Akute Lymphatische Leukämie (ALL)

Zur Sicherung der Diagnose, zur Durchführung des Stagings und der Erfassung möglicher Begleiterkrankungen sind mindestens folgende Untersuchungen notwendig:

• Anamnese incl. Familienanamnese und körperliche Untersuchung

• Allgemeinzustand und Evaluierung von Komorbiditäten

• Blutbild, Differentialblutbild, klinische Chemie einschließlich Gerinnungsdiagnostik und Urinanalyse

• HLA-Typisierung (bei potenzieller Indikation für eine Stammzelltransplantation)

• Infektiologische Untersuchungen einschließlich Hepatitis-B,-C- und HIV-Serologie

• Schwangerschaftstest

• Lumbalpunktion mit zytologischer Liquordiagnostik und intrathekaler Therapie

• Bildgebende Untersuchungen (minimal Röntgenbild des Thorax, abdominelle Sonographie, ggf. Computertomographie von Thorax, Abdomen und AbdomenBecken oder weitere Untersuchungen nach Symptomatik)

• EKG und Echokardiographie

  Dokumentation extramedullärer Befälle

• Aufklärung über fertilitätserhaltende MaßnahmenEKG und Notwendigkeit der Antikonzeption.Echokardiographie

• Aufklärung über fertilitätserhaltende Maßnahmen und Notwendigkeit der Antikonzeption

• Durchführung einer Referenzdiagnostik.

Bei allen Patient*innenPat. sollte die Möglichkeit der Biomaterialasservierung z Biomaterial (z.B. im Rahmen der Studiengruppe angestrebtStudiengruppe) asserviert werden. Dies dient nicht nur späteren wissenschaftlichen Untersuchungen, sondern schafft auch die Möglichkeit z.B. bei ungünstigem Ansprechen nachträglich weitergehende zyto- oder molekulargenetische Analysen im Hinblick auf mögliche Therapietargets durchzuführen. Solche Untersuchungen sollten insbesondere bei schlechtem Ansprechen, einschließlich molekularem Therapieversagen oder nach Rezidiv erwogen werden. Weitere Details finden sich unter [1].

Knochenmarkaspirate bzw. blastenreiche Blutproben vor Einleitung einer Therapie sollten zytologisch und immunologisch untersucht werden. Folgende Untersuchungen sollten in einem Referenzlabor durchgeführt werden:

• Immunphänotypisierung zur Diagnosebestätigung und Identifikation therapeutisch relevanter Oberflächenmarker

• Molekulargenetik Molekular(zyto)genetik zur raschen Identifikation von BCR::ABL1, KMT2A::AFF1 (auch bei B-LBL) , u. a.inkl. Bestimmung der Transkriptgröße mittels RT-PCR (p190 versus p210; wichtig für spätere MRD-Diagnostik), KMT2A::AFF1

• Primärdiagnostische Markeridentifikation für die spätere molekulare Quantifizierung der minimalen Resterkrankung (MRD, minimal residual disease; Einsendung von Primärmaterial)

  Primärdiagnostische Markeridentifikation für die spätere molekulare Quantifizierung der MRD (Versand von blastenhaltigem Primärmaterial unbedingt erforderlich)

• Zytogenetik und Molekularzytogenetik zum Nachweis einer t(9;22); t(4;11), u. a.

  Molekulare Komplexdiagnostik zur Identifikation relevanter Subgruppen der WHO/ICC-Klassifikation und zum Nachweis therapeutisch relevanter molekularer Zielstrukturen.

• Transkriptom-Sequenzierung (RNA-Seq) zum Nachweis von Fusionsgenen, Treiber-Alterationen und zur Definition der molekularen Subgruppe

Wesentlich ist die Unterscheidung der B- und T-Vorläufer-ALL, der weiteren immunologischen Subtypen, sowie prognostisch relevanter immunologischer oder zyto- und molekulargenetischer Subgruppen. Zusätzlich müssen Zielstrukturen für die Therapie identifiziert werden. Dazu gehören derzeit der Nachweis einer BCR::ABL1 Translokation und anderer ABL-Class Fusionen sowie der Expression von CD19, CD20 und, CD22 und als weitere Oberflächenmarker mit potenziell therapeutischer Relevanz CD38, CD33 und TSLPR (thymic stromal lymphopoietin receptor) als Hinweis auf eine CRLF2 (cytokine receptor-like factor 2)-Überexpression, wie sie bei der sog. BCR::ABL-like ALL auftritt.

Die genaue und umfassende Definition der molekularen ALL Subgruppen (aktuell sind mehr als 20 verschiedene molekulare ALL Subgruppen bekannt), entsprechend der WHO-Klassifikation (siehe Abschnitt Die genaue und umfassende Definition der molekularen ALL-Subgruppen entsprechend der WHO-Klassifikation (siehe Kapitel 5.3) und darüber hinaus, ist durch den Einsatz der Transkriptom-Sequenzierung möglich. Die sichere molekulare Subgruppenzuordnung basiert auf der Konkordanz zwischen Treiberalterationen und dem spezifischen Genexpressionsprofil [7]. Dabei werden vor allem für die Situation eines Therapieversagens mögliche Angriffspunkte für zielgerichtete therapeutische Ansätze erfasst (z.B. ABL-Klasse Genfusionen, NTRK1-3-Genfusionen) [8, 9]. Auch bei älteren Patient*innenPat. ist eine vollständige Diagnostik insbesondere wegen der mit dem Alter ansteigenden Inzidenz der Häufigkeit der BCR::ABL1 Translokation unbedingt erforderlich. Translokation unbedingt erforderlich. Die molekulare Komplexdiagnostik kann weitere Einzeluntersuchungen auf molekulare Aberrationen sowie die Zytogenetik ersetzen.

Die Nachweisgrenze für leukämische Blasten bei der mikroskopischen Untersuchung von Knochenmarkausstrichen liegt bei 5%. Sehr viel sensitiver ist die Untersuchung des Therapieansprechens mit Hilfe von Methoden, die den Nachweis von leukämischen Blasten weit unterhalb der zytologischen Nachweisgrenze erlauben, die sog. „minimal residual disease“ (MRD). Die Sensitivität dieser Methoden sollte mindestens 10Die Nachweisgrenze für leukämische Blasten bei der mikroskopischen Untersuchung von Knochenmarkausstrichen liegt bei 5%. Sehr viel sensitiver ist die Untersuchung des Therapieansprechens mit Hilfe der Bestimmung der „minimal measurable disease“ (MRD). Die Sensitivität dieser Methoden sollte mindestens 10^–4 erreichen (entspricht dem Nachweis einer Leukämiezelle in 10.000 normalen Zellen). Damit können bei Patient*innenPat., die klinisch und zytologisch in kompletter Remission sind, sensitiver Leukämiezellen nachgewiesen und im Verlauf untersucht werden.

Für die Quantifizierung der minimalen Resterkrankung können verschiedene Verfahren herangezogen werden, z.B. PCR-Analysen von definierten Fusionsgenen oder die Durchflusszytometrie zum Nachweis individueller leukämietypischer Kombinationen von Oberflächenmarkern. Den höchsten Grad der Standardisierung bei gleichzeitig breitester Anwendbarkeit und Sensitivität erreicht der Nachweis individueller, klonaler Gen-Rearrangements von Immunglobulin- (IGH, IGK) oder T-Zell-Rezeptorgenen (TRB, TRG, TRD) mittels real-time PCR . In 90-95% der Fälle gelingt die Etablierung sensitiver klonspezifischer Assays. Für Therapieentscheidungen im Rahmen von Studien und Therapieempfehlungen der GMALL-Studiengruppe wird aktuell bei Ph/BCR::ABL1 negativer ALL die mittels quantitativer PCR individueller, klonaler Rearrangements gemessene MRD hinzugezogen. Bei Ph/BCR::ABL1-positiver ALL wird in der Regel die quantitative Bestimmung von BCR::ABL1 herangezogen. Hier werden im Gegensatz zu der DNA-basierten Messung individueller, klonaler Rearrangements die Fusionstranskripte auf RNA/cDNA-Ebene gemessen. Neue Daten zeigen, dass bei der Ph/BCR::ABL1-positiven ALL beide Verfahren ergänzende Ergebnisse erbringen, da die zugrunde liegende t(9;22) bei einem Teil der Patient*innen nicht auf das ALL-Kompartiment beschränkt ist. Daher ist die parallele MRD-Quantifizierung mit beiden Verfahren sinnvoll. Zusätzlich sollte bei Patient*innen, bei denen kein molekularer Marker nachgewiesen werden kann, die MRD durchflusszytometrisch mittels spezifischer MRD-Vielfarb-Panel bestimmt werden. Alle Verfahren der MRD-Bestimmung müssen in Referenzlaboren durchgeführt werden, die an internationalen Qualitätssicherungsverfahren teilnehmen .

