Ewing Sarkom
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1Zusammenfassung
Das Ewing Sarkom ist der zweithäufigste maligne Knochen-assoziierte Tumor des Kinders-Kindes-, Jugend- und jungen Erwachsenenalters. Genetisches Charakteristikum sind balancierte Translokationen zwischen einem Gen der TET-Familie (EWSR1, FUS) mit einem Gen aus der für Transkriptionsfaktoren kodierenden ETS-Familie (FLI1, ERG, ETV1, ETV4, FEV). Die früher abgegrenzten Entitäten „Askin Tumor“ und „peripherer primitiver neuroektodermaler Tumor“ sind inzwischen in die „Familie der Ewing Tumoren“ übergegangen. Auch andere, als „Ewing-ähnlich“ bezeichnete Tumoren werden aktuell wie Ewing Sarkome behandelt. Dies erscheint, wie auch der Einschluss in entsprechende Studien und Register, sinnvoll, auch um die Entitäten besser verstehen zu lernen.). Die früher abgegrenzten Entitäten „Askin-Tumor“ und „peripherer primitiver neuroektodermaler Tumor“ sind inzwischen in die „Familie der Ewing Tumoren“ übergegangen. Auch viele andere, als „Ewing-ähnlich“ bezeichnete Tumoren werden aktuell wie Ewing Sarkome behandelt. Allerdings handelt es sich bei einigen der extrem seltenen rundzelligen Sarkome mit anderen Translokationen sicher nicht um eine Ewing Sarkom Erkrankung. Dies erscheint, wie auch der Einschluss in entsprechende Studien und Register, sinnvoll, auch um die Entitäten besser verstehen zu lernen.
Das Ewing Sarkom ist immer ein hochmaligner Tumor. Ohne systemische Therapie versterben >90% der Patientinnen und Patienten (Pat.) an den Folgen der (sekundär) metastasierten Erkrankung. Unter risikoadaptierter, multimodaler Therapie liegen die 3-Jahres-Überlebensraten zwischen 50 und 80%.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Klassische Ewing Sarkome sind histologisch gekennzeichnet durch ein sog. klein-rund-blauzelliges Bild von Zellen mit schmalen Zytoplasmata und rundlichen Kernen mit gleichförmigem Chromatin. Immunhistochemisch zeigen nahezu sämtliche Ewing Sarkome eine kräftige Expression des CD99-Antigens, ferner wird häufig eine Expression neuraler Marker wie Synaptophysin nachgewiesen. Insbesondere bei jungen Erwachsenen werden nicht selten auch (partiell) CD99 positiveCD99-positive rund-blauzellige Tumoren mit Translokationen von CIC oder BCOR oder aber ohne Nachweis einer spezifischen Translokation diagnostiziert ..
Das Ewing Sarkom ist immer ein hochmaligner Tumor. Ohne systemische Therapie versterben >90% der PatientenPat. an den Folgen der (sekundär) metastasierten Erkrankung ..
2.2Epidemiologie
Ewing Sarkome treten vor allem bei Kindern und Jugendlichen auf, können aber auch Erwachsene betreffen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 15 Jahren, Ewing Sarkome treten aber auch im höheren Erwachsenenalter auf. In ca. 20% der Fälle wird ein Ewing Sarkom mit ausschließlicher Lokalisation im Weichgewebe diagnostiziert; bei Erwachsenen über 30 Jahre kommt dies häufiger vor. Die Zahl der Neuerkrankungen liegt in Deutschland bei 3 / 1.000.000 Kinder < 15 Jahre, und bei 2,4 / 1.000.000 Heranwachsende und junge Erwachsene. Das männliche Geschlecht ist etwas häufiger betroffen in einem Verhältnis von 1,2 - 1,5:1 Das Ewing-Sarkom ist ein seltener bösartiger Tumor mit einer jährlichen Inzidenz von etwa 0,15/100.000 Personen (rohe Erkrankungsrate). In Deutschland wurden in den Landeskrebsregistern bzw. im Deutschen Kinderkrebsregister zwischen 2010 und 2019 bundesweit 1334 Fälle erfasst, davon 577 bei Frauen und Mädchen. Ein deutlicher Altersgipfel liegt im 2. Lebensjahrzent, Männer sind in allen Altersgruppen etwas häufiger betroffen (Abbildung 1). Das mediane Erkrankungsalter beträgt 20 Jahre.
Gut zwei Drittel der Tumore gehen vom Knochen aus, etwa ein Viertel vom Bindegewebe, Subkutan- und anderem Weichteilgewebe (Abbildung 2). Die relativen 10-Jahres-Überlebensraten liegen für Betroffene unter 20 Jahren bei rund 62%, für 20-39-jährige bei 45% und für über 40-jährige bei 34%.
2.3Pathogenese
Genetisches Charakteristikum sind balancierte Translokationen zwischen einem Gen der TET-Familie (EWSR1, FUS) mit einem Gen aus der für Transkriptionsfaktoren kodierenden ETS-Familie (FLI1, ERG, ETV1, ETV4, FEV). Bei über 85% der Tumoren ist eine t(11t (11;22)(q2422) (q24;q12) mit Bildung des EWSR1-FLI1 Fusionsgens vorliegend, 5-10% der Tumoren zeigen eine Translokation t(21;22)(q22;q12) mit Fusion von EWSR1 und ERG; die übrigen Translokationstypen kommen seltener vor . Insbesondere bei jungen Erwachsenen werden nicht selten auch (partiell) CD99 positiveCD99-positive rund-blauzellige Tumoren mit Translokationen von CIC oder BCOR oder aber ohne Nachweis einer spezifischen Translokation diagnostiziert ..
