Die Ergebnisse der randomisierten Studien lassen sich folgendermaßen zusammenfassen, siehe auch Lungenkarzinom Studienergebnisse:

• In den Stadien VLD und LD ist bei adjuvanter Therapie nach Operation sowie bei einer simultanen Chemo-Radiotherapie die Verwendung von Cisplatin und Etoposid weltweiter Standard [9]. Cisplatin/Etoposid kann ohne Dosiseinschränkung parallel zur Radiotherapie mit tolerablem Nebenwirkungsprofil eingesetzt werden. Cisplatin besitzt im Gegensatz zu Carboplatin eine gut belegte strahlensensibilisierende Wirkung. Carboplatinhaltige Protokolle sind adjuvant und im Rahmen von simultanen Chemostrahlentherapiekonzepten nicht ausreichend geprüft und sollten daher hier nur bei eindeutigen Kontraindikationen gegenüber Cisplatin zum Einsatz kommen. Auf die Gabe anthrazyklinhaltiger Protokolle sollte im Rahmen dieser Therapiekonzepte aufgrund der schlechteren Wirksamkeit und der höheren Toxizität verzichtet werden.

• Im Stadium ED erreichen Platinhaltige Therapieschemata signifikant höhere komplette Remissionsraten als nicht-platinhaltige Kombinationstherapien. In Metaanalysen sind die Ergebnisse in Bezug auf das Überleben nicht einheitlich. In einer Metaanalyse von 5.530 Patienten fand sich kein signifikanter Unterschied in den Überlebensraten nach 6, 12 oder 24 Monaten.

• Bei der Auswahl der Platin-Substanz zeigt die Mehrzahl der Studien eine etwas höhere Wirksamkeit von Cisplatin verglichen mit Carboplatin. In einer aktuellen Metaanalyse auf der Basis individueller Daten waren Cisplatin und Carboplatin gleichwertig, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. Das Nebenwirkungsprofil von Carboplatin ist günstiger. Die beiden Platinderivate stehen in der Therapie des Stadiums ED gleichberechtigt nebeneinander.

• Das Erreichen der vollen Platin-Zieldosis ist ein wichtiger prognostischer Faktor.

• Die Kombination von Cisplatin / Etoposid erreicht Remissionsraten von 60-70% bei Patienten mit Extensive Disease.

• In einer platinhaltigen Kombinationstherapie sind Irinotecan und Etoposid bei Patienten in Mitteleuropa und Nordamerika äquieffektiv. Gleiches trifft für Topotecan zu.

• Alternative zur platinhaltigen Kombination ist eine anthrazyklinhaltige Therapie, z. B. mit Doxorubicin oder Epirubicin plus Cyclophosphamid / Vincristin oder Etoposid. Aufgrund der Anthrazyklin-assoziierten Kardiotoxizität, evtl. verstärkt durch eine zusätzliche Strahlentherapie, werden diese Protokolle heute jedoch deutlich seltener in der Primärtherapie eingesetzt.

• Dosisintensivierung steigert die Remissionsraten, verlängert aber nicht die Gesamtüberlebenszeit.

• Polychemotherapie mit Addition von Ifosfamid und Antrazyklinen zu Platin/ Etoposid erhöhen die Remissionsrate und verlängern gering die Überlebenszeit, sind aber mit deutlich höherer Toxizität verbunden. Sie haben sich in Deutschland nicht durchgesetzt.

• Auch die alternierende Gabe unterschiedlicher Kombinationstherapie verbessert die Überlebenszeit nicht, verglichen mit einer sequenziellen Therapie.

• Erhaltungstherapie mit Zytostatika oder anderen Substanzen verlängert die Überlebenszeit nicht [10]

• Das Ansprechen auf die Chemotherapie kann nach 2 Therapiezyklen beurteilt werden. Bei Ansprechen sollte die Therapie über insgesamt 4-6 Zyklen durchgeführt werden.