Die quantitative Messung der MRD ist nur nach vorheriger Markeretablierung anhand von diagnostischem blastenhaltigen Material möglich. Daher muss in jedem Fall Primärmaterial an ein Referenzlabor eingeschickt werden. Bei Punctio sicca muss entweder nach Vorphase-Therapie erneut punktiert werden, um Knochenmarkaspirat zu gewinnen, oder es muss ein Knochenmarktrepanat (unfixiertes, natives Biopsiematerial) eingesandt werden. Alternativ kann bei Blastenanteil >10% im Blut auch peripheres Blut zur Etablierung des MRD-Assays verwendet werden. Falls kein klonaler Marker identifiziert werden kann, sollte die Etablierung eines Flow-zytometrischen MRD-Assays im Referenzlabor in Auftrag gegeben werden. Auch bei LBL sollte ein MRD-Assay etabliert werden. Hierfür ist die Einsendung von Biopsaten (ggf. auch Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete Tumorbiopsate) oder Material aus Ergüssen möglich.

Die minimale Resterkrankung wird zur verfeinerten Definition des Therapieansprechens herangezogen. Die molekulare CR, definiert als negativer MRD-Status mit einer Mindestsensitivität der Analyse von 0,01% (10Für die Quantifizierung der MRD können verschiedene Verfahren herangezogen werden, z.B. PCR-Analysen von definierten Fusionsgenen oder die Durchflusszytometrie zum Nachweis individueller leukämietypischer Kombinationen von Oberflächenmarkern. Den höchsten Grad der Standardisierung bei gleichzeitig breitester Anwendbarkeit und Sensitivität erreicht der Nachweis individueller, klonaler Gen-Rearrangements von Immunglobulin- (IGH, IGK) oder T-Zell-Rezeptorgenen (TRA, TRB, TRG, TRD) mittels real-time quantitativer (q)PCR ^-4[10]. In 90-95% der Fälle gelingt die Etablierung sensitiver Klon-spezifischer Assays. Für Therapieentscheidungen im Rahmen von Studien und Therapieempfehlungen der GMALL-Studiengruppe wird bei Ph/BCR::ABL1 negativer (PhNeg) ALL die mittels quantitativer PCR individueller, klonaler Rearrangements gemessene MRD hinzugezogen. Bei PhPos ALL wird in der Regel die quantitative Bestimmung von BCR::ABL1 herangezogen. Hier werden im Gegensatz zu der DNA-basierten Messung individueller, klonaler Rearrangements die Fusionstranskripte auf RNA/cDNA-Ebene gemessen. Neue Daten zeigen, dass bei der PhPos ALL beide Verfahren ergänzende Ergebnisse erbringen, da die zugrunde liegende t(9;22) bei einem Teil der Pat. nicht auf das ALL-Kompartiment beschränkt ist. Daher ist die parallele MRD-Quantifizierung mit beiden Verfahren sinnvoll [11]), ist ein wichtiger Endpunkt für die Effektivitätsmessung von Induktions- oder Konsolidationstherapien. Dem steht das molekulare Therapieversagen gegenüber, das durch den Nachweis von MRD auf einem Niveau über 0.01% definiert ist. Es gibt darüber hinaus eine Gruppe von Patient*innen mit niedrig positiver MRD oder nicht genau quantifizierbarer MRD. Bei diesen Patient*innen liegt eine intermediäre Prognose vor. Der prognostisch relevanteste Zeitpunkt für die Bestimmung des molekularen Ansprechens und die nachfolgende Therapiestratifikation war in den GMALL-Studien der MRD-Status nach Konsolidation I. Das molekulare Rezidiv wird als erneuter, quantitativer Nachweis von MRD nach Erreichen einer molekularen Remission definiert. Eine standardisierte Terminologie wurde in einer internationalen Konsensuspublikation formuliert . Zusätzlich sollte bei Pat., bei denen kein molekularer Marker nachgewiesen werden kann, die MRD durchflusszytometrisch mittels spezifischer MRD-Vielfarben-Panels bestimmt werden. Alle Verfahren der MRD-Bestimmung müssen in Referenzlaboren durchgeführt werden, die an internationalen Qualitätssicherungsverfahren teilnehmen[12, 13] und ist auch Bestandteil der aktuellen GMALL-Empfehlungen.

MRD ist zu jedem Zeitpunkt unter und nach Therapie ein hochsignifikanter Prognosefaktor. Das frühe Erreichen einer molekularen CR charakterisiert eine Subgruppe von Patient*innen mit sehr günstiger Prognose, während Patient*innen mit persistierender MRD oder molekularem Rezidiv nach Konsolidation I eine hohe Rezidivrate haben [9]. Dies gilt sogar bei nachfolgender Stammzelltransplantation. Da die Persistenz der MRD auf eine Resistenz gegenüber der konventionellen Chemotherapie hindeutet, ist im Fall eines molekularen Therapieversagens oder molekularen Rezidivs notwendig, eine Therapieumstellung und den Einsatz zielgerichteter Therapien zu erwägen.

Persistenz der MRD ist aktuell der ungünstigste Prognosefaktor bei der ALL des Erwachsenen. Daher muss die MRD-Bestimmung bei allen Patient*innen durchgeführt werden. Die quantitative Messung der minimalen Resterkrankung ist nur nach vorheriger Markeretablierung anhand von diagnostischem blastenhaltigen Material möglich. Daher sollte in jedem Fall Primärmaterial an ein Referenzlabor eingeschickt werden. Bei Punctio sicca muss entweder nach Vorphasetherapie erneut punktiert werden, um Knochenmarkaspirat zu gewinnen, oder es muss ein Knochenmarktrepanat (unfixiertes, natives Biopsiematerial) eingesandt werden. Alternativ kann peripheres Blut zur Etablierung des MRD-Assays verwendet werden, wenn der Blastenanteil im Blut bei mindestens 10% liegt. Falls kein klonaler Marker identifiziert werden kann, sollte die Etablierung eines flowzytometrischen MRD-Assays im Referenzlabor in Auftrag gegeben werden. Auch bei lymphoblastischen Lymphomen kann ein MRD-Assay etabliert werden. Hierfür ist die Einsendung von Biopsaten (ggf. auch formalinfixierte, paraffineingebettete Tumorbiopsate) oder Material aus Ergüssen möglich.

Für die Verlaufskontrollen sollte bei B-Vorläufer-ALL Knochenmark eingesandt werden, da die Sensitivität im peripheren Blut etwa eine Log-Stufe schlechter ist. Bei T-ALL kann wegen vergleichbarer Sensitivität die Verlaufskontrolle auch im peripheren Blut erfolgen. Unter Therapie und im ersten Jahr nach Ende der Erhaltungstherapie sollten die Kontrollen etwa alle 2-3 Monate erfolgen.

Das Therapieansprechen wird bei ALL unter Berücksichtigung der Knochenmarkzytologie, der MRD sowie geeigneter Bildgebung bei extramedullären Befällen definiert (Tabelle 1). Bei einem MRD-Niveau von 1% liegt auch bei Vorliegen von einer zytologischen CR mit Blasten unter 5% ein Therapieversagen vor [14]. Die relevanten Zeitpunkte ergeben sich aus den Therapieprotokollen [1, 2] und den verfügbaren Therapieoptionen. Daher ist bei älteren Pat. mit B-Vorläufer ALL bereits bei Therapieversagen nach Induktion I eine Immuntherapie zu erwägen.

Die MRD negative CR, definiert als negativer MRD-Status mit einer Mindestsensitivität der Analyse von 0,01% (10^-4), ist ein wichtiger Endpunkt für die Effektivitätsmessung der Induktions- und/oder Konsolidationstherapien. Dem steht das MRD-Therapieversagen gegenüber, das durch den Nachweis von MRD auf einem Niveau >0.01% definiert ist. Es gibt darüber hinaus eine Gruppe von Pat. mit niedrig positiver MRD oder nicht genau quantifizierbarer MRD. Bei diesen Pat. liegt eine intermediäre Prognose vor. Das molekulare Rezidiv wird als erneuter, quantitativer Nachweis von MRD nach Erreichen einer MRD negativen CR definiert. Eine standardisierte Terminologie wurde in einer internationalen Konsensus-Publikation formuliert [13] und ist auch Bestandteil der aktuellen GMALL-Empfehlungen.

Für die Verlaufskontrollen sollte bei B-Vorläufer-ALL einschließlich der PhPos ALL Knochenmark eingesandt werden, da die Sensitivität im peripheren Blut etwa eine Log-Stufe schlechter ist. Bei T-ALL kann wegen vergleichbarer Sensitivität die Verlaufskontrolle auch im peripheren Blut erfolgen. Unter Therapie und im ersten Jahr nach Ende der Erhaltungstherapie sollten die Kontrollen etwa alle 3 Monate erfolgen.