2.4Risikofaktoren
Risikofaktoren für die Entstehung eines Ewing Sarkoms sind nicht bekannt. Relevant scheint der ethnische Hintergrund zu sein, da das Ewing Sarkom am häufigsten bei Kaukasiern, entsteht, hier liegt die Inzidenz in der typischen Altersgruppe bei ca. 1-3/1.000.000 liegt, die für die asiatische Bevölkerung bei ca. 0,8/1.000.000 und das Ewing Sarkom ist in der afrikanischen Bevölkerungsgruppe nahezu unbekannt (Inzidenz ca. 0,2/1.000.000) Risikofaktoren für die Entstehung eines Ewing Sarkoms sind nicht bekannt. Relevant scheint der ethnische Hintergrund zu sein, da das Ewing Sarkom am häufigsten bei Kaukasiern, entsteht, hier liegt die Inzidenz in der typischen Altersgruppe bei ca. 1-3/1.000.000 liegt, die für die asiatische Bevölkerung bei ca. 0,8/1.000.000 und das Ewing Sarkom ist in der afrikanischen Bevölkerungsgruppe nahezu unbekannt (Inzidenz ca. 0,2/1.000.000). Eine mögliche Erklärung hierfür ist die Bindung des EWSR-FLI1-Transkriptionsfaktors an bestimmte GGAA-Motive in Promotorregionen. In einer Studie wurde gezeigt, dass bei Ewing Sarkom-Pat. ein zwischengeschaltetes GGAT-Motiv durch eine bestimmte allelische SNP-Variante in ein GGAA-Motiv umgewandelt wird und damit eine Hochregulierung von . Eine mögliche Erklärung hierfür ist die Bindung des EWSR-FLI1 Transkriptionsfaktors an bestimmte GGAA Motive in Promotorregionen. In einer Studie wurde gezeigt, dass bei Ewing Sarkom Patienten ein zwischengeschaltetes GGAT-Motiv durch eine bestimmte allelische SNP Variante in ein GGAA Motiv umgewandelt wird und damit eine Hochregulierung von EGR2 mit nachfolgender Zellproliferation und -wachstum verbunden ist. Das Allel für das GGAA MotivGGAA-Motiv ist in der kaukasischen Bevölkerung häufiger vertreten als in der schwarzafrikanischen Bevölkerung ..
Durch verschiedene Studien wurde gezeigt, dass ca. 13% der PatientenPat. mit Ewing Sarkom in DNA Reparatur Genen DNA-Reparaturgenen Mutationen bzw. genetischen Varianten tragen, die zu einer Inaktivierung des betroffenen Gens führen (Bsp:(Beispiel BRCA1) ..
Selten tritt das Ewing Sarkom im Rahmen von Tumordispositionssyndromen auf, beispielsweise im Kontext von Mutationen in den Genen TP53, RET und PMS2.
3Vorbeugung und Früherkennung
Es gibt keine Evidenz für wirksame Maßnahmen zur Vorbeugung. Eine Früherkennung ist nur möglich, wenn ein Malignom in die differentialdiagnostischen Überlegungen aufgenommen wird, bei langanhaltenden Schmerzen (> 4 Wochen), ohne B-Symptomatik und oft initial durch ein banales Trauma getriggert.
4Klinisches Bild
Das typische Leitsymptom ist unspezifisch: Schmerz- zumeist ein zunächst an Intensität zunehmender Belastungsschmerz, später auch ein Ruheschmerz-, gelegentlich auch eine tastbare Schwellung im Knochenbereich. Bei zu später Diagnosestellung in seltenen Fällen Auftreten einer pathologischen Fraktur. Die häufigsten Lokalisationen sind Becken, Femur, Humerus, Rippen und Clavicula. Bei 20-25% der Patienten sind Metastasen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose nachweisbar . Prädilektionsstellen für Metastasen, in absteigender Häufigkeit, sind die Lungen, andere Knochen und das Knochenmark. Patienten mit dem seltenen Befall der regionären Lymphknoten haben ein erhöhtes Risiko für Fernmetastasen .
Das typische Leitsymptom ist unspezifisch: Schmerz - zumeist ein zunächst an Intensität zunehmender Belastungsschmerz, später auch ein Ruheschmerz -, gelegentlich auch eine tastbare Schwellung im Knochenbereich. Bei zu später Diagnosestellung in seltenen Fällen Auftreten einer pathologischen Fraktur. Die häufigsten Lokalisationen sind Becken, Femur, Humerus, Rippen und Clavicula. Bei 20-25% der Pat. sind Metastasen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose nachweisbar. Prädilektionsstellen für Metastasen, in absteigender Häufigkeit, sind die Lungen, andere Knochen und das Knochenmark. Pat. mit dem seltenen Befall der regionären Lymphknoten haben ein erhöhtes Risiko für Fernmetastasen.
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
Neben ausführlicher Anamnese und körperlicher Untersuchung sollten folgende Untersuchungen zur Verifizierung / Staging/Staging erfolgen. Der erste Schritt ist die Bestätigung der klinischen und / oder bildgebenden Verdachtsdiagnose, siehe Tabelle 1.
Die Biopsie soll von einem in der Sarkomtherapie erfahrenen ChirurgenChirurg(inn)en unter Berücksichtigung des späteren operativen Zugangswegs durchgeführt werden. Auch bei einer CT- oder MRT gezielten Biopsie muss der Operateur von Anfang an in die Diagnostik mit einbezogen werden.
Wenn sich die Verdachtsdiagnose eines Ewing Sarkoms in der Biopsie bestätigt hat, ist die Ausbreitungsdiagnostik (Staging) indiziert, siehe Tabelle 2. Sie orientiert sich an den häufigsten Lokalisationen von Metastasen bei Patienten mit Ewing Sarkom.
Eine Biopsie von Metastasen wird dringend empfohlen.
Wenn sich die Verdachtsdiagnose eines Ewing Sarkoms in der Biopsie bestätigt hat, ist die Ausbreitungsdiagnostik (Staging) indiziert, siehe Tabelle 2. Sie orientiert sich an den häufigsten Lokalisationen von Metastasen bei Pat. mit Ewing Sarkom.
Zur weiteren Diagnostik und zur Vorbereitung der Therapie sind weitere Untersuchungen erforderlich, siehe Tabelle 3.
