nukleären und zytoplasmatischen UBA1-Isoformen führen [18].
2.4Risikofaktoren
Das VEXAS-Syndrom ist eine X-chromosomale Erkrankung und betrifft somit vorrangig Männer. Exogene Risikofaktoren sind bisher nicht beschrieben.
3Vorbeugung und Früherkennung
3.1Vorbeugung
Spezifische präventive Maßnahmen sind bisher nicht bekannt.
3.2Früherkennung
Maßnahmen zur Früherkennung sind bisher nicht etabliert.
4Klinisches Bild
Das klinische Bild des VEXAS-Syndroms ist ausgesprochen heterogen und kann verschiedene Organsysteme betreffen. Ebenso variieren die Schweregrade erheblich: Während milde Verläufe mit geringer oder fehlender inflammatorischer Aktivität beschrieben wurden, die sich ausschließlich durch hämatologische Veränderungen äußern, können am anderen Ende des Spektrums fulminante, entzündliche Erkrankungsverläufe mit Multiorganbeteiligung auftreten, die eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich machen.
Aufgrund der häufig unspezifischen Symptome wird die Diagnose nicht selten verzögert gestellt. Eine frühzeitige Erkennung setzt daher die Kenntnisse der typischen klinischen Manifestationen voraus:
Die häufigsten Manifestationen umfassen Fieber (64–100 %), Hautmanifestationen wie das Sweet Syndrom, makulopapulöse Exantheme, Pannikulitis, Livedo racemosa oder urtikarielle Veränderungen (50-90%), sowie eine überwiegend makrozytäre Anämie (ca. 95%) [1, 12, 14, 19]. Chondritiden, insbesondere der Ohrmuschel und Nase, sind ein häufiges Merkmal von Patientinnen und Patienten (Pat.) mit VEXAS-Syndrom und werden bei circa 40% beschrieben [20]. Häufig finden sich zudem muskuloskelettale Manifestationen wie Arthritis oder Tendosynovitis. Daneben können weitere Organsysteme betroffen sein: pulmonale Beteiligungen mit radiologischem Nachweis von Milchglastrübungen, Konsolidierungen oder Pleuraergüssen finden sich bei ca. 50%-87% der Pat. [21, 22], Augenbeteiligungen bei 30–50% [23, 24]. Seltener treten Beteiligungen des Herzens, der Nieren oder Genitalorgane (v.a. Orchitis) sowie eine Beteiligung des peripheren und sehr selten auch des zentralen Nervensystems [25] auf.
Nicht selten präsentieren sich die Pat. mit rheumatologischen Diagnosen, welche durch atypische Verläufe und ein unzureichendes Ansprechen auf konventionelle immunsuppressive Therapien gekennzeichnet sind.
VEXAS-Pat. mit atypischen Nicht-M41-Mutationen zeigen meist mildere Entzündungssymptome [18, 26] und präsentieren sich vorwiegend mit einem hämatologischen Phänotyp.
Neben der makrozytären Anämie als häufigste hämatologische Manifestation treten bei VEXAS-Pat. auch Thrombozytopenien und Leukopenien auf. Bei etwa 50% der Betroffenen werden begleitend Myelodysplastische Neoplasien (siehe Onkopedia Leitlinie MDS) diagnostiziert, die aufgrund ihrer meist milden morphologischen Veränderungen (geringe Dysplasie, in der Regel ohne Blastenvermehrung) häufig erst durch charakteristische molekulargenetische Befunde erkannt werden. Außerdem können Plasmazellerkrankungen auftreten (siehe Kapitel 5.1.1 Diagnostik).