Bei allen Patient*innenPat. sollte eine Vorphase-Therapie (Dexamethason, ± Cyclophosphamid) zur Vermeidung eines Tumorlyse-Syndroms durchgeführt werden. Auch bei Patient*innenPat. mit Hyperleukozytose reicht die Vorphase-Therapie im Allgemeinen für eine schonende Zellreduktion aus. Während der 5-tägigen VorphasetherapieVorphase werden auch alle für die Therapiestratifikation notwendigen diagnostischen Befunde zusammengetragen. Dazu gehören insbesondere die CD20-Expression sowie der BCR::ABL1-Status. In der Regel wird auch die erste Liquorpunktion zur Diagnostik und intrathekalen Prophylaxe mit Methotrexat durchgeführt. -Status. Die Ergebnisse der MRD-Marker-Etablierung und der molekularen Komplexdiagnostik sollten bis zum Ende der Induktionstherapie vorliegen. In der Regel wird auch die erste Liquorpunktion zur Diagnostik und intrathekalen Prophylaxe mit Methotrexat (MTC) durchgeführt. Die diagnostische Liquorpunktion mit Applikation von MTX sollte spätestens nach Abfall der Leukozytenzahl unter 20.000/µl durchgeführt werden, sofern nicht Gerinnungsstörungen oder eine nicht substituierbare Thrombopenie bestehen.

Standardmedikamente für die eigentliche Induktionstherapie sind Vincristin und Dexamethason in Kombination mit einem Anthrazyklin-Derivat (meist Dauno-/Doxorubicin). Zusätzlich wird Asparaginase in der Induktionstherapie eingesetzt; die Substanz ist spezifisch bei ALL wirksam und unterscheidet sich im Hinblick auf Wirkungsmechanismus, Resistenz und Nebenwirkungsspektrum von anderen Zytostatika. In den GMALL-Studien wird die pegylierte Form der Asparaginase eingesetzt. Man erreicht damit in Abhängigkeit von der Dosis eine Wirkdauer von 10-20 Tagen. Hierbei gibt es eine erhebliche interindividuelle Variabilität. Um die Wirkdauer exakt zu messen, sollten zumindest in ausgewählten Therapieblöcken wöchentlich Asparaginase-Aktivitätsmessungen durchgeführt werden. Die Messung dient zum einen dazu, Patient*innen mit raschem Aktivitätsabfall ohne klinisch manifeste allergische Reaktion zu identifizieren ('Silent Inactivation'). In solchen Fällen kann als Ersatzpräparat Erwinia-Asparaginase eingesetzt werden. Zum anderen sollte bei Patient*innen mit sehr protrahierter Aktivität und/oder Toxizitäten für nachfolgende Blöcke eine Dosisreduzierung erwogen werden.

Standardmedikamente für die eigentliche Induktionstherapie sind Vincristin und Dexamethason in Kombination mit Daunorubicin. Zusätzlich wird Asparaginase in der Induktionstherapie eingesetzt; die Substanz ist spezifisch bei ALL wirksam und unterscheidet sich im Hinblick auf Wirkungsmechanismus, Resistenz und Nebenwirkungsspektrum von anderen Zytostatika. In den GMALL-Studien wird die pegylierte Form der Asparaginase eingesetzt. Man erreicht damit in Abhängigkeit von der Dosis eine Wirkdauer von 10-30 Tagen. Hierbei gibt es eine erhebliche inter-individuelle Variabilität. Um die Wirkdauer exakt zu messen, sollten in ausgewählten Therapieblöcken nach 7 bzw. 14 Tagen Asparaginase-Aktivitätsmessungen durchgeführt werden. Die Messung dient zum einen dazu, Pat. mit raschem Aktivitätsabfall, ohne klinisch manifeste allergische Reaktion zu identifizieren ('Silent Inactivation'). In solchen Fällen kann ebenso wie bei klinischer allergischer Reaktion als Ersatzpräparat eine rekombinante Erwinia-Asparaginase eingesetzt werden. Hier ist zu beachten, dass es sich nicht um pegylierte Präparate handelt und daher ein anderes Dosierungsschema mit regelmäßigen Gaben angewendet wird, um die für PEG-Asparaginase erwartete Aktivitätsdauer zu ersetzen. Zum anderen sollte bei Pat. mit protrahierter Aktivität und/oder Toxizitäten für nachfolgende Blöcke eine Dosisreduktion erwogen werden. Jegliche Dosisänderung sollte durch eine weitere Aktivitätsmessung überprüft werden.

Für diese Individualisierung der Asparaginase-Therapie und das Management von Toxizitäten sollten an den teilnehmenden Zentren die entsprechenden GMALL-Empfehlungen berücksichtigt werden, während an anderen Zentren auf publizierte Empfehlungen Für diese Individualisierung der Asparaginase-Therapie und das Management von Toxizitäten sollten an den teilnehmenden Zentren die entsprechenden GMALL-Empfehlungen berücksichtigt werden. Weiterhin sind unter Asparaginase-Therapie spezielle Supportivmaßnahmen (Überwachung der Leberwerte (insbesondere Transaminasen und Bilirubin), Serum-Triglyzeride und Cholesterin, Pankreasenzyme, Glucose, Thromboseprophylaxe, Gerinnungsfaktoren, ggf. Substitution von Gerinnungsfaktoren einschl. ATIII) erforderlich. Es gibt zunehmend Daten für die Relevanz metabolischer Entgleisungen z.B. mögliche Korrelation von Hypertriglyzeridämien und Osteonekrosen, so dass die Überwachung und das Management von Toxizitäten wichtig sind. Wegen der möglichen Interaktionen sollte die Gabe von Steroiden unter Asparaginase-Aktivität möglichst vermieden und die Indikation für den zusätzlichen Einsatz von Steroiden z.B. in der Supportivtherapie möglichst streng gestellt werden. Pat. mit einem Body Mass Index (BMI) über 30 kg/m zurückgegriffen und klinikinterne Vorgehensweisen definiert werden sollten. Weiterhin sind unter Asparaginase-Therapie spezielle Supportivmaßnahmen (Überwachung der Leberwerte (insbesondere Transaminasen und Bilirubin), Serum-Triglyzeride und Cholesterin, Pankreasenzyme, Glucose, Thromboseprophylaxe, Gerinnungsfaktoren, ggf. Substitution von Gerinnungsfaktoren einschl. ATIII) erforderlich. Es gibt zunehmend Daten für die Relevanz metabolischer Entgleisungen z.B. mögliche Korrelation von Hypertriglyzeridämien und Osteonekrosen, so dass die Überwachung und das Management von Toxizitäten wichtig sind. Wegen der möglichen Interaktionen sollte die Gabe von Steroiden unter Asparaginase-Aktivität möglichst vermieden und die Indikation für den zusätzlichen Einsatz von Steroiden z.B. in der Supportivtherapie möglichst streng gestellt werden. Patienten mit einem Body Mass Index über 30 kg/m² und/oder einer vorbestehenden Steatosis hepatis weisen ein erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität auf. Hier wird in den GMALL-Therapieempfehlungen eine Dosisreduktion in der Induktion auf 500 U/m² mit späterer schrittweiser Dosissteigerung vorgeschlagen.

Nach Induktionsphase I erfolgt eine Remissionskontrolle mit MRD-Bestimmung. Wird hier nach zytologischem Befund keine komplette Remission (Blastenanteil <5%) erreicht, muss die Patient*inwerden vormals Standardrisko-Pat. der Hochrisikogruppe zugeordnet werden. Bei grenzwertigen zytologischen Befunden (Blasten 5-10%), sollte für die abschließende Einordnung der MRD-Befund abgewartet werden. Der alleinige Nachweis CD10/CD19-positiverCD10/CD19/CD34-positiver Zellen in der FlowzytometrieFlow-Zytometrie kann weder als eindeutiger BlastennachweisBlasten- noch als MRD-Nachweis gewertet werden, da es sich gerade im regenerierenden Knochenmark auch um Hämatogonen handeln kann.

Bei initial detektierten extramedullären Befällen sollten diese durch eine entsprechend geeignete Bildgebung nachverfolgt und in die Gesamtbewertung der Remission einbezogen werden.

Bei initial detektierten extramedullären Befällen sollten diese durch eine entsprechend geeignete Schnittbildgebung nachverfolgt und in die Gesamtbewertung der Remission einbezogen werden. Bei unklaren Restbefunden in der konventionellen Bildgebung wird ein PET-CT empfohlen.

In Induktionsphase II erfolgt die Zugabe weiterer Medikamente – Cyclophosphamid, Cytosin-Arabinosid, 6-Mercaptopurin sowie die intrathekale Prophylaxe mit Methotrexat. In der Regel bewirkt die Induktionsphase II nochmals einen deutlichen Abfall der minimalen Resterkrankung In Induktionsphase II erfolgt die Zugabe weiterer Medikamente – Cyclophosphamid, Cytosin-Arabinosid, 6-Mercaptopurin sowie die intrathekale Prophylaxe mit Methotrexat. Während der Induktionsphase II ist auch von einer anhaltenden Wirkung der Asparaginase auszugehen. In der Regel bewirkt die Induktionsphase II einen weiteren deutlichen Abfall der MRD [24].