5.3[Kapitel nicht relevant]
5.4Prognostische Faktoren
Zahlreiche prognostische Faktoren wurden identifiziert. Wichtigster prognostischer Faktor sind Metastasen bei Erstdiagnose, die Tumorgröße (≥/< 200ml), die Lokalisation des Tumors, LDH- Level, Alter (>/< 15 Jahre), Allgemeinsymptome und das histologische Ansprechen auf die neodjuvanteneoadjuvante Chemotherapie (Anzahl der vitalen Zellen). Es gibt bisher keine international anerkannte Risikoklassifikation. Das erschwert die Vergleichbarkeit klinischer Studien.
Aktuell werden die Ergebnisse der internationalen EWING 2008 Studie, in die bis zum 30.06.2019 Patienten eingeschlossen wurden, ausgewertet. Die Patienten wurden hier nach klinischen Risikofaktoren in drei Gruppen eingeteilt, siehe Tabelle 3.
Die Ergebnisse der internationalen Ewing2008-Studie haben die folgenden Erkenntnisse gebracht. Pat. mit einer lokalisierten Erkrankung, die jedoch ein ungünstiges histologisches Ansprechen auf die neoadjuvante Induktionschemotherapie aufweisen, profitieren von einer adjuvanten Hochdosis-Chemotherapie mit Busulfan-Melphalan, verglichen mit der adjuvanten Therapie mit einer Standardchemotherapie. Pat. mit pulmonalen Metastasen hingegen profitieren nicht von einer Busulfan-Melphalan Hochdosis-Chemotherapie, im Vergleich zu einer Standardtherapie mit VAI kombiniert mit einer Ganzlungenbestrahlung. Ergebnisse einer Phase-III-Studie zeigten auch keinen Vorteil einer Hochdosis-Therapie mit Treosulfan-Melphalan in disseminierten und somit Hochrisiko Erkrankungen, außer bei Pat. < 14 Jahren. Die Hochdosis-Chemotherapie ist somit bei lokalisierten, jedoch risikoreichen Erkrankungen zu einem festen Bestandteil des Behandlungsplans geworden.
In der aktuellen, europäischen EWING 2008 Studie werden Patienten nach klinischen Risikofaktoren in drei Gruppen eingeteilt, siehe Tabelle 4.
Die EuroEwing 2012-Studie verglich randomisiert die systemische Behandlung zwischen VIDE und VDC/IE. Die Behandlung mit VDC/IE zeigte sich insgesamt von Vorteil ohne mehr Nebenwirkung, weshalb letzteres zum internationalen Standard geworden ist.
In der aktuellen, europäischen iEuroEwing-Studie werden Pat. nach klinischen Risikofaktoren in zwei Gruppen eingeteilt, siehe Tabelle 4.
6Therapie
Die wirksamsten kausalen Therapieverfahren sind die medikamentöse Tumortherapie, Operation undund/oder Bestrahlung. Diese sollten in spezialisierten Zentren und, wenn immer möglich, im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden.
Seit Anfang der 1990er Jahre hat sich folgende Sequenz durchgesetzt durchgesetzt::
neoadjuvanteNeoadjuvante Chemotherapie
Lokaltherapie (Operation, und/oder Bestrahlung)
adjuvanteAdjuvante Chemotherapie
Die Intensität der Therapie ist abhängig vom Rezidivrisiko. Die gesamte Behandlungsdauer beträgt 8 – 12 Monate. Alle Patienten erhalten nach abgeschlossenem Staging 6 Kurse der VIDE Chemotherapie. In dieser Zeit werden Patienten- eigene hämatopoetische Stammzellen gesammelt. Die weitere Therapie erfolgt risikoangepasst in den drei verschiedenen Therapiegruppen.
Eine Intensivierung der Therapie hat für Hochrisiko-Tumoren zu keinem besseren Überleben geführt. Das Konzept einer Intensivierung der Therapie wird in der aktuelle iEuroEwing-Studie daher verlassen. Die gesamte Behandlungsdauer beträgt mindestens 12 Monate. Alle Pat. erhalten nach abgeschlossenem Staging insgesamt 9 Zyklen Chemotherapie, alternierend 5 Kurse VDC (Vincristin, Doxorubicin, Cyclophosphamid) und 4 Kurse IE (Ifosfamid und Etoposid), nach dem iEuroEwing-Protokoll. In dieser Zeit werden Pat.- eigene hämatopoetische Stammzellen gesammelt. Die weitere Therapie erfolgt risikoangepasst in den zwei verschiedenen Therapiegruppen.
6.1Risiko-abhängige Therapie
Nach neoadjuvanter Chemotherapie mittels VIDE (Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin und Etoposid) in allen Risikogruppen erfolgt die weitere medikamentöse Therapie nach der Lokaltherapie geschlechter-, bzw. risikoangepasst.
Nach neoadjuvanter Chemotherapie mittels VDC (Vincristin, Doxorubicin und Cyclophosphamid) und IE (Ifosfamid und Etoposid) in beiden Risikogruppen erfolgen die Lokaltherapie und die weitere medikamentöse Therapie nach der Lokaltherapie risikoangepasst.
6.1.1Standard-Risiko
Nach Induktionstherapie mittels VIDE Schema erfolgt die Lokaltherapie mit Operation bzw. je nach Befund eine zusätzliche Strahlentherapie. Im Anschluss an die Lokaltherapie erhalten die Patienten 8 weitere Chemotherapie-Zyklen mit VAC bei weiblichen bzw. VAI bei den männlichen Patienten (Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid bzw. Ifosfamid). Daten legen nahe, dass es eine geschlechterspezifische Tendenz für ein günstigeres Outcome für männliche Patienten bei der Behandlung mit Ifosfamid, bei jedoch gleichzeitig höherer Toxizität, gibt. Da sich für Patientinnen sehr wahrscheinlich kein Vorteil ergibt, wird zugunsten der besseren Verträglichkeit Cyclophosphamid verabreicht .