Organ | Symptome | Abklärung | |
|---|---|---|---|
Haut | Juckreiz, Urtikaria, Makulopapulöse Läsionen, Livedo racemosa, Sweet Syndrom, Leukozytoklastische Vaskulitis | Dermatologie, ggf Biopsie | |
Knorpel | Schmerzen, Schwellung bei Ohr- und Nasenchondritis, Heiserkeit, Dysphagie bei Chondritis der Epiglottis | HNO-ärztliche Untersuchung | |
Lunge | Dyspnoe und Husten | Thorax CT: Milchglastrübungen Konsolidierungen, Pleuraergüsse Lungenfunktion mit milder restriktiver Ventilationsstörung, Bronchoskopie mit BAL oder Biopsie: neutrophile Alveolitis und Parenchyminflammation [22] | |
Augen | Periorbitales Ödem, Episkleritis Uveitis, Konjunktivitis, Blepharitis, orbitale Myositis | Ophtalmologe | |
Muskuloskelettal | Arthritis, Arthralgie, Tendosynovitis | Rheumatologe, ggf. Sonographie, MRT serologische Entzündungsparameter | |
Niere | Niereninsuffizienz | Nephrologe, Urinsediment, Biopsie: interstitielle Nephritis | |
Genitalorgane | Orchitis | Urologe | |
Nervensystem | |||
Zentrales NS | Enzephalopathie, lakunäre Hirninfarkte, Posterior reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), Optische Perineuritis | Neurologische Untersuchung, cMRT | |
Peripheres NS | Polyneuropathie, Hirnnervenbeteiligung, Mononeuropathie | Neurologische Untersuchung, ENG, EMG | |
Herz | Myokarditis and Perikarditis | Kardiologe, TTE, ggf. kardio MRT | |
Thromboembolien | TVT, LAE, Schlaganfall, Myokardinfarkt | Duplex Extremitäten, Kontrastmittel-CT craniale Bildgebung, TTE, EKG, Herzenzyme | |
Knochenmark | Anämie-, Thrombozytopenie oder Leukopeniebedingte Beschwerden, MDS, Multiples Myelom | Hämatologe incl. BB, Diff-BB, Serum-Elektrophorese und Leichtkettenquantifizierung, und KMP | |
4.1Komplikationen
Bei etwa 50% der Pat. werden thromboembolische Ereignisse beschrieben. Diese sind überwiegend venöser und seltener arterieller Genese [27, 28]. Sie treten meist innerhalb der ersten zwei Jahre nach Diagnosestellung auf.
Infektionen sind bei Pat. mit VEXAS-Syndrom häufig und in 40–60% der Fälle schwerwiegend. Am häufigsten betroffen sind die Lunge, gefolgt von Hautinfektionen und Bakteriämien. Es finden sich häufig opportunistische Erreger, wie Pneumocystis jirovecii, Legionella pneumophila, nicht-tuberkulöse Mykobakterien und Varizella-Zoster-Viren [29- 31]. Da diese auch bei VEXAS-Pat. ohne immunsuppressive Therapie auftreten, geht man davon aus, dass das VEXAS-Syndrom per se mit einem Immundefekt einhergeht.
5Diagnose
5.1Diagnostik
Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch Nachweis der UBA1 Mutation aus dem Knochenmark oder peripherem Blut.
Bei unklarer inflammatorischer Symptomatik in Kombination mit einer (v.a. makrozytären) Anämie oder einem Paraprotein sollte eine molekulargenetische Diagnostik auf eine UBA1-Mutation veranlasst werden. Besonders bei folgenden Konstellationen sollte eine Testung erfolgen:
Männern (und Frauen) > 40-50 Jahre mit unklarer Inflammationssymptomatik und Zytopenien
Pat. mit rezidivierender oder therapieresistenter Polychondritis/ Autoinflammation
Pat. mit MDS, MGUS oder Multiplen Myelom und persistierenden Inflammationszeichen
In den letzten zwei Jahren wurden zudem Scoring-Systeme publiziert, die helfen können, die Auswahl von Pat. für eine UBA1-Mutationsanalyse zu erleichtern. Der MAEDA-Score basiert auf den Variablen Symptombeginn > 50 Jahre, kutane Läsionen, pulmonale Beteiligung, Chondritis und makrozytäre Anämie. In der Originalarbeit wurde eine UBA1-Testung bei einem Score ≥3 empfohlen [32]. Eine etwas höhere Spezifität und Effizienz zeigt der kürzlich veröffentlichte SWIM-Score, welcher die folgenden vier Variablen umfasst: Hautbeteiligung, Gewichtsverlust, Entzündung und makrozytäre Anämie [33]. Bei einem Punktwert ≥2 wurde auch hier eine UBA1-Testung empfohlen.