Wichtige neue Elemente der Induktionstherapie sind die Intensivierung der Asparaginase-Therapie durch Dosiserhöhung und die Hinzugabe von Anti-CD20-Antikörpern bei CD20-positiver ALL.

Bei Pat. mit initialer CD20-Expression (in durchflusszytometrischer Analyse >20%) in der FACS-Analyse wird zusätzlich Rituximab in die Therapie integriert [25].

Die Induktionstherapie bei Ph-positiver ALL unterscheidet sich und wird im Folgenden beschrieben. Auch für über 55-jährige Patient*innenPat. wird eine alternative Therapie empfohlen, da hier mit erhöhter Frühmortalität und insbesondere mit erhöhter Toxizität der Asparaginase in der Induktion zu rechnen ist (siehe Abschnitt Kapitel 6.3.1).

Die Durchführung einer intensiven Konsolidationstherapie ist Standard in der Therapie der ALL. Für die Konsolidationstherapie existieren international sehr unterschiedliche Konzepte und die Wirksamkeit der jeweiligen Elemente ist kaum einzeln nachweisbar. Die verfügbaren Daten deuten jedoch darauf hin, dass zyklische Konsolidationstherapie mit wechselnden Substanzen und insbesondere der intensive Einsatz von hochdosiertem Methotrexat, Hochdosis-Cytarabin, die erhöhte Dosisintensität für Asparaginase ebenso wie die Wiederholung der Induktionstherapie (Reinduktion) vorteilhaft ist. Essenziell ist die möglichst zeitnahe Durchführung der Therapieblöcke in der Konsolidationstherapie. Wegen der großen Bedeutung von Hochdosis-Methotrexat für das gesamte Therapiekonzept sollten Standardempfehlungen für Management und Supportivtherapie unter Methotrexat unbedingt beachtet werden.

Die Durchführung einer intensiven Konsolidationstherapie ist weiterhin Standard in der Therapie der ALL [1]. Der Ersatz intensiver Chemotherapiezyklen oder die Verkürzung der Gesamttherapiedauer durch zielgerichtete Therapien ist Gegenstand prospektiver Studien [26]. Für die Konsolidationstherapie existieren international sehr unterschiedliche Konzepte und die Wirksamkeit der jeweiligen Elemente ist kaum einzeln nachweisbar. Die verfügbaren Daten deuten jedoch darauf hin, dass zyklische Konsolidationstherapie mit wechselnden Substanzen und insbesondere der intensive Einsatz von hochdosiertem Methotrexat, Hochdosis-Cytarabin, die erhöhte Dosisintensität für Asparaginase ebenso wie die Wiederholung der Induktionstherapie (Reinduktion) vorteilhaft ist. Wichtig ist hierbei auch die Wirkung der Therapieblöcke auf extramedulläre Kompartimente. Essenziell ist die möglichst zeitnahe Durchführung der Therapieblöcke in der Konsolidationstherapie. Wegen der großen Bedeutung von Hochdosis-Methotrexat für das gesamte Therapiekonzept sollten Standardempfehlungen für Management und Supportivtherapie unter Methotrexat unbedingt beachtet werden.

Bei jüngeren Patient*innen sollte nach der ersten Konsolidation und bei älteren Patienten spätestens nach der zweiten Konsolidation eine abschließende Remissionsbeurteilung erfolgen. Dies schließt die Knochenmarkkontrolle einschließlich MRD-Bestimmung ein, ebenso wie die Beurteilung extramedullärer Befälle. Bei unklaren Restbefällen (CRu oder PR) sollte eine PET-Untersuchung durchgeführt werden. Das weitere Vorgehen bei persistierender MRD ist unter Abschnitt 5.2.2.1 beschrieben.

Außerdem hat sich aufgrund der Daten der randomisierten Studie ECOG1910 [27] die zusätzliche Gabe von Blinatumomab im Wechsel mit der Standard-Chemotherapie als neuer Standard etabliert. In den GMALL-Protokollen werden insgesamt drei Zyklen mit Blinatumomab unabhängig vom MRD-Status nach Konsolidation I integriert. Bei Pat. mit molekularem Versagen nach Konsolidation I bleibt es bei der SZT-Indikation, die dann nach dem ersten Blinatumomab-Zyklus appliziert wird. Bei Standardrisiko-Pat. wird die Chemotherapie fortgesetzt und im Wechsel zwei weitere Zyklen Blinatumomab angewendet.

Bei jüngeren und älteren Pat. sollte nach der ersten Konsolidation eine abschließende Remissionsbeurteilung erfolgen. Dies schließt die Knochenmarkkontrolle einschließlich MRD-Bestimmung ein, ebenso wie die Beurteilung extramedullärer Befälle. Bei unklaren Restbefällen (CRu oder PR) sollte eine PET-Untersuchung durchgeführt werden. Das weitere Vorgehen bei persistierender MRD ist unter Kapitel 5.2.2.1 beschrieben.

Für alle ALL- Patient*innenALL-Pat. (außer für Patient*innenPat. mit reifer B-ALL/Burkitt-Leukämie)LBL), die keine allogene SZT erhalten, ist nach Abschluss der Konsolidations- und Intensivierungszyklen eine Erhaltungstherapie Behandlungsstandard. Alle Studien, in denen auf eine Erhaltungstherapie verzichtet wurde, haben deutlich ungünstigere Gesamtergebnisse gebracht. In der Erhaltungstherapie wird wöchentlich Methotrexat und täglich Mercaptopurin oral appliziert. Die Dosierungen werden an das Blutbild angepasst. Eine Compliance mit der Erhaltungstherapie ist prognostisch relevant [28]. Pädiatrische Studien haben gezeigt, dass die Zielvorgabe einer Leukozytenzahl unter 3000/µl sinnvoll ist [28]. Die GMALL-Studiengruppe empfiehlt derzeit die Durchführung der Erhaltungstherapie bis zu einer Gesamtherapiedauer von 2 1/2 Jahren. Intrathekale Prophylaxen und regelmäßige MRD-Bestimmungen werden unter Erhaltungstherapie fortgeführt. . Die GMALL-Studiengruppe empfiehlt derzeit die Durchführung der Erhaltungstherapie bis zu einer Gesamtherapiedauer von 2 1/2 Jahren. Intrathekale Prophylaxen und regelmäßige MRD-Bestimmungen werden unter Erhaltungstherapie fortgeführt. Die GMALL-Studiengruppe stellt über die teilnehmenden Zentren unterstützendes Material für niedergelassene Hämatologen zur Verfügung, die häufig die Erhaltungstherapie umsetzen.

Die allogene SZT ist bei der ALL des Erwachsenen ein wesentlicher Bestandteil der Postremissionstherapie. Es werden sowohl Familien- als auch Fremdspender eingesetzt, wobei aufgrund der ausgezeichneten Spenderregister inzwischen doppelt so viele Fremd- wie Familienspender-Transplantationen durchgeführt werden. Die Ergebnisse sind vergleichbar. Eine randomisierte Studie bei der pädiatrischen ALL hat bestätigt, dass eine TBI-basierte Konditionierung einer Chemotherapie-basierten Konditionierung überlegen war [29] und eine kürzliche Metanalyse bei Erwachsenen kam zum gleichen Ergebnis [30].

Die autologe SZT wird nach einer weiteren Konsolidationstherapie nur noch in seltenen Einzelfällen durchgeführt. Wenn kein passender Spender/Spenderin (10/10 oder 9/10) identifiziert werden kann, besteht auch die Möglichkeit einer haploidenten Transplantation. Hier sind Standards für die Konditionierung noch nicht definiert, so dass entweder eine Studienteilnahme oder eine Absprache mit Expertengruppen empfohlen wird. Auch hier sollte eher eine TBI-basierte Konditionierung gewählt werden.

Die autologe SZT spielt bei der ALL keine Rolle mehr. Wenn kein passender Spender/Spenderin (10/10 oder 9/10) identifiziert werden kann, besteht die Möglichkeit einer haploidenten Transplantation. Auch hier sollte eher eine TBI-basierte Konditionierung gewählt werden.