Nach Induktionstherapie mittels VDC/IE Schema erfolgt die Lokaltherapie mit Operation bzw. je nach Befund eine definitive oder zusätzliche Strahlentherapie. In der iEuroEwing-Studie werden aktuell die Auswirkungen unterschiedlicher Bestrahlungsdosen hinsichtlich Toxizität, das Überleben bzw. das Risiko eines Lokalrezidives ausgewertet, indem Pat. in vier Risikogruppen eingeteilt werden und innerhalb der Gruppen in eine niedrige und eine höhere Dosisstufe randomisiert werden. Im Anschluss an die Lokaltherapie erhalten die PatientInnen 5 weitere alternierende Zyklen IE und VC. Der Vorteil einer sechsmonatigen oralen Erhaltungstherapie mit VinoCyc (Vinorelbine und Cylophosphamid) wird ebenfalls aktuell in der iEuroEwing-Studie ausgewertet. Ergebnisse der EURO-E.W.I.N.G 99 und Ewing2008-Studie haben zudem gezeigt, dass Pat. mit einem ungünstigen histologischen Ansprechen auf die neoadjuvante Chemotherapie von einer Hochdosis-Therapie mit Bulsulfan-Melphalan mit anschließender autologen Stammzelltransplantation profitieren.
6.1.2Hohes RisikoHohes-Risiko
Patienten mit hohem Rezidivrisiko (siehe Kapitel 6.3 und Tabelle 4) erhalten ebenfalls zunächst 6 Zyklen Polychemotherapie nach dem VIDE Schema (Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin, Etoposid). Sofern machbar, d. h. wenn keine Strahlentherapie kritischer Organe erfolgen muss, sollten die Patienten einen Zyklus VAI (Vincristin, Actinomycin D, Ifosfamid gefolgt von einer Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation erfolgen, siehe autologe Stammzelltransplantation . Sofern kritische Organe im Strahlenfeld liegen, wird aus Toxizitätsgründen die Standardtherapie mit 8 Zyklen VAI empfohlen.
Pat. mit einer bereits disseminierten Erkrankung bei Diagnose erhalten ebenfalls die alternierenden 9 Kurse VDC/IE. Im Anschluss erfolgt die Lokaltherapie (Operation und/oder Bestrahlung). Zeitgleich zu den ersten drei Zyklen der anschließenden Systemtherapie, bestehend aus fünf alternierenden Kursen IE und VC, erfolgt weiterhin die Bestrahlungstherapie. Die iEuroEwing-Studie wertet ebenfalls in dieser Pat.gruppe den Vorteil einer sechsmonatigen oralen Erhaltungstherapie mit VinoCyc aus. Ergebnisse der abgeschlossenen Ewing2008-Studie zeigten keine Vorteile einer Hochdosistherapie mit Treosulfan-Melphalan und anschließender autologer Stammzelltherapie gegenüber der Standard-Therapie mit VAC in dieser Pat.gruppe.
6.1.3Sehr hohes Risiko
Patienten mit sehr hohem Rezidivrisiko erhalten im Anschluss an die Lokaltherapie 8 weitere Zyklen VAC (Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid). Aktuell wird in der abgeschlossenen Ewing 2008 Studie ausgewertet, ob diese Patientengruppe von eine Hochdosistherapie mit Treosulfan/Melphalan und anschließender autologer Stammzelltransplantation profitieren könnte.
6.2Therapiemodalitäten
6.2.1Medikamentöse Tumortherapie
Multizentrische, internationale Studien haben Kombinationen aus drei bzw. vier Medikamenten als Standard etabliert. Sie werden jeweils im Abstand von drei Wochen appliziert. Die wirksamsten Substanzen sind Actinomycin D, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid, Ifosfamid und Vincristin. Für Etoposid konnte gezeigt werden, dass vor allem die die Prognose von Patienten mit primär nicht-metastasierter Erkrankung verbessert wird .
Multizentrische, internationale Studien haben Kombinationen aus vier bzw. fünf Medikamenten als Standard etabliert. Sie werden jeweils im Abstand von zwei Wochen +/- 3 Tagen appliziert. Die wirksamsten Substanzen sind, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid, Ifosfamid und Vincristin. Für Etoposid konnte gezeigt werden, dass vor allem die die Prognose von PatientInnen mit primär nicht-metastasierter Erkrankung verbessert wird. Die orale Erhaltungstherapie mit VinoCyc erfolgt über einen Zeitraum von 6 Monate.
Alle Patienten erhalten nach abgeschlossenem Staging 6 Kurse VIDE (Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin, Etoposid) Chemotherapie. In dieser Zeit werden Patienten- eigene hämatopoetische Stammzellen für eine etwaige autologe Stammzelltransplantation gesammelt.
Alle Pat. erhalten nach abgeschlossenem Staging insgesamt 9 Zyklen Chemotherapie, alternierend 5 Kurse VDC (Vincristin, Doxorubicin, Cyclophosphamid) und 4 Kurse IE (Ifosfamid und Etoposid), nach dem iEuroEwing-Protokoll. In dieser Zeit werden Pat.eigene hämatopoetische Stammzellen für eine etwaige autologe Stammzelltransplantation gesammelt.
Eine weitere Verbesserung der Langzeitergebnisse kann möglicherweise durch Verkürzung der Behandlungsintervalle erreicht werden. Eine Intensivierung der Chemotherapie durch Dosiserhöhung von Alkylantien verbessert die Ergebnisse nicht ..
6.2.2Autologe Stammzelltransplantation
Autologe Stammzelltransplantation ermöglicht Intensivierung myelosuppressiver Chemotherapie und kann zu einer Steigerung der Remissionsraten bei malignen Erkrankungen führen. Es konnte in einer randomisierten Phase III Studie gezeigt werden, dass Patienten aus der Hochrisikogruppe mit einem an den Extremitäten lokalisierten großem Tumor (>200ml) und schlechtem histologischen Ansprechen von einer Hochdosis Chemotherapie mit Busulfan/Melphalan und anschließender autologer Stammzelltransplantation profitieren .
Eine autologe Stammzelltransplantation ermöglicht Intensivierung myelosuppressiver Chemotherapie und kann zu einer Steigerung der Remissionsraten bei malignen Erkrankungen führen. Es konnte in einer randomisierten Phase-III-Studie gezeigt werden, dass Pat. mit einem lokalisierten großen Tumor (> 200ml) schlechtem histologischen Ansprechen von einer Hochdosis-Chemotherapie mit Busulfan-Melphalan und anschließender autologer Stammzelltransplantation profitieren.