5.1.1Erstdiagnose
Die Diagnose VEXAS-Syndrom beruht auf dem Nachweis einer pathogenen UBA1-Mutation (siehe Kapitel 5.1.2 Molekulargenetik). Darüber hinaus gehört zur Diagnostik des VEXAS-Syndroms die Anfertigung eines Blutbildes incl. Differentialblutbild und eine Knochenmarkuntersuchung.
In der Regel präsentieren sich die Pat. nicht nur mit klinischen Entzündungszeichen, sondern auch mit erhöhten inflammatorischen Serummarkern wie BSG und CRP.
Bei einem Teil der Pat. mit unklaren Hautläsionen zeigt die histologische Aufarbeitung das Bild eines Sweet-Syndroms, charakterisiert durch inflammatorische Infiltrate aus unreifen myeloischen Zellen sowie variablen Anteilen an reifen Neutrophilen, Lymphozyten und Histiozyten.
Differentialblutbild |
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Laborparameter |
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Knochenmark |
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Molekulargenetik |
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Bildgebung |
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Sonstiges |
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5.1.1.1Blutbild
Nahezu alle Betroffenen weisen eine makrozytäre Anämie auf [34]. Neben der Anämie treten bei 1/3 der Pat. auch Thrombozytopenien und Leukopenien auf. Die Zytopenie ist im Krankheitsverlauf häufig progredient. Bei etwa 50% der Betroffenen findet sich zudem eine Lymphopenie und Monozytopenie.
5.1.1.2Knochenmark
Eine Knochenmarkpunktion wird bei allen VEXAS-Pat. zur Erstdiagnose empfohlen, um ein MDS oder andere hämatologische Neoplasien auszuschließen. Tatsächlich wird bei 30–50% der VEXAS-Pat. gleichzeitig die Diagnose eines MDS gestellt, meist in frühen Krankheitsstadien mit niedrigem Blastenanteil [34]. Darüber hinaus können auch Plasmazellerkrankungen auftreten; neben dem Multiplen Myelom wird gelegentlich ein MGUS beschrieben.
Typischerweise zeigt das Knochenmark eine Hyperzellularität, einen erhöhten G/E-Index sowie milde Dysplasien. In der initialen Beschreibung von Beck et al. wurden zytoplasmatische Vakuolen in myeloischen und erythroiden Vorläuferzellen bei fast allen Pat. beobachtet. Neuere Arbeiten berichten, dass Vakuolen insbesondere bei atypischen Mutationen fehlen können [35]. Wichtig ist, dass Vakuolen nicht spezifisch für das VEXAS-Syndrom sind, sondern auch bei Alkoholkonsum, Kupfermangel oder Mangelernährung auftreten können [36, 37].
5.1.2Molekulargenetik
Der Nachweis einer UBA1-Mutation aus dem peripheren Blut oder Knochenmark ist essentiell für die Diagnose eines VEXAS-Syndroms. Verschiedene Methoden stehen hierfür zur Verfügung: Die meisten Pat. weisen eine VAF > 10% auf, die zuverlässig mittels Sanger-Sequenzierung nachweisbar ist [38]. Die Sanger Sequenzierung bleibt damit eine robuste und kostengünstige Methode zum Nachweis der häufigsten Varianten (p.M41Thr, p.M41Val, p.M41Leu) [23]. Next-Generation Sequencing (NGS) erlaubt darüber hinaus den Nachweis seltener, nicht-kanonischer Varianten, wie Splicesite Mutationen am Übergang zu Exon 3 oder Mutationen außerhalb von Exon 3. Wenn initial eine Sanger-Sequenzierung erfolgte und diese negativ ausfällt, sollten bei klinisch hohem Verdacht auf VEXAS (z. B. SWIM-Score ≥ 2 bzw. hoher MAEDA Score) sensitivere Methoden wie NGS eingesetzt werden, die auch Mutationen mit niedriger VAF (>2%) im gesamten UBA1-Gen zuverlässig erfassen können.