Die Indikationsstellung für eine SZT in erster Remission wird international unterschiedlich gestellt. Die Mehrzahl der Studiengruppen verfolgt wie die GMALL-Studiengruppe eine risikoadaptierte Indikationsstellung für eine SZT in Erstremission [2]. Bei allen Patient*innen mit Hochrisiko-Merkmalen wird eine Transplantation in erster CR angestrebt. Hierbei handelt es sich in den GMALL-Studien um etwa die Hälfte der Patient*innen. Bei Standardrisiko- Patient*innen wird in Erstremission keine Transplantation angestrebt, da diese auch mit konventioneller Chemotherapie eine Überlebensrate von über 75% erreichen. Die Indikationsstellung für die SZT erfolgt bei Standardrisiko- Patient*innen bei molekularem Rezidiv oder Therapieversagen. Im Rahmen der GMALL-Studie 08/2013 wird aktuell überprüft, ob die Indikation für eine Stammzelltransplantation bei Patient*innen mit initialen Hochrisiko-Merkmalen und gutem molekularen Ansprechen künftig entfallen kann. Bei jüngeren Patient*innen mit Ph/. Bei allen Pat. mit Hochrisiko-Merkmalen wird eine Transplantation in erster CR angestrebt. Hierbei handelt es sich in den GMALL-Studien um etwa 40% der jüngeren Pat.. Bei Standardrisiko-Pat. wird in CR1 keine Transplantation angestrebt, da in dieser Situation auch mit konventioneller Chemotherapie eine Überlebensrate von über 75% erreicht wird. Die Indikationsstellung für die SZT erfolgt bei Standardrisiko- Pat. bei molekularem Therapieversagen oder molekularem Rezidiv. Bei jüngeren Pat. mit PhPos ALL besteht aktuell unabhängig vom molekularen Ansprechen die Indikation für eine SZT. Die Frage inwieweit die SZT bei einem definierten Teil der Pat. mit PhPos ALL ersetzt werden kann, ist Gegenstand laufender Studien.BCR::ABL1-positiver ALL besteht aktuell unabhängig vom molekularen Ansprechen die Indikation für eine Stammzelltransplantation.

Bei der Planung und Durchführung der Stammzelltransplantation hat der MRD-Verlauf eine große Bedeutung. Dies betrifft den Versuch, das MRD-Niveau vor Transplantation zu senken ebenso wie die engmaschige Kontrolle der MRD nach Transplantation.

Bei der Planung und Durchführung der SZT hat der MRD-Verlauf eine große Bedeutung. Dies betrifft den Versuch, das MRD-Niveau vor Transplantation zu senken ebenso wie die engmaschige Kontrolle der MRD nach Transplantation und die Einleitung zielgerichteter Maßnahmen bei Persistenz oder Wiederauftreten von MRD nach SZT.

Die GMALL-Studiengruppe hat eine Expertenempfehlung für die Stammzelltransplantation bei ALL herausgegeben, die über die Studiengruppe erhältlich ist. Ziel ist es durch eine einheitliche Definition von Konditionierung, GvHD-Prophylaxe und anderer transplantationsassoziierter Prozesse die Ergebnisse zu optimieren und gleichzeitig eine bessere Auswertbarkeit der Daten zu erreichen. Wichtig ist hier die aktualisierte Empfehlung, dass bereits ab der Altersgruppe von 45 Jahren eine dosisreduzierte Konditionierung mit 8 Gy TBI durchgeführt werden soll, um die transplantations-assoziierte Mortalität zu senken.

Die GMALL-Studiengruppe hat eine Expertenempfehlung für die SZT bei ALL herausgegeben, die über die Studiengruppe erhältlich ist. Bei 18-45-jährigen Pat. wird eine Konditionierung mit 12 Gray (Gy) Ganzkörperbestrahlung (TBI) und Etoposid bzw. Cyclophosphamid empfohlen. Ab der Altersgruppe von 45 Jahren soll eine dosisreduzierte Konditionierung mit 8 Gy TBI und Fludarabin durchgeführt werden, um die Transplantations-assoziierte Mortalität zu senken. Ziel ist es durch eine einheitliche Definition von Konditionierung, GvHD-Prophylaxe und anderer Transplantations-assoziierter Prozesse die Ergebnisse zu optimieren und gleichzeitig eine bessere Auswertbarkeit der Daten zu erreichen.

Die Frage der SZT bei Hochrisiko-Pat. mit B- oder T-Vorläufer-ALL und negativem molekularen MRD-Status nach Induktionsphase II wurde von der GMALL-Studiengruppe in einer randomisierten Studie untersucht. Hierbei wurde die SZT als Standard mit der Fortsetzung der Chemotherapie verglichen. Ziel war die Verbesserung des Disease Free Survival (DFS). Dieser Endpunkt wurde verfehlt, weil das DFS in beiden Armen identisch war. Post-hoc Analysen zeigten jedoch unterschiedliche Ergebnisse in Subgruppen. Bei Pat. mit T-ALL zeigte sich ein besseres Ergebnis der Chemotherapie während bei B-Vorläufer ALL das Ergebnis mit SZT günstiger schien [31]. Die Studie wird derzeit abschließend ausgewertet. Bis dahin bleiben die Standardempfehlungen zur SZT-Indikation unverändert.

Die Durchführung einer effektiven Prophylaxe von ZNS-Rezidiven hat in der Therapie der ALL einen entscheidenden Stellenwert. Risikofaktoren für die Entwicklung von ZNS-Rezidiven sind T-ALL, reife B-ALL/Burkitt-Leukämie sowie eine hohe Leukozytenzahl bei Diagnosestellung. Als Therapiemodalitäten stehen intrathekale Therapie mit Methotrexat, mit einer Dreifach-Kombination (Methotrexat, Cytarabin, Steroid), systemische Hochdosis-Therapie mit Methotrexat und/oder Cytarabin sowie eine Ganzhirnbestrahlung (24 Gy) zur Verfügung. Die besten Ergebnisse im Hinblick auf die Rate von ZNS-Rezidiven (<5%) werden mit einer Kombination aller Modalitäten erzielt, wie sie auch in den laufenden GMALL-Therapieempfehlungen vorgesehen ist. Dennoch ist der potentiellepotenzielle Wegfall der Ganzhirnbestrahlung ein therapeutisches Ziel, v.a. da die parallele Gabe von Chemotherapie und Bestrahlung in der Induktionsphase II zu Therapieverzögerungen durch protrahierte Zytopenien beitragen kann. Die In der GMALL-Studie 08/2013 wurde versucht die Frage der Notwendigkeit einer Ganzhirnbestrahlung bei B-Vorläufer-ALL und Lymphoblastischem LymphomLBL randomisiert zu beantworten. Erste Auswertungen zeigten eine erhöhte Rate systemischer Rezidive bei Wegfall der Schädelbestrahlung [32]. Die Studie wird derzeit abschließend ausgewertet und die Standardtherapie mit Schädelbestrahlung und intrathekaler Therapie bleibt bis dahin unverändert.

Bei initialem ZNS-Befall muss eine intensivierte intrathekale Therapie mit 2- bis 3-mal wöchentlichen Gaben bis zur Blastenclearance und 1-2 weiteren Konsolidierungsgaben durchgeführt werden. Bei häufiger intrathekaler Instillation von Methotrexat sollte zur Mukositisprophylaxe ein Leukovorin-Rescue durchgeführt werden.

Bei initialem ZNS-Befall muss eine intensivierte intrathekale Therapie mit 2- bis 3-mal wöchentlichen Gaben bis zur Blastenclearance und 1-2 weiteren Konsolidierungsgaben durchgeführt werden. Daran schließt sich die regelmäßige i.th. Prophylaxe nach dem jeweiligen Protokoll-Standard an.

Das Philadelphia-Chromosom bzw. das korrespondierende Fusionstranskript BCR::ABL1 ist mit einer Inzidenz von 30–50% innerhalb der B-Vorläufer-ALL die häufigste wiederkehrende Aberration bei der ALL. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu. Durch den Einsatz von Tyrosinkinase-(TK-)Inhibitoren, insbesondere Imatinib, hat sich die Prognose dieser Subgruppe deutlich verbessert ist innerhalb der B-Vorläufer-ALL mit einer altersabhängigen Inzidenz von bis zu 50% bei älteren Pat. die häufigste wiederkehrende Aberration bei der ALL. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu. Durch den Einsatz von TKI, insbesondere Imatinib, hat sich die Prognose dieser Subgruppe deutlich verbessert [31, 33].