6.2.3Nebenwirkungen der medikamentösen Tumortherapie
Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Folgen der KnochenmarkstoxizitätKnochenmarktoxizität mit Leukozytopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Zur Reduktion des Risikos von Infektionen in Neutropenie ist die prophylaktische Gabe von G-CSF effektivmöglich.
Schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen sind vor allem Übelkeit / Erbrechen, Mukositis, Kardio-, Nephro- und Neurotoxizität. Ältere Patienten leiden oft deutlich mehr unter schweren Nebenwirkungen als Kinder.
Schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen sind vor allem Übelkeit/Erbrechen, Mukositis, Kardio-, Nephro- und Neurotoxizität. Ältere Pat. leiden oft deutlich mehr unter schweren Nebenwirkungen als Kinder. Sollte eine Ifosphamid-induzierte Enzephalopathie auftreten, sollte eine präventive intravenöse Gabe von Methylen-Blau vor dem nächsten Zyklus erfolgen.
Nebenwirkungen der Strahlentherapie sind abhängig von Lokalisation und Größe des Bestrahlungsfeldes.
PatientenPat. mit Ewing Sarkom haben ein erhöhtes Risiko für Zweitneoplasien, vor allem in Folge der antineoplastischen Therapie. Vermehrt beobachtet wurden Sarkome (nicht Ewing) und Karzinome im Bestrahlungsfeld, sowie myeloische Neoplasien (AML, MDS) nach hochdosierter Therapie mit Alkylantien und Topoisomerase Inhibitoren Topoisomerase-Inhibitoren..
6.2.4Bisphosphonate
Bei sekundärer ossärer Manifestation von Malignomen können Bisphosphonate oder RANKL Antikörper das Risiko ossärer Komplikationen reduzieren und den Progress der ossären Metastasierung verzögern. Für Patienten mit Ewing Sarkom liegen bisher keine Daten randomisierter Studien zur Wirksamkeit von Bisphosphonaten vor. Dies wird im aktuellen EWING 2008 Protokoll geprüft.
Bei sekundärer ossärer Manifestation von Malignomen können Bisphosphonate oder RANKL-Antikörper das Risiko ossärer Komplikationen reduzieren und den Progress der ossären Metastasierung verzögern. Die Ewing2008-Studie hat für Pat. mit lokalisierter Erkrankung überprüft, ob eine ergänzende Bisphosphonattherapie das Überleben verbessert. Es konnte keine Verbesserung durch zusätzliche Bisphosphonattherapie nachgewiesen werden.
6.2.5Lokale Therapie des Primärtumors
Operation und Bestrahlung sind effektive Maßnahmen zur lokalen Kontrolle. Retrospektive Analysen zeigen einen Vorteil für die Operation oder für die Kombination von Operation und Bestrahlung ..
6.2.5.1Operation
Ziel der Operation ist die R0 Resektion. Technik und Umfang sind abhängig von der Lokalisation und der Größe des Primärtumors. Da die Operation einen sehr hohen Stellenwert in der Behandlung der Erkrankung hat soll sie nur von Operateuren durchgeführt werden, die eine große Erfahrung mit diesen Operationen haben. Bei R1 oder R2 Situationen und ungünstigem histologischen Ansprechen wird eine Bestrahlung angeschlossen. Eine besondere interdisziplinäre Herausforderung ist die Primärlokalisation im Becken .
Ziel der Operation ist die R0-Resektion. Technik und Umfang sind abhängig von der Lokalisation und der Größe des Primärtumors. Da die Operation einen sehr hohen Stellenwert in der Behandlung der Erkrankung hat, sollte sie nur von Operateur(inn)en durchgeführt werden, die eine große Erfahrung mit diesen Operationen haben. Eine Tumordebulking-Operation sollte, bis auf in wenigen Notfällen, nicht erfolgen. Eine Herausforderung besteht nach wie vor darin, nach welcher Bildgebung, der initialen- oder Verlaufs-Bildgebung, sich die Resektionsränder richten. Eine besondere interdisziplinäre Herausforderung ist die Primärlokalisation im Becken.
6.2.5.2Bestrahlung
Das Ewing Sarkom ist ein strahlensensitiver Tumor. Die Indikation zur Strahlentherapie, mittels Photonen oder Protonen richtet sich nach der Radikalität der Operation und dem histologischen Ansprechen auf die Primärtherapie. Die Bestrahlung wird häufig im Rahmen eines trimodalen Behandlungsansatzes durchgeführt. Bei Inoperabilität ist die definitive Strahlentherapie eine Alternative in der Lokaltherapie. Eine präoperative Bestrahlung erfolgt bei zu erwartender R1 oder R2 Situation oder bei Tumorprogress unter Chemotherapie. Postoperativ wird die Bestrahlung oftmals nach R1 oder R2 Resektion eingesetzt, wenn das Ansprechen auf die Chemotherapie ungenügend ist, wenn Patienten vor Chemotherapie operiert wurden und die Möglichkeit der second-look-Operation nicht besteht oder beim Vorliegen pathologischer Frakturen. Weiterhin häufig in speziellen Lokalisationen wie Becken, Rippen und Pleura, sowie spinalen, paraspinalen, parameningealen und kraniofazialen Bereichen.
Das Ewing Sarkom ist ein strahlensensitiver Tumor. Die Indikation zur Strahlentherapie, mittels Photonen oder Protonen richtet sich nach der Radikalität der Operation und dem histologischen Ansprechen auf die Primärtherapie. Die Bestrahlung wird häufig im Rahmen eines trimodalen Behandlungsansatzes durchgeführt. Bei Inoperabilität ist die definitive Strahlentherapie eine Alternative in der Lokaltherapie. Eine präoperative Bestrahlung erfolgt bei zu erwartender knapper Resektion oder bei Tumorprogress unter Chemotherapie. Postoperativ wird die Bestrahlung oftmals nach R1- oder R2-Resektion eingesetzt. Eine postoperative Bestrahlung ist ebenfalls im Falle einer R0-Resektion indiziert, wenn >10% vitale Tumorzellen in dem Tumormaterial zu finden sind oder einem Tumorvolumen von >200ml zum Zeitpunkt der Diagnose bei initial großem Tumor. Andere Situationen, in denen Pat. von einer postoperativen Bestrahlung profitieren, sind die Operation des Tumors vor der Chemotherapie oder beim Vorliegen pathologischer Frakturen. Weiterhin erfolgt die postoperative Bestrahlung in primären Beckentumoren und häufig ebenfalls in speziellen Lokalisationen wie Rippen und Pleura, sowie spinalen, paraspinalen, parameningealen und kraniofazialen Bereichen.