Da etwa 1% aller MDS-Pat. ebenfalls eine UBA1-Mutation aufweisen können, ohne dass zwangsläufig extrahämatopoetische Manifestationen vorliegen, ist eine Analyse des UBA1-Gens bei MDS-Pat. sinnvoll, insbesondere wenn keine typischen MDS-Mutationen (siehe Onkopedia Leitlinie MDS) nachweisbar sind.
Die digital droplet PCR (ddPCR) ist hochsensitiv für „low level“ Mutationen, welche vorher mittels NGS identifiziert wurden. Sie eignet sich daher besonders für das longitudinale Therapiemonitoring unter anti-klonaler Therapie (z.B. Azacitidin oder allo-HSZT) [39]. Alternativ können auch NGS-basierte Methoden eingesetzt werden (Ultradeep-NGS). Dieses Verfahren ist besonders bei Pat. mit seltenen Mutationen für das longitudinale Monitoring geeignet.
Die drei häufigsten Mutationen betreffen p.M41Thr (c.122 T > C), p.M41Val (c.121 A > G) und p.M41Leu (c.121 A > C). Bei ca. 1/3 der Pat. finden sich nicht-kanonische Mutationen, wie beispielsweise Splicesite Mutationen (c.118-2A>C, c.118-1G>C, c.118-9_118-2del) [18].
Die bisher vorliegenden Kenntnisse deuten darauf hin, dass unterschiedliche Mutationen zu Unterschieden in Prognose und Phänotyp führen: Pat. mit p.M41Leu zeigen häufig einen milderen Phänotyp und eine bessere 5-Jahres-Überlebensrate [12], während die p.M41Val Mutation häufiger mit periorbitalem Ödem und undifferenziertem inflammatorischem Syndrom, aber seltener mit Chondritis einhergeht [13]. Zudem besteht bei der p.M41Leu Mutation eine Prädisposition für neutrophile Dermatosen. Größere Patientenkohorten sind notwendig, um diese Phänotypen robust zu verifizieren. Eine klare Zuordnung von Mutationen zum Phänotyp, Prognose oder therapeutischem Ansprechen ist jedoch bisher nicht etabliert.
Begleitmutationen sind insbesondere bei klassischen M41-Hotspot-Mutationen selten und betreffen vorwiegend epigenetische Regulatoren; am häufigsten finden sich typische Mutationen der klonalen Hämatopoese wie DNMT3A und TET2 [18, 40]. Ein Zusammenhang zwischen klonaler Hämatopoese und Autoimmunerkrankungen wurde beschrieben [41].
5.2Klassifikation
Eine offizielle Klassifizierung existiert nicht. Das VEXAS-Syndrom ist in aktuellen Klassifikationssystemen wie der WHO-Klassifikation und der ICC noch nicht berücksichtigt. Je nach Mutationstyp unterscheidet man sogenannte kanonische Mutationen die das Codon 41 betreffen und nicht-kanonische Mutationen an anderen Positionen des UBA1-Gens [23].
5.3Remissionskriterien
5.4Prognostische Faktoren
5.5Monitoring, Rezidiv
Das VEXAS-Syndrom ist eine chronisch progrediente Erkrankung. Da sich sowohl die Zytopenien als auch die Inflammationssymptomatik im Verlauf verschlechtern können, sind regelmäßige Reevaluationen der Pat. (je nach Krankheitsdynamik alle 1–3 Monate) notwendig. Pat. mit Blutbildauffälligkeiten sollten zudem engmaschig hämatologisch kontrolliert werden. Bei Verschlechterung des Blutbildes sollte eine erneute Knochenmarkpunktion erfolgen, um eine begleitende hämatologische Neoplasie abzuklären.
Weiterhin sollten regelmäßig die Kontrolle der klinischen und serologischen Entzündungszeichen (CRP, ggf. Serum Amyloid A) erfolgen (mindestens alle 3 Monate).
Ein longitudinales UBA1-Monitoring unter Einsatz oben genannter Methoden (siehe Kapitel 5.1.2 Molekulargenetik) erscheint sinnvoll, insbesondere bei Einsatz von Therapieoptionen, die zu molekularen Remissionen führen können (z. B. hypomethylierende Substanzen).