• Bei älteren Patienten in gutem Allgemeinzustand sind die Ergebnisse einer Kombinationstherapie denen jüngerer Patienten gleich. Bei Patienten in reduziertem Allgemeinzustand aufgrund signifikanter Komorbidität wird eine Monotherapie oder eine rein Symptom-orientierte Therapie empfohlen.

• Wichtiger negativer prognostischer Faktor ist die Erhöhung der LDH.

• Zu Beginn der Chemotherapie kann ein Tumorlyse-Syndrom auftreten oder verstärkt werden.

Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand kann eine Zweitlinientherapie zur Symptomlinderung und zur Verlängerung der Überlebenszeit führen [11]. Topotecan führte im Vergleich mit Best Supportive Care zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse . Die orale und die intravenöse Applikation von Topotecan sind in dieser Therapie-Situation gleichwertig. Die Wirksamkeit von Topotecan und ACO bzw. Topotecan und Amrubicin sind vergleichbar, siehe Lungenkarzinom Zulassung. Weitere wirksame Substanzen in der Zweitlinientherapie sind Irinotecan und Paclitaxel. Die Auswahl des Therapieprotokolls richtet sich nach der Vortherapie und dem Allgemeinzustand. Einsetzbar sind Monotherapien der genannten Substanzen oder auch die Kombination von Medikamenten, die nicht in der Erstlinientherapie eingesetzt wurde. Bei einem Intervall >3 Monate zwischen dem Ende der Erstlinientherapie und dem Rezidiv kann auch ein erneuter Einsatz von Platin und Etoposid erwogen werden.

Bestrahlung ist eine effektive Therapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom [13]. Im Stadium VLD kann nach einer primären Operation und einer adjuvanten Chemotherapie eine konsolidierende Mediastinalbestrahlung erwogen werden. Kontrollierte Studien hierzu sind nicht verfügbar. Insbesondere bei nodal positivem Tumor stellt die Mediastinalbestrahlung eine Option dar.

Bei Patienten mit LD und bei VLD mit Verzicht auf eine Operation wird die Bestrahlung in Kombination mit der Chemotherapie eingesetzt [14].

Die Chemotherapie sollte, wenn immer möglich, aus Cisplatin und Etoposid bestehen. Carboplatin ist im Rahmen einer Chemostrahlentherapie weniger wirksam bzw. ungenügend geprüft. Die simultane Durchführung von Chemo- und Strahlentherapie führt gegenüber der konsekutiven Therapie zu einer Erhöhung der 5-Jahresüberlebensrate um ca. 5%. Bei simultaner Gabe ist ein frühzeitiger Start der Bestrahlung anzustreben, wobei die Bestrahlung spätestens mit Beginn des 3. Zyklus starten sollte. Damit wird sichergestellt, dass zwei komplette Zyklen Cisplatin/Etoposid parallel zur Strahlentherapie appliziert werden, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. Der frühe Beginn der Strahlentherapie ist mit einer höheren Neutropenie-Rate assoziiert. Es ist unbedingt darauf zu achten, dass bei frühem Einsatz der simultanen Chemostrahlentherapie keine Dosisreduktionen oder gar Therapieabbrüche durchgeführt werden. Eine nicht protokollgemäße Therapiedurchführung verschlechtert die Ergebnisse. Daher kommt einer optimalen supportiven Therapie im Rahmen simultaner Chemostrahlentherapieprotokolle eine große Bedeutung zu.

Bei konventioneller Fraktionierung mit täglichen Einzeldosen von 1,8-2,0 Gy wird eine Gesamtdosis der Strahlentherapie von 50-60 Gy empfohlen. Eine Hyperfraktionierung mit 2x täglicher Gabe von 1.5 Gy war in einer randomisierten Studie einer konventionellen Fraktionierung bei gleicher Gesamtherddosis von 45 Gy überlegen. Die biologisch effektive Dosis ist bei den beiden Therapieansätzen jedoch deutlich unterschiedlich. Vermutlich kann der Vorteil der Hyperfraktionierung durch eine höhere Gesamtherddosis bei konventioneller Fraktionierung ausgeglichen werden. Dies ist Gegenstand aktueller klinischer Studien.