Besonders in komplexen Situationen kommen hochkonformale Bestrahlungstechniken wie die intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) oder die Protonentherapie (PT) zum Einsatz, da sie eine hohe Intensität und eine gute Normalgewebsschonung erlauben. Auch in lokalisierten Stadien wird die Strahlentherapie meist mit einer Chemotherapie kombiniert. Im Rahmen der Bestrahlung sind dabei kumulative Gesamtdosen von 45 Gray (Gy) bis etwa 60 Gy üblich. Zusätzlich zu dem eigentlichen Tumorgebiet werden heute meist Sicherheitssäume von 1-2 cm zur Erfassung eventueller subklinischer eingeplant. Während der Behandlungsserie erfolgen dann oftmals noch Feldverkleinerungen auf das Hochrisikogebiet wie Tumorbett bzw. Resttumor.
Besonders in komplexen Situationen kommen hochkonformale Bestrahlungstechniken wie die intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) oder die Protonentherapie (PT) zum Einsatz, da sie eine hohe Intensität und eine gute Normalgewebsschonung erlauben. Auch in lokalisierten Stadien wird die Strahlentherapie meist mit einer Chemotherapie kombiniert. Im Rahmen der Bestrahlung sind dabei kumulative Gesamtdosen von 45 Gray (Gy) bis etwa 60 Gy üblich. Höhere Dosierungen scheinen eine verbesserte Tumorkontrolle zu zeigen, sind jedoch aktuell nicht Behandlungsstandard. Zusätzlich zu dem eigentlichen Tumorgebiet werden heute meist Sicherheitssäume von 1-2 cm zur Erfassung eventueller subklinischer Läsionen eingeplant. Während der Behandlungsserie erfolgen dann oftmals noch Feldverkleinerungen auf das Hochrisikogebiet wie Tumorbett bzw. Resttumor. Die aktuell laufende iEuroEwing-Studie wertet die Auswirkung unterschiedlicher Bestrahlungsdosen, bzw. einer Dosiseskalation der Bestrahlung auf Toxizität, das Überleben bzw. das Risiko eines Lokalrezidives aus. Pat. werden in vier Risikogruppen eingeteilt und innerhalb der Gruppen in eine Standard- und eine höhere Dosisstufe randomisiert.
6.2.6Lokale Therapie von Metastasen
Die Resektion von Lungenmetastasen ist mit einer günstigeren Prognose assoziiert. Sie wird bei Patienten mit primär pulmonaler Metastasierung empfohlen sofern nach der Induktionschemotherapie noch Lungenmetastasen nachweisbar sind. Die Studien Euro E.W.I.N.G. 99 und Ewing 2008 konnten bei pulmonalen Metastasen keinen Vorteil einer Hochdosischemotherapie mit Busulfan/Melphalan im Vergleich zur Standard VAI-Therapie mit Ganzlungenbestrahlung zeigen . Auch Patienten mit multiplen Knochenmetastasen profitieren von einer möglichst umfangreichen lokaltherapeutischen Behandlung .
Die Resektion von Lungenmetastasen ist mit einer günstigeren Prognose assoziiert. Sie wird bei Pat. mit primär pulmonaler Metastasierung empfohlen sofern nach der Induktionschemotherapie noch Lungenmetastasen nachweisbar sind. Die Studien Euro E.W.I.N.G. 99 und Ewing2008 konnten bei pulmonalen Metastasen keinen Vorteil einer Hochdosischemotherapie mit Busulfan/Melphalan im Vergleich zur Standard VAI-Therapie mit Ganzlungenbestrahlung zeigen. Auch Patienten mit multiplen Knochenmetastasen profitieren von einer möglichst umfangreichen lokaltherapeutischen Behandlung.
6.3Besondere Situationen
6.3.1Rezidiv
Die Prognose im Rezidiv ist ungünstig. Die 5-Jahresüberlebensraten liegen unter 20 %. Der wichtigste prognostische Faktor ist die Zeit von der Erstdiagnose bis zum Rezidiv. Patienten mit einem Intervall < 2 Jahren haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von 7 %, bei einem Intervall > 2 Jahre von 29-30% . Positive prognostischer Parameter ist ein ausschließlich lokales Rezidiv, isoliertes pulmonales Rezidiv, junges Lebensalter und niedriges LDH-Level.
Die Prognose im Rezidiv ist ungünstig. Die 5-Jahresüberlebensraten liegen unter 20%. Der wichtigste prognostische Faktor ist die Zeit von der Erstdiagnose bis zum Rezidiv. Pat. mit einem Intervall < 2 Jahren haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von 7%, bei einem Intervall > 2 Jahre von 29-30%. Positive prognostische Parameter sind ein ausschließlich lokales Rezidiv, ein isoliertes pulmonales Rezidiv, junges Lebensalter und niedriges LDH-Level.
Ein experimenteller kurativer Therapieansatz im Rezidiv ist die Intensivierung der Chemotherapie mit anschließender autologer oder allogener Stammzelltransplantation, ein ÜberlenbensvorteilÜberlebensvorteil konnte bisher bei allogener StammzellptransplantationStammzelltransplantation jedoch nicht gezeigt werden ..