Bei jüngeren Patient*innen wird Imatinib in Kombination mit Chemotherapie eingesetzt. Dabei werden Remissionsraten von über 90% erreicht; die molekulare Remissionsrate liegt bei über 50%. Dadurch konnte auch der Anteil der Patient*innen, die einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt werden, deutlich erhöht werden. In einer randomisierten Studie der französischen Studiengruppe konnte gezeigt werden, dass eine dosisreduzierte Induktionstherapie mit Dexamethason, Vincristin und Imatinib im Vergleich zu einer intensiven Induktion mit Hyper-CVAD und Imatinib tendenziell bessere Ergebnisse bringt In einer randomisierten Studie der französisch-belgisch-schweizerische Studiengruppe (GRAALL) konnte gezeigt werden, dass eine dosisreduzierte Induktionstherapie mit Dexamethason, Vincristin und Imatinib im Vergleich zu einer intensiven Induktion mit Hyper-CVAD und Imatinib tendenziell bessere Ergebnisse bringt [34]. In der GMALL-Studiengruppe wird in der Therapieempfehlung momentan die Gabe von Imatinib mit einer reduzierten Induktionstherapie empfohlen. Hierbei entfällt sowohl Daunorubicin in der Induktionsphase I als auch die komplette Induktionsphase II. Stattdessen erfolgen wöchentliche Gaben von Vincristin und Dexamethason sowie eine Therapie mit Asparaginase und einem CD20-Antikörper (bei CD20-Positivität). Die Ganzhirnbestrahlung entfällt ebenfalls und die Patienten erhalten ausschließlich intrathekale Prophylaxe. . In der GMALL-Studiengruppe wird momentan die Gabe von Imatinib mit einer reduzierten Induktionstherapie empfohlen. Diese unterscheidet sich für Pat. unter und über 55 Jahren. Hierbei entfällt sowohl Daunorubicin in der Induktionsphase I als auch die komplette Induktionsphase II und die Schädelbestrahlung. Stattdessen erfolgen wöchentliche Gaben von Vincristin und Dexamethason sowie eine Therapie mit Asparaginase (nur bis 55 Jahre) und einem CD20-Antikörper (bei CD20-Positivität). Die Gabe von Asparaginase erfolgt nur, wenn keinerlei Kontraindikationen vorliegen, und wird bei relevanter Toxizität nicht wiederholt. In der Folge wird die Konsolidation I appliziert

Wegen der Entwicklung von Resistenzen und Rezidiven unter Chemotherapie in Kombination mit Tyrpsinkinase-Inhibitoren (TKI) scheint die allogene SZT weiterhin als wichtiges Element der kurativen Intention. Randomisierte Studien zum Verzicht auf die Transplantation bei Ph+ ALL liegen nicht vor. Eine weitere Verbesserung scheint durch die Gabe von Imatinib nach Transplantation möglich. Eine randomisierte Studie der GMALL-Studiengruppe hat vergleichbare Ergebnisse einer prophylaktischen versus einer präemptiven Gabe von Imatinib erbracht In einer randomisierten Studie der GRAALL-Gruppe, in der weiter untersucht wurde, ob es möglich ist, die Intensität der Chemotherapie durch Wegfall von Hochdosis-Cytarabin zu verringern, führte die Verwendung eines TKI der 2. Generation (Nilotinib) in Kombination mit einer Chemotherapie im historischen Vergleich zu besseren Ergebnissen als mit Imatinib, mit einer 4-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 79 % [35]. Wenn eine regelmäßige MRD-Kontrolle aus dem Knochenmark unter standardisierten Bedingungen und mit ausreichender Sensitivität gewährleistet ist, sollte die präemptive Gabe bei positivem MRD-Nachweis nach SZT ausreichen., verglichen mit 46 % nach 5 Jahren in der vorherigen GRAAPH-Studie [34]. Die Studie musste allerdings abgebrochen werden, weil die Studiengruppe ohne Cytarabin eine erhöhte Rückfallrate aufwies. Dies deutet darauf hin, dass in Kombination mit einer Chemotherapie Nilotinib gegenüber Imatinib überlegen war und dass nach wie vor die Chemotherapie zur Konsolidierung erforderlich ist.

Bei älteren Patient*innen mit Ph+ ALL wurde bisher vorwiegend der Ansatz einer Induktionstherapie mit Imatinib als Monotherapie in Studien geprüft. Diese Therapie, die häufig ambulant durchgeführt werden kann, erzielt bei 90% der Patient*innen eine CR und ist damit einer intensiven Induktionschemotherapie in Kombination mit Imatinib überlegen, wie auch eine randomisierte Studie der GMALL gezeigt hat Eine randomisierte Studie mit Ponatinib im Vergleich zu Imatinib zeigte eine bessere molekulare Ansprechrate mit Ponatinib und somit auch weniger Fälle von Therapieversagen. Das Gesamtüberleben in beiden Armen war jedoch identisch, da für Pat. im Imatinib-Arm, die ein ungünstiges Ansprechen zeigten eine Therapieumstellung erfolgte . Aktuell wird in der GMALL-Therapieempfehlung weiterhin in der Induktion die Gabe von Imatinib in Kombination mit Vincristin/Dexamethason und intrathekaler Prophylaxe empfohlen. Dieses Schema orientiert sich an der europäischen Studie mit Dasatinib [36]. Da ein klarer Vorteil der Gaben von Dasatinib gegenüber Imatinib nicht gezeigt ist, soll weiter Imatinib als in der Regel gut verträglicher TKI für die erste Therapielinie beibehalten werden. Der Einsatz von Nilotinib in der Erstlinie wird derzeit im Rahmen von randomisierten Studien untersucht. Basierend auf ersten, vielversprechenden Daten zur sequenziellen Therapie mit TKI und Blinatumomab . Die GMALL-Studiengruppe führt derzeit an ca. 80 Zentren die randomisierte Evolve-Studie mit Imatinib versus Ponatinib für Pat. im Alter von 18-65 Jahren in der Primärtherapie durch [37] sind auch randomisierte Studien zur Prüfung dieses Ansatzes in Vorbereitung. .

Entscheidend für die Therapiesteuerung ist die quantitative Messung der MRD sowie bei MRD-Nachweis die Messung von resistenzinduzierenden Mutationen mit möglichst hoher Sensitivität. Bei einem MRD-Niveau über 10Wegen der Entwicklung von Resistenzen und Rezidiven unter Chemotherapie in Kombination mit TKI ist die allogene SZT weiterhin ein wichtiges Element der kurativen Intention. Die Evolve-Studie prüft randomisiert, ob bei Pat. mit günstigem molekularen Ansprechen die SZT durch einemit günstigem molekularem Ansprechentumomab und Chemotherapie ersetzt werden kann ^-3 empfiehlt die GMALL bei jüngeren Patient*innen nach Konsolidation I eine Umstellung des TKI. Bei älteren Patient*innen ohne Transplantationsoption sollte eine Umstellung bei einem MRD-Niveau über 10^-4[37] spätestens nach Konsolidation II erfolgen. Hierbei ist wichtig, vor und nach der Umstellung zeitnah MRD-Kontrollen im Knochenmark durchzuführen, da weitere sequentielle TKI-Umstellungen oder der Einsatz von Immuntherapien möglich sind, um ein Rezidiv zu vermeiden. Es ist zu empfehlen bei Ph+/. Gleichzeitig wird geprüft, ob bei ungünstigem Ansprechen die Ergebnisse durch die Gabe von Blinatumomab vor SZT verbessert werden können. Erste Ergebnisse mit hohen Ansprechraten und vielversprechendem Gesamtüberleben wurden berichtet. Die Daten unterstreichen auch die Bedeutung der parallelen MRD-Untersuchung mit BCR::ABL1-positiver ALL die Messung der MRD sowohl und IG/TC-Markern BCR::ABL1[38]- basiert als auch mittels Immungen (T-Zell Rezeptor oder Immunoglobulin-Rezeptor-Gene)-PCR durchzuführen. Details zur Umstellung sowie Empfehlungen zum Absetzen der TKI sind in GMALL-Empfehlungen beschrieben. . Auch französische-belgisch-schweizerische Studiengruppe führt derzeit eine Studie (GRAAPH 2024) mit randomisierter Prüfung der SZT in Abhängigkeit vom molekularen Ansprechen durch.

International wurden einige Studien bei neu diagnostizierter ALL mit Ponatinib und Blinatumomab in Kombination mit Chemotherapie in der Primärbehandlung durchgeführt. Auch wurden neue Transplantationsindikationen angewendet. Abschließende Ergebnisse randomisierter Studien stehen jedoch noch aus.

Eine weitere Verbesserung scheint durch die Gabe von Imatinib oder einem alternativen TKI nach Transplantation möglich. Eine randomisierte Studie der GMALL-Studiengruppe hat vergleichbare Ergebnisse einer prophylaktischen versus einer präemptiven Gabe von Imatinib erbracht [39]. Wenn eine regelmäßige MRD-Kontrolle aus dem Knochenmark unter standardisierten Bedingungen und mit ausreichender Sensitivität gewährleistet ist, sollte die präemptive Gabe bei positivem MRD-Nachweis nach SZT ausreichen.