Bei Patienten mit ED kann nach Abschluss der Chemotherapie bei guter Remission der Fernmetastasierung eine Primärtumorbestrahlung erwogen werden. Sie trägt zur besseren Lokalkontrolle und war in einer Studie auch mit einer höheren Überlebensrate vergesellschaftet. Die Indikation ist individuell zu stellen.

Die prophylaktische Schädelbestrahlung führt zu einer signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien und des Gesamtüberlebens, sowohl bei Patienten mit Limited als auch mit Extensive Disease [15].

In einer Metaanalyse von 7 Studien mit 987 Limited-Disease-Patienten lag die Überlebensrate nach 3 Jahren bei 20,7% verglichen mit 15,3% im Kontrollarm, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. Mögliche Bestrahlungsschemata sind

• 20 Gy in 5-8 Fraktionen

• 24 Gy in 12 Fraktionen

• 25 Gy in 10 Fraktionen

• 30 Gy in 10-12 Fraktionen

Dosierungen ≥ 36 Gy steigern die Wirksamkeit nicht, sind aber mit einer erhöhten Nebenwirkungsrate und erhöhter Mortalität belastet.

Bei Patienten mit Extensive Disease, die auf eine Induktionschemotherapie angesprochen hatten, verlängerte die prophylaktische Schädelbestrahlung die Überlebenszeit signifikant von 5,4 auf 6,7 Monate. Dieser Überlebensvorteil ist möglicherweise auch dadurch bedingt, dass Patienten im Rezidiv bzw. bei erneuter Progression ohne Hirnmetastasen besser chemotherapeutisch behandelt werden können. Die Rate von Zweitlinientherapien war im Behandlungsarm mit PCI deutlich höher als im Therapiearm ohne PCI.

Die lokale Bestrahlung ist eine wirksame Therapie zur Symptomlinderung, z. B. bei multiplen Hirnmetastasen oder bei symptomatischen Knochenmetastasen.

Zur Therapie von Patienten mit Knochenmetastasen stehen lokale und systemische Maßnahmen zur Verfügung. Bei Schmerzsymptomatik oder Frakturgefährdung ist die Bestrahlung die Therapie der Wahl. Sie kann hypofraktioniert unter fortlaufender Systemtherapie erfolgen. Eine zusätzliche Option ist die operative Versorgung bei pathologischen Frakturen, instabilen Wirbelkörperfrakturen oder als Entlastung bei spinaler Kompression.

Systemische Maßnahmen sind die kausale Therapie und die Gabe von Knochen-modifizierenden Substanzen (Bisphosphonate, RANKL Antikörper). Knochen-modifizierende Substanzen können das Risiko von Skelett-Komplikationen bei ossärer Metastasierung solider Tumore reduzieren. Ergebnisse prospektiv randomisierter Studien bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom liegen nicht vor.

Bisphosphonate sind indiziert bei Hyperkalzämie.

Erste Maßnahme bei symptomatischer Metastasierung ist die Gabe von Steroiden zur Reduktion des perifokalen Ödems. Therapie der Wahl ist die Ganzhirnbestrahlung. Die Bestrahlung der Hirnmetastasen ist einer alleinigen Chemotherapie überlegen. Sie sollte als Ganzhirnbestrahlung durchgeführt werden, da bei den meisten Patienten multiple cerebrale Metastasen vorliegen. In Einzelfällen kann bei nach Ganzhirnbestrahlung persistierenden oder wieder progredienten isolierten, resektablen Hirnmetastasen die lokale chirurgische Therapie oder die gezielte lokale Bestrahlung (Gamma-Knife, Cyber-Knife, stereotaktische Bestrahlung) diskutiert werden.