In der rEEcur Studie werden aktuell neue Chemotherapieansätze im Rezidiv in 4 Armen randomisiert getestet (Topotecan/Cyclophosphamid, Irinotecan und Temozolomide, Gemcitabine/Docetaxel bzw. Ifosfamid). Gemcitabine/Docetaxel sollte entsprechend der ersten Zwischenanalyse nicht die erste Wahl sein (Die randomisierte rEECur-Studie testete Chemotherapieansätze im Rezidiv. Entsprechend erster Zwischenanalysen der rEECur-Studie ist Hochdosis-Ifosfamid effektiver bezüglich des Überlebens, ohne eine erhöhte Toxizität zu verursachen. Die bereits geschlossenen Arme Irinotecan/Temozolomid, Gemcitabine/Docetaxel, sowie Topotecan/Cyclophosphamid sind ebenfalls effektive Therapeutika, erstere sollten jedoch nicht als erste Wahl eingesetzt werden (EudraCT number:EudraCT-Nr. 2014-000259-99). Molekular-gezielte Therapien, bespielweise eine Phase 1 Studie mit TK216, ein molekularer Inhibitor des Downstream Effekts von EWS-FLI1 sind ebenfalls Gegenstand der aktuellen Forschung ). Molekular zielgerichtete Therapien, bespielweise eine Phase-I-Studie mit TK216, einem molekularen Inhibitor des Downstream-Effekts von EWS-FLI1, sind ebenfalls Gegenstand der aktuellen Forschung..
Ein weiterer Therapieansatz ist die Gabe von Anti-GD2-Ak, da GD2 teilweise bei Ewing Sarkomen exprimiert wird. Weitere medikamentöse Therapieansätze im Rezidiv beschäftigen sich mit u.a. Anti IGF1-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren oder zelluläre Immuntherapien.
Ein weiterer Therapieansatz ist die Gabe von Anti-GD2-Antikörpern, da GD2 teilweise bei Ewing Sarkomen exprimiert wird. Weitere Studien in Europa beschäftigen sich mit Metformin als Erhaltungstherapie (NCT04758000), der Gabe des Tyrosinkinase-Inhibitors Regorafenib (NCT05395741) oder Anti-GD2 CAR T-Zellen (NCT03373097) im Rezidiv.
Kinder und JugendlichJugendliche mit Rezidiven können für eine molekulare Aufarbeitung in das INFORM (INFORM – INdividualized Therapy FOr Relapsed Malignancies in Childhood)-ProgrammChildhood) -Programm aufgenommen werden. Dort werden Tumorproben nach heutigem Standard molekulargenetisch charakterisiert. Die behandelnden Ärzte können die gewonnenen Informationen möglichweise für eine gezielte Rezidivtherapie nutzen. Neben der INFORM Studie wird in Heidelberg das NCT Master ProgrammMaster-Programm für Erwachsene angeboten ..
6.3.2Extraossäre Manifestationen
Extraossäre Manifestationen sind seltener, machen aber bei Erwachsenen 20-25% der Ewing Sarkome aus. Charakteristisch ist eine schmerzlose Schwellung. Weitere Symptome entstehen durch Infiltration benachbarter Strukturen.
Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 20 Jahren. Häufigste Primärlokalisationen sind Thorax (Synonym: Askin Tumor)Askin-Tumor), untere Extremitäten, paravertebrale Region und Retroperitoneum. Extraossäre Ewing Sarkome können fast in jedem Körperteil auftreten.
Bei Erstdiagnose liegen häufig bereits pulmonale und / oder ossäre Metastasen vor. Die Therapiekonzepte sind identisch mit denen des primär ossären Ewing Sarkoms.
7Rehabilitation
Operation, Strahlentherapie und medikamentöse Tumortherapie können zu Therapiefolgestörungen unterschiedlichen Schwergrades führen, die gezielte rehabilitative Maßnahmen erfordern. Dazu kommen die besonderen psychischen und sozialen Auswirkungen einer Krebserkrankung von Kindern und Jugendlichen bzw. Heranwachsenden und jungen Erwachsenen.
Die PatientenPat. sollen über die Möglichkeiten ambulanter und stationärer Rehabilitationsmaßnahmen sowie weiterer Ansprüche, die sich aus dem Sozialrecht ergeben, frühzeitig informiert werden. Hinsichtlich der Rehabilitationsklinik sollen die Wünsche der PatientenPat. berücksichtigt werden (§9 SGB IX). Dennoch sollte eine Empfehlung für eine Klinik mit onkologischem Schwerpunkt abgegeben werden, die besondere Erfahrung auch in der Altersgruppe der Ewing Sarkom PatientenSarkom-Pat. hat. Des Weiteren ist Erfahrung mit Patienten nach großen Tumoroperationen des Skelettsystems sinnvoll, um eine gezielte Physiotherapie zu gewährleisten.
8Nachsorge
Die Nachsorge von Patienten mit Ewing Sarkom erfolgt strukturiert. Ziele der Nachsorge sind die frühzeitige Diagnose eines Rezidivs mit dem Ziel der Erhöhung der Heilungschance, die Erkennung von Nebenwirkungen der Therapie und Vorsorge. Zu den Langzeitnebenwirkungen der Tumortherapie gehören u. a. Endokrinopathien einschl. Fertilität , Kardiotoxizität , Nephrotoxizität, Neurotoxizität, neurokognitive Defizite, Osteoporose, psychosoziale Probleme und Zweitneoplasien . Das individuelle Risiko für klinisch relevante Spätfolgen ist abhängig von Art und Intensität der durchgeführten Therapie, sowie von individuellen Risikofaktoren einschließlich Lebensstil.
Die Nachsorge von Pat. mit Ewing Sarkom erfolgt strukturiert. Ziele der Nachsorge sind die frühzeitige Diagnose eines Rezidivs mit dem Ziel der Erhöhung der Heilungschance, die Erkennung von Nebenwirkungen der Therapie und Vorsorge. Zu den Langzeitnebenwirkungen der Tumortherapie gehören u. a. Endokrinopathien einschl. Fertilität , Kardiotoxizität , Nephrotoxizität, Neurotoxizität, neurokognitive Defizite, Osteoporose, psychosoziale Probleme und Zweitneoplasien. Das individuelle Risiko für klinisch relevante Spätfolgen ist abhängig von Art und Intensität der durchgeführten Therapie, sowie von individuellen Risikofaktoren einschließlich Lebensstil.