5.6Differenzialdiagnose
Das gleichzeitige Auftreten von Zytopenien und autoimmunen bzw. autoinflammatorischen Symptomen ist nicht VEXAS-spezifisch, sondern wird auch bei Pat. mit anderen rheumatologischen Erkrankungen und hämatologischen Neoplasien beschrieben. So zeigen etwa 10-20% der Pat. mit MDS oder chronisch myelomonozytärer Leukämie (CMML) ebenfalls systemische autoimmune bzw. autoinflammatorische Manifestationen (SAID) [43, 44]. Eine Knochenmarkpunktion ist daher für die Differentialdiagnostik essentiell. In diesen Fällen lässt sich keine UBA1-Mutation nachweisen. Wichtig ist, ein molekulargenetisches Verfahren einzusetzen, das auch atypische UBA1-Mutationen erfassen kann.
5.7Allgemeinzustand und Komorbidität
Das VEXAS-Syndrom geht mit hoher Morbidität und Mortalität durch Krankheitsprogression und Therapiekomplikationen einher. Der Verlauf ist chronisch-progredient, so dass sich die Pat. teilweise in einem deutlich reduzierten Allgemeinzustand befinden. Insbesondere die Spätfolgen der dauerhaften und oft hochdosierten Steroidtherapie tragen zur Morbidität bei. Daher ist ein zentrales Ziel gegenwärtiger Studien eine Reduktion der Steroiddosis zu erreichen (siehe Kapitel 6.1.1.).
6Therapie
Algorithmen für die Therapie von Pat. mit VEXAS-Syndrom sind in Abbildung 1 dargestellt. Wenn immer möglich, sollten Pat. im Rahmen von Studien behandelt werden.
2 Supportive Therapie: Infektprophylaxe mit Cotrim 960 3x/Woche, Herpes Prophylaxe, ggf. Thromboseprophylaxe
3 Therapie i.R. klinischer Studien, außerhalb klinischer Studien a.e. Ruxolitinib
4 Klassische DMARDs oder Biologicals
# Inflammatorische und hämatologische Manifestationen koexistieren typischerweise beim VEXAS Syndrom; die führende Symptomatik ist oft fließend und kann im Krankheitsverlauf therapeutische Anpassungen erfordern
6.1Therapiestruktur
Generell lassen sich die Therapieansätze in drei Säulen einteilen:
Antiinflammatorische Therapie (Unterdrückung der systemischen Entzündung),
Anti-klonale Therapie des mutierten Stammzellklons mit Verbesserung der hämatologischen Dysfunktion
Supportivtherapie zur Vermeidung von Komplikationen
6.1.1Steroidtherapie
Die Erstlinientherapie erfolgt in der Regel mit hochdosierten Glukokortikoiden (z. B. Prednisolon 0,5-1mg/kg), welche oft zur raschen Stabilisierung des Allgemeinzustandes führen. Viele Pat. entwickeln jedoch eine Steroidabhängigkeit mit entsprechenden Nebenwirkungen. Eine Reduktion der Prednisolondosis unter 15–20 mg ist häufig nicht möglich, da es sonst zu einem erneuten Aufflammen der Krankheitsaktivität kommt.
6.1.2Antirheumatische Therapien
Generell gilt, dass Medikamente, die auf Signalwege der angeborenen Immunität abzielen wirksamer sind als Arzneimittel, die das adaptive Immunsystem modulieren. Zudem sind Therapien, die die zytokinbasierte Regulation der Hyperinflammation beeinflussen (z. B. JAK-Inhibitoren, Interleukin-1/6-Inhibitoren) effektiver als konventionelle krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) wie Methotrexat oder Azathioprin [23].
Als Steroid-sparende Zweitlinientherapie kommen zytokingerichtete Substanzen, wie beispielsweise IL1-, IL-6- und JAK-Inhibitoren in Frage. Die Fallserien-basierten Empfehlungen hierzu lassen jedoch aufgrund der variabler Erfolgsraten keine Evidenz-basierte Empfehlung zu.