Bei älteren Pat. mit PhPos ALL wurde bisher vorwiegend der Ansatz einer stark reduzierten Induktionstherapie mit Imatinib in Studien geprüft. Diese Therapie, die häufig ambulant durchgeführt werden kann, erzielt bei >90% der Pat. eine CR. Aktuell wird in der GMALL-Therapieempfehlung weiterhin in der Induktion die Gabe von Imatinib in Kombination mit Vincristin/Dexamethason und intrathekaler Prophylaxe empfohlen. Dieses Schema orientiert sich an den europäischen Studien mit Dasatinib [40] und Nilotinib. Da ein klarer Vorteil der Gaben von Dasatinib, Nilotinib oder Ponatinib gegenüber Imatinib im Hinblick auf das Gesamtüberleben nicht gezeigt ist und für die entsprechenden Substanzen auch keine Zulassung vorhanden ist, soll weiter Imatinib als in der Regel gut verträglicher TKI für die erste Therapielinie beibehalten werden. Global wurden einige Studien mit Zweit- und Drittgenerations-TKI in Kombination mit Immuntherapie durchgeführt, die mit Ausnahme von intrathekalen Prophylaxen und allogener Stammzelltransplantation bei einem Teil der Pat. keine Chemotherapie enthielten [33].

Entscheidend für die Therapiesteuerung ist die quantitative Messung der MRD sowie bei MRD-Nachweis die Messung von Resistenz-induzierenden Mutationen mit möglichst hoher Sensitivität. Bei einem MRD-Niveau über 10^-3 empfiehlt die GMALL bei jüngeren Pat. nach Konsolidation I eine Umstellung des TKI bis zur SZT. Die Auswahl des am besten geeigneten TKI sollte auf Basis des Mutations-Befundes erfolgen.

Bei älteren Pat. ohne Transplantationsoption sollte eine Umstellung früher (nach Induktion) und bei niedrigerem MRD-Niveau erfolgen und die Einbindung von Immuntherapien soll angestrebt werden. Ziel ist es hier durch sukzessive am Ansprechen orientierte Therapieumstellung die eine möglichst tiefe und langanhaltende Remission zu Erreichen. Hierzu stellt die GMALL eine detaillierte Empfehlung zur Verfügung, die auch den Zulassungsstatus der verschiedenen Substanzen berücksichtigt. Es ist wichtig, vor und nach der Umstellung zeitnah MRD-Kontrollen im Knochenmark durchzuführen, da weitere sequenzielle TKI-Umstellungen oder der Einsatz von Immuntherapien möglich sind, um ein Rezidiv zu vermeiden.

Es ist zu empfehlen bei PhPos ALL die Messung der MRD sowohl BCR::ABL1-basiert als auch mittels Immungen (T-Zell Rezeptor oder Immunoglobulin-Rezeptor-Gene)-PCR durchzuführen. Details zur Umstellung sowie Empfehlungen zum Absetzen der TKI sind in den GMALL-Empfehlungen beschrieben.

Blinatumomab

Blinatumomab ist ein bispezifischer, gegen CD19 gerichteter Antikörper, der CD3-positive T-Zellen aktiviert. Blinatumomab wird wegen seiner kurzen Halbwertszeit als 4-Wochen-Dauerinfusion appliziert und bei zytologischem Rezidiv zunächst mit einer niedrigeren Dosis gestartet, um ein Cytokin-Release-Syndrome (CRS) zu vermeiden. Nach einer Woche erfolgt eine Dosiserhöhung. Blinatumomab wurde in einer Kohorte von prognostisch ungünstigen Frührezidiven bzw. refraktären Rezidiven randomisiert mit einer Standard-Chemotherapie verglichen, die verschiedene Standard-Chemotherapien beinhaltete [45]. Die Rate von CR und CR mit unvollständiger Regeneration (CRi/CRp) war signifikant besser für Blinatumomab (44%) im Vergleich zu (25%). 76% der Pat. mit CR oder CRi/CRp erreichten eine molekulare Remission im Vergleich zu 48% der Chemotherapie-Pat.. Die medianen Überlebenszeiten lagen bei 7,7 vs 4 Monaten. Die Ergebnisse waren bei Einsatz in erster Salvage erheblich günstiger [47]. Pat. mit einem Blastenanteil unter 50% erreichten eine Ansprechrate von 65% im Vergleich zu 34% bei einer Infiltration über 50%. Eine Reduktion der Leukämiezell-Last vor Beginn der Blinatumomab-Therapie durch eine ggf. erweiterte Vorphase-Therapie ist daher sinnvoll. Eine vergleichbare Wirksamkeit wie bei rezidivierter/refraktärer Ph-negativer ALL wurde mit einer Ansprechrate von 36% auch bei PhPos ALL gesehen [48]. Blinatumomab ist auch im zytologischen Rezidiv der PhPos ALL zugelassen.

Als spezielle Risiken sind neben dem Zytokin-Release-Syndrom neurologische Ereignisse relevant für den Einsatz von Blinatumomab. In der randomisierten Studie traten bei 9% der Pat. neurologische Ereignisse (≥ Grad III nach CTCAE) nach Blinatumomab im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie auf [45]. Neurologische Events Blinatumomab können sich z.B. als Tremor, Symptome einer Encephalopathie wie Aphasie, Verwirrtheit oder selten Krampfanfälle manifestieren. Die Ereignisse sind in der Regel vollständig reversibel. Ein frühzeitiger Einsatz von Dexamethason soll das Auftreten von schweren Events verhindern, die zu einer Therapieunterbrechung führen würden. Aktuell wird empfohlen unter Therapie regelmäßig den ICE-Score und Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrome (ICANS) zu erfassen. Da Blinatumomab als Dauerinfusion über 28 Tage mit Hilfe einer tragbaren Infusionspumpe in der Regel über einen Port appliziert wird, kann es zu lokalen Infektionen kommen. Außerdem tritt eine B-Zell-Aplasie und ein Immunglobulinmangel ein. Eine konsequente Überwachung im Hinblick auf Infektionsrisiken sowie bei Bedarf die Substitution von Immunglobulinen ist empfohlen.

Vor Therapiebeginn und auch im Intervall sollte sowohl unter Blinatumomab als auch Inotuzumab eine intrathekale Prophylaxe durchgeführt werden.

Ansprechraten und Langzeitergebnisse mit Blinatumomab sind noch deutlich besser, wenn die Substanz im molekularen Therapieversagen oder molekularem Rezidiv eingesetzt wird. Bei Pat. mit MRD über 10^-3 in Erstremission oder nachfolgender Remission wurden molekulare Remissionsraten von 78% berichtet. Das mediane Überleben lag bei 36 Monaten und Pat., die molekular auf die Blinatumomab-Therapie ansprachen, hatten eine signifikant bessere Überlebenswahrscheinlichkeit als Pat. ohne Ansprechen [49, 50]. Der frühzeitige Einsatz von zielgerichteten Therapien wie Blinatumomab bereits bei molekularem Erkrankungsniveau ist auch eine Strategie der GMALL, wobei der Einsatz von Blinatumomab bereits ab einem MRD-Niveau von 10^-4 empfohlen wird. Dies schließt auch die Gabe bei molekularem Rezidiv nach SZT ein. Bei der Gabe von Blinatumomab in der MRD-Situation wird keine schrittweise Dosiserhöhung durchgeführt, sondern mit der Zieldosis begonnen. Bei Auftreten von Toxizitäten ist eine Dosisreduzierung möglich. Auch bei gutem Ansprechen nach Therapie mit Blinatumomab in der MRD-Situation sollte eine konsolidierende allogene SZT angestrebt werden. Die Indikation muss in Abhängigkeit vom Alter der Pat., Allgemeinzustand etc. gestellt werden. Wenn keine SZT möglich ist, sollte eine Fortsetzung der Standardtherapie z.B. Konsolidations- bzw. Erhaltungstherapie erwogen werden.