9Literatur
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10Aktive Studien
F, S, UK, EORTC: EURO Ewing 2012: International Randomised Controlled Trial for the Treatment of Newly Diagnosed Ewing's Sarcoma Family of Tumours- Randomisierung geschlossen seit Mai 2019
iEuroEwing: International Randomised Controlled, Phase 3 Trial for the Treatment of Newly Diagnosed Ewing Sarcoma Family of Tumors (EudraCT number: 2019-004153-93)
Italien: ISG/AIEOP-EW2: Study with High Doses of Chemotherapy, Radiotherapy and consolidation therapy with Ciclofosfamide and Anticyclooxygenase 2, for the Metastatic Ewing Sarcoma
Italien: Observational Study on Skeletal Ewing's Sarcoma (EWOss) (NCT04845893)
USA: AEWS 1031: Ewing sarcoma: adding VTC to standard chemotherapy
Frankreich: Long Term Brain Toxicity of Chemotherapy in Patients Treated for a Bone TumorDuring Childhood or Adolescence (NCT05071001)
USA: AEWS1221: Randomized Phase 3 Trial Evaluating the Addition of IFG-1R Monoclonal Antibody Ganitumab to Multi-agent Chemotherapy for Patients with Newly Diagnosed Metastatic Ewing Sarcoma
Italien: Dietary Habits, Metabolome, Immune Profile and Microbiota in Patients With Bone Sarcoma (NCT04735289)
Brazilien: Collaborative study group for Ewing sarcoma family tumors-EWING1
Frankreich: Combination of Pembrolizumab and Cabozantinib in Patients With Advanced Sarcomas (PEMBROCABOSARC) (NCT05182164)
Register
Schweden: Use of GnRHa During Chemotherapy for Fertility Protection (NCT05328258)
Aktuelle Phase I/II Rezidivstudien in Europa:
Frankreich: A Phase II Study Evaluating Efficacy and Safety of Regorafenib in Patients With Metastatic Bone Sarcomas (REGOBONE) (NCT02389244)
Study Evaluating the Safety and Efficacy of Eribulin Mesilate in Combination With Irinotecan Hydrochloride in Children With Refractory or Recurrent Solid Tumors (NCT03245450)
A Study of INCB059872 in Relapsed or Refractory Ewing Sarcoma (NCT03514407)
Protocol for the Treatment of Metastatic Ewing Sarcoma (NCT02727387)
Trial of Nab-paclitaxel in Patients With Desmoid Tumors and Multiply Relapsed/Refractory Desmoplastic Small Round Cell Tumors and Ewing Sarcoma (NCT03275818)
Frankreich: Efficacy and Safety of Regorafenib as Maintenance Therapy After First-line Treatment in Patients With Bone Sarcomas (REGOSTA) (NCT04055220)
Spanien: Multicohort, Phase II Trial of Trabectedin and Low-dose Radiation Therapy in Advanced/Metastatic Sarcomas (SYNERGIAS) (NCT05131386)
Frankreich: A Post-treatment Program to Identify and Manage Complications Related to Oncology or Hematology Treatments in Cancer Survivors. (PASCA) (NCT04671693)
Register
iEuroEwing: International Randomised Controlled, Phase 3 Trial for the Treatment of Newly Diagnosed Ewing Sarcoma Family of Tumors.
INFORM: INdividualized therapy FOr Relapsed Malignancies in Childhood
Aktuelle Phase II/III Rezidivstudien in Deutschland:
rEECur: An international randomised controlled trial of chemotherapy for the treatment of recurrent and primary refractory Ewing sarcoma (EudraCT Number: 2014-000259-99)
CAMPFIRE: A Study of Abemaciclib (LY2835219) in Participants With Ewing's Sarcoma NCT05440786)
Study Of Palbociclib Combined With Chemotherapy In Pediatric Patients With Recurrent/Refractory Solid Tumors NCT03709680 in Deutschland ab 2023
Aktuelle Phase I/II Rezidivstudien in Europa:
Italien: Anti-GD2 CAR T Cells in Pediatric Patients Affected by High Risk and/or Relapsed/Refractory Neuroblastoma or Other GD2-positive Solid Tumors (NCT03373097)
Italien: Metformin as Maintenance Therapy in Patients With Bone Sarcoma and High Risk of Relapse (Metform-Bone) (NCT04758000)
Polen: Regorafenib in Patients With Refractory Primary Bone Tumors (Regbone) (NCT05395741)
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14Links
Die Cooperative Ewing Sarkom Studienzentrale (CESS) bietet eine Beratung für Betroffene, Angehörige und behandelnde Ärztinnen und Ärzte an: https://kinderklinik3.uk-essen.de/patienten-angehoerige/haemato-onkologie/studien/
16Erklärung zu möglichen InteressenkonfliktenOffenlegung potentieller Interessenkonflikte
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Brodowicz, Thomas |
Medizinische Universität Wien
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
|
Nein
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| Dirksen, Uta |
Universitätsklinikum Essen
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Nein
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Nein
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Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
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| Hardes, Jendrik |
Universitätsklinikum Essen
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Ja
Implantcast, Buxtehude
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Ja
Implantcast, Buxtehude, Vereinigung Kinderorthopädie, LMU München, Arbeitsgemeinschaft Endoprothetik
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Nein
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| Hartmann, Wolfgang |
Universitätsklinikum Münster
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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| Hummel, Yvonne |
Kantonsärztlicher Dienst Kanton Solothurn
Kantonsärztlicher Dienst Kanton Aargau
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Ja
Leiterin des Vertrauensärztlichen Dienstes der Krankenversicherung Sanitas, Schweiz, bis 12/2019
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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| Kersting, Josephine | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Kraywinkel, Klaus |
Robert Koch-Institut, Berlin
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
|
Nein
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| Reichardt, Peter |
Helios Klinikum Berlin-Buch GmbH
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Ja
Bayer, Novartis, Roche, Deciphera, Mundibiopharma, PharmaMar, Blueprint Medicines, GSK, Boehringer Ingelheim
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Nein
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Nein
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Ja
Clinigen, Deciphera, PharmaMar, Boehringer Ingelheim
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Nein
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Nein
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Nein
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| Timmermann, Beate |
Westdeutsches Protonentherapiezentrum Essen (WPE)
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
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Reference:
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