Die bislang größte Analyse bezüglich steroidsparender Therapieansätze zeigte an 110 Pat. in Frankreich eine höhere Wirksamkeit von JAK- und IL-6-Inhibitoren im Vergleich zu anderen Therapien wie Anti-IL1 und TNF-α Inhibitoren [45], auch wenn das Ansprechen auf IL-6-Blocker insgesamt dennoch begrenzt war und lediglich bei 20–26 % lag. Bei den meisten Pat. war es nicht möglich die Steroidgabe zu beenden [45, 46]. Anti-IL-1-Therapien zeigten insgesamt niedrige Ansprechraten (<10% bis 32% nach drei Monaten) [23, 45, 47]. Dabei wurden unter Canakinumab im Vergleich zu Anakinra bessere Remissionsraten berichtet [47]. Unter Anakinra können bei VEXAS-Pat. schwere kutane Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, so dass diese Therapie mit Vorsicht eingesetzt werden sollte.
6.1.3JAK-Inhibitoren
JAK-Inhibitoren haben beim VEXAS-Syndrom einen breiten Wirkansatz, da sie mehrere krankheitsrelevante inflammatorische Zytokine hemmen, darunter IL-6 sowie Typ-I- und Typ-II-Interferone [23]. Ruxolitinib erzielte bisher höhere Ansprechraten (83 % nach 3 Monaten) als andere JAK-Inhibitoren wie beispielsweise Tofacitinib, Baricitinib oder Upadacitinib (18 % nach 3 Monaten) [4]. Die empfohlene Dosierung von Ruxolitinib liegt zwischen 2×10 mg und 2×20 mg täglich und sollte vor allem auf Basis der bestehenden Zytopenie dosiert werden. Bekanntermaßen kann Ruxolitinib in den ersten Therapiemonaten neben der Thrombopenie auch eine Verschlechterung der Anämie induzieren, weshalb regelmäßige Blutbildkontrollen erforderlich sind. Aufgrund des erhöhten Risikos für Virusinfektionen sollte zudem eine Prophylaxe gegen Alpha-Herpesviren erwogen werden. Obwohl insbesondere Ruxolitinib als vielversprechende Therapieoption gilt, wurden bisher keine molekularen Remissionen berichtet; in Einzelfällen nahm die UBA1-Mutationslast unter Therapie zu [48]. Neuere JAK-Inhibitoren wie Pacritinib und Momelotinib befinden sich aktuell in klinischer Prüfung beim VEXAS-Syndrom. Für Momelotinib liegen erste positive Fallberichte vor [49].
6.1.4Hypomethylierende Substanzen
Die hypomethylierende Substanz Azacitidin, zugelassen für Hochrisiko-MDS und seit längerem zur Behandlung MDS-assoziierter autoinflammatorischer Symptome empfohlen [5], wurde bereits erfolgreich zur Therapie der klinischen Inflammationssymptome sowie zur Induktion hämatologischer Remissionen beim VEXAS-Syndrom eingesetzt [6, 23, 50]. Neben klinischen und hämatologischen Remissionen wurden auch vollständige molekulare Eradikationen des UBA1-mutierten Klons beschrieben. Aktuelle Daten zeigen ein Ansprechen der inflammatorischen Symptomatik in etwa 60% der Fälle, meist mit kompletter klinischer Remission, sowie hämatologische Remissionen in 60–70% der Fälle; eine Reduktion der UBA1-Mutationslast um > 25% wurde bei zwei Dritteln der Pat. mit klinischer Remission beobachtet [6]. Mehrere Fallberichte dokumentieren sogar komplette molekulare Remissionen [51- 54]. Sowohl Pat. mit als auch ohne begleitendes MDS sprechen auf die Therapie an.
Neben direkten zytotoxischen Effekten moduliert Azacitidin das Zytokinprofil und beeinflusst das Knochenmarkmikromilieu, was die positiven Effekte auf autoinflammatorische Symptome erklären könnte [55, 56]. Der exakte Mechanismus, über den Azacitidin die UBA1-Klonlast reduziert, ist jedoch aktuell ungeklärt; neben direkter Zytotoxizität wird eine synthetische Letalität UBA1-mutierter Zellen vermutet [57]. Um die optimale antiklonale Wirksamkeit beim VEXAS-Syndrom nutzen zu können, wird zumindest in den ersten Zyklen die bei MDS übliche Standarddosis von 75 mg/m² subkutan an den Tagen 1–7 empfohlen.