Inotuzumab Ozogamicin (Inotuzumab)

Das CD22-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Inotuzumab Ozogamicin (Inotuzumab) enthält das Zellgift Calicheamicin. Die Substanz wurde in der randomisierten Zulassungsstudie bei einer Gruppe von Rezidivpat. untersucht, die auch Spätrezidive beinhalteten. Zwei Drittel der Pat. wurden in erster Salvage-Situation behandelt und Pat. mit hoher peripherer Blastenzahl (>10G/l) wurden ausgeschlossen [43, 51]. Inotuzumab wurde mit Hochdosis-Cytarabin-basierten Chemotherapien verglichen. Auch hier zeigte sich ein signifikanter Vorteil der Antikörpertherapie (81%) gegenüber der Standard-Chemotherapie (29%) im Hinblick auf die Rate kompletter Remission einschließlich der Remissionen mit inkompletter Regeneration (CR/CRi). 78% versus 28% der Pat. mit CR/CRi erreichten bei Bestimmung mit Flow-Zytometrie einen negativen MRD-Status. Während sich das mediane Überleben (7.7 versus 6.7 Monate) nicht signifikant unterschied, erreichten Pat. nach Inotuzumab ein signifikant höheres Überleben von 23% nach 2 Jahren im Vergleich zu 10% mit der Chemotherapie. Ein höherer Anteil der Pat. nach Inotuzumab konnte einer nachfolgenden SZT zugeführt werden (41% versus 11%) [43]. Die Ansprechraten waren bei PhNeg und PhPos ALL vergleichbar. Die Therapie mit Inotuzumab war gegenüber der Standardtherapie z.B. im Hinblick febrile Neutropenien in einigen Aspekten besser verträglich. Als spezifische Nebenwirkung wurde das Risiko einer Veno-occlusive Disease (VOD, Synonym SOS, sinusoidal obstructive syndrome) beschrieben, die bei 9% (≥ Grad III CTCAE) der Pat. entweder direkt nach Therapie oder nachfolgender SZT beobachtet wurde, während die Inzidenz nach Standardtherapie bei 1% lag [43, 52]. Mögliche Risikofaktoren für das Auftreten von VOD waren in einer studienübergreifenden Multivariat-Analyse die Konditionierung mit zwei alkylierenden Substanzen und eine erhöhte Bilirubin-Konzentration vor Transplantation [51]. In der Fachinformation wird darauf verwiesen, dass vor SZT in der Regel nur zwei Zyklen Inotuzumab empfohlen werden. Weiterhin können nach Inotuzumab-Therapie protrahierte Zytopenien auftreten. Inotuzumab ist auch für die Behandlung zytologischer Rezidiv der PhPos ALL zugelassen.

Entscheidung zwischen Blinatumomab und Inotuzumab in der Rezidivsituation

Die klinische Entscheidung für eine der beiden Substanzen muss im Fall eines Rezidivs individuell gefällt werden. Aufgrund der unterschiedlichen Rezidiventitäten und Definitionen des Ansprechens sind die Zulassungsstudien im Hinblick auf die Ansprech- und Überlebensraten nicht vergleichbar. Mit beiden Substanzen wurden mediane Überlebensraten von 7,7 Monaten erreicht und dies lässt einen weiteren Verbesserungsbedarf erkennen. Grundsätzlich wurden mit den Antikörpertherapien bessere Ergebnisse als mit der Standardtherapie erzielt und ein früher Einsatz in der ersten Rezidivtherapie bringt ebenfalls Vorteile. Die Mortalität bei nachfolgender SZT ist z. T. erheblich.

Da Blinatumomab Bestandteil der Standardtherapie in der Erstlinie ist, wird der mögliche Einsatz in der Rezidivsituation eingeschränkt. Blinatumomab hat bei hoher Leukämielast eine eingeschränkte Wirkung.

Inotuzumab ist auch bei molekularem Rezidiv wirksam und sollte bei Kontraindikationen gegen oder Versagen von Blinatumomab erwogen werden, bevor es zu einem zytologischen Rezidiv kommt.

Für beide Substanzen liegen keine vielversprechenden Daten zum Einsatz bei extramedullären Rezidiven vor.

Um Anwendungsfehler und Komplikationen zu vermeiden, sollten Schulungsmaterialien herangezogen werden, die u.a. von der GMALL-Studiengruppe bereitgestellt werden.

Chimeric-Antigen-Receptor-T-Zell (CAR-T)-Therapie

Weiterhin stehen immer mehr Daten für den Einsatz gentechnisch veränderter T-Zellen zur Verfügung. Diese sog. Chimeric-Antigen-Receptor-T-Zellen (CAR-T) werden aus T-Zellen der Pat. ex-vivo hergestellt und dabei mit einem Antigen-Rezeptor gegen Oberflächen-Marker von Leukämiezellen sowie verschiedenen Signaltransduktions-Elementen versehen [53]. Erste Ergebnisse mit gegen CD19 gerichteten CAR-Ts, die überwiegend an pädiatrischen Pat. und gemischten Kollektiven von Pat. mit zytologischem Rezidiv und molekularem Rezidiv erhoben wurden, waren vielversprechend. Da in der Regel nur infundierte Pat. ausgewertet werden, sind die Ansprechraten mit den Ergebnissen der o.g. Antikörpertherapien methodisch nicht vergleichbar.

Derzeit sind in Deutschland zwei zugelassene Präparate verfügbar. Tisagenlecleucel (CTL019) ist für Pat. bis zum Alter von 25 Jahren anzuwenden. Es wurden jedoch überwiegend Kinder behandelt. Die CR-Rate bei den tatsächlich infundierten Pat. lag bei 81% [54] und das Langzeitüberleben nach drei Jahren bei 63% [55]. Für die Altersgruppe ab 26 Jahren ist Brexucabtagene autoleucel verfügbar. Die Ansprechraten lagen in der Zulassungsstudie bei 73% [56] und das Überleben bei längerem Follow-up bei ungefähr 40% [57]. Obecabtagene autoleucel erreichte Ansprechraten von 70-75% [58], hat eine bedingte Zulassung der EMA und wird in Deutschland/Österreich nicht vermarktet.

Da die Produkte in unterschiedlichen Altersgruppen, mit unterschiedlicher Tumorlast und unterschiedlicher Folgetherapie z.B. SZT eingesetzt wurden, ist ein direkter Vergleich nicht möglich. Essenziell für den optimierten Einsatz ist die Anwendung bei niedrigerer Leukämielast. So sollte bei molekularem Rezidiv nach SZT bereits an den Einsatz von CAR-T-Zellen gedacht werden. Auch kann eine Wirksamkeit bei extramedullärem Befall erwartet werden.

Wesentliche Nebenwirkungen der CAR-T-Zell-Produkte sind das CRS sowie ICANS. Außerdem können länger anhaltende Zytopenien ausgelöst werden und es besteht eine protrahierte B-Zell-Aplasie mit erhöhtem Infektionsrisiko. Die CAR-T-Therapie ist hoch spezialisierten Zentren vorbehalten v.a. um ein adäquates Management der Nebenwirkungen zu gewährleisten (siehe auch Onkopedia Leitlinie CAR-T Zellen: Management von Nebenwirkungen).

Bei T-ALL ist für die Rezidivtherapie das T-Zell-spezifische Purinanalogon Nelarabin zugelassen. Auch hier sollte der Einsatz bereits im molekularen Rezidiv oder Therapieversagen erwogen werden. Hierbei ist zu beachten, dass nach bisherigen Erfahrungen die Wirksamkeit bei immaturer T-ALL begrenzt ist.

Bei Spätrezidiven der B- und T-Linien ALL steht als erste Therapieoption eine Wiederholung der initial wirksamen Induktionstherapie zur Verfügung.

Bei weiteren Linien der Rezidivtherapie d.h. Therapieversagen auf die erste Salvage-Therapie kann die Anwendung weiterer zielgerichteter Substanzen z.B. Venetoclax, CD38-Antikörper in Kombination mit Chemotherapie erwogen werden. Als Möglichkeit der Therapieoptimierung kann bei T-ALL auf eine mit Bortezomib kombinierte Induktionstherapie zurückgegriffen werden.

Extramedulläre Rezidive der ALL außerhalb des ZNS werden mit intensiver systemischer Therapie gefolgt von einer SZT behandelt. Bei B-Vorläufer ALL gibt es keine belastbaren Daten für den primären Einsatz der Substanzen Blinatumomab oder Inotuzumab. Ebenso gibt es keine ausreichenden Daten zu Frührezidiven nach SZT, weil in klinischen Studien immer ein Abstand von 3-4 Monaten eingehalten wurde. Bei ZNS-Rezidiven wird die systemische Therapie durch intensive intrathekale Therapie ergänzt.

Bei Pat. mit einem molekularen Rezidiv ist ebenfalls eine Salvagetherapie und eine SZT indiziert. Generell gilt, dass auch in der Rezidivtherapie lange therapiefreie Intervalle vermieden werden sollten. Bei Pat., die keine SZT erhalten können, sollte eine Konsolidations- und Erhaltungstherapie erwogen werden. Im Rezidiv sollte das Markerprofil für die MRD-Bestimmungen erneut etabliert werden. MRD-Kontrollen nach und unter Rezidivtherapie sind dringend erforderlich. Bei Transplantation nach Rezidiv liegt ein erhöhtes Rezidivrisiko vor und auch nach der Transplantation sollten MRD-Kontrollen durchgeführt werden und bei MRD-Nachweis über 10^-4 mögliche therapeutische Maßnahmen erwogen werden. Auch über strahlentherapeutische Maßnahmen sollte in dieser Situation nachgedacht werden.

Die GMALL-Studiengruppe bietet eine Therapieempfehlung für die Durchführung der Rezidivtherapie an und steht für Beratungsanfragen zur Verfügung. Aktuelle Studien mit neuen Substanzen werden auf der GMALL-Webseite (https://www.uct-frankfurt.de/gmall/) annonciert.

Bei Pat., die keine SZT erhalten können, sollte eine Erhaltungstherapie - auch mit konventionellen Substanzen - erwogen werden.