Im Zuge der beschriebenen molekularen Komplettremissionen wurden auch erfolgreiche Absetzversuche dokumentiert [52, 53]. Belastbare Langzeitdaten in einer größeren Patientengruppe, sowie klare Empfehlungen zur erforderlichen Tiefe und Dauer der Remission vor einem Absetzversuch fehlen jedoch bislang.
6.1.5Allogene Stammzelltransplantation
Die allogene Stammzelltransplantation ist derzeit die einzige potenziell kurative Therapieoption beim VEXAS-Syndrom, geht jedoch bekanntermaßen mit erheblicher Morbidität und Mortalität einher. Bisher wurden 39 transplantierte VEXAS-Fälle berichtet [58]. Aktuelle Daten zeigen gute Ergebnisse mit einer 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 74,2 % und einer transplantationsassoziierten Mortalität von 25,8 % [59]. Eine allogene Stammzelltransplantation kommt insbesondere für Pat. mit progredienter Knochenmarkinsuffizienz (z. B. Transfusionsabhängigkeit) oder therapieresistenter Inflammation infrage. Die Indikationsstellung bleibt aufgrund des meist höheren Alters, relevanter Komorbiditäten und reduzierter Leistungsfähigkeit - oft mitbedingt durch die langjährige Glukokortikoidtherapie – herausfordernd.
6.1.6Supportivtherapie
Vor allem zu Beginn der Erkrankung und bei Einsatz einer hochdosierten Steroidtherapie ist eine Infektionsprophylaxe, etwa gegen Pneumocystis jirovecii (bspw. Cotrimoxazol) und Alpha-Herpesviren (Valaciclovir oder Aciclovir oral), empfohlen [23, 30]. Bei therapierefraktären Hautläsionen sollte eine Biopsie zum Ausschluss atypischer Mykobakteriosen erwogen werden.
Aufgrund des beim VEXAS-Syndrom bestehenden sekundären Immundefekts, welcher sowohl durch die Erkrankung selbst als auch durch die häufig notwendige immunsuppressive Therapie bedingt ist, werden Impfungen gegen SARS-CoV-2, Influenza, Pneumokokken sowie VZV empfohlen. In einer kleinen Studie [60] wurden vereinzelt Krankheitsschübe (Flares) nach SARS-CoV-2-Impfung beobachtet, weshalb nach der Impfung ein engmaschiges klinisches Monitoring empfohlen wird.
Angesichts des hohen thromboembolischen Risikos ist in Hochrisikosituationen, insbesondere während stationärer Aufenthalte, eine Thromboseprophylaxe erforderlich [28], sofern keine Kontraindikation besteht.
Aufgrund der häufigen und langfristigen Glukokortikoid-Exposition ist zudem ein konsequentes Management steroidassoziierter Komplikationen (einschließlich Kontrolle von Blutzucker und Blutdruck sowie Durchführung von DXA-Scans) essenziell.
Bei VEXAS-Pat. mit primärer Anämie ohne ausgeprägte systemische Inflammation kann eine Behandlung analog dem Niedrigrisiko-MDS mit Erythropoesestimulatoren (ESA) oder Luspatercept erfolgen. Ohne begleitendes Niedrigrisiko-MDS bleibt dies jedoch ein Off-Label-Einsatz. Besonders Pat. mit Nicht-M41-Mutationen zeigten unter Luspatercept ein gutes Ansprechen [61].
7Rehabilitation
Eine spezielle Rehabilitationsmaßnahme ist in der Regel Pat. vorbehalten, die eine kurative Therapie (allogene Stammzelltransplantation) durchlaufen haben. Bei den meisten anderen Pat. ist von einer chronischen Erkrankung mit dauerhafter Therapienotwendigkeit auszugehen.
8Nachsorge und Kontrolluntersuchungen
Das Krankheitsmonitoring umfasst regelmäßige Verlaufsuntersuchungen, die Bewertung der Therapieantwort und die Detektion neuer Organmanifestationen.
9Literatur
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10Aktive Studien
11Therapie – Protokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
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