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Antimykotische Primärprophylaxe bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien

Stand Oktober 2023
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1Zusammenfassung

Immunsupprimierte Patienten haben ein hohes Risiko für invasive Pilzinfektionen, insbesondere nach intensiver Chemotherapie von akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) und nach allogener Stammzelltransplantation. Trotz Fortschritten in der Therapie invasiver Pilzinfektionen in den letzten Jahrzehnten sind invasive Pilzinfektionen mit substanzieller Morbidität und Mortalität belastet. Neue Daten klinischer Studien führen zu Änderungen der bisherigen Empfehlungen.

Immunsupprimierte Patienten haben ein hohes Risiko für invasive Pilzinfektionen, insbesondere nach intensiver Chemotherapie von akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) und nach allogener Stammzelltransplantation. Trotz Fortschritten in der Therapie invasiver Pilzinfektionen in den letzten Jahrzehnten sind invasive Pilzinfektionen mit substanzieller Morbidität und Mortalität belastet. Für bestimmte Populationen und Situationen ergibt sich somit ein durch klinische Studien erwiesener Nutzen einer antimykotischen Prophylaxe. Neuere Daten führen zu regelmäßigen Änderungen der bisherigen Empfehlungen.

Die Leitlinie ‚Antimykotische Primärprophylaxe bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien‘ wurde von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) für die Diagnostik und Therapie dieser Patienten erstellt [1]. Grundlagen sind eine systematische Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke [2] und ein Konsensfindungsprozess. Dies ist die Kurzfassung dieser Empfehlungen.

2 [Kapitel nicht relevant]

3[Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5[Kapitel nicht relevant]

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Die Optionen der antimykotischen Prophylaxe in Abhängigkeit von Grunderkrankung und Behandlung sind in Abbildung 1 zusammengefasst.

Abbildung 1: Antimykotische Prophylaxe bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien 
1 alternative Antimykotika mit geringerer Evidenzstärke siehe Tabelle 1

6.1.1Prolongierte Neutropenie (<500 Neutrophile/µl über ≥ 7 Tage) nach Therapie hämatologischer Neoplasien

Prolongierte Neutropenie wurde definiert als <500 Neutrophile/µl über ≥7 Tage. Daten und Empfehlungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Patienten nach allogener Stammzelltransplantation wurden ausgeschlossen [2].

Tabelle 1: Empfehlungen zur antimykotischen Primärprophylaxe bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien in prolongierter NeutropenieEmpfehlungen zur antimykotischen Primärprophylaxe bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien bei Neutropenie ≥ 7 Tage1 

Medikament

Empfehlung und Evidenz 1 [2]

Posaconazol

A-I2

B-III3

Amphotericin B, liposomal, Inhalation

B-II4

Amphotericin B, liposomal, iv

C-I

Caspofungin

C-I

Fluconazol

C-I

Itraconazol, p.o. + iv

C-I

Itraconazol, iv

SUBA-Itraconazol

C-IC-IIt,h

Isavuconazol

C-IIB-IIut

Micafungin

C-IIB-IIu, t

Voriconazol

C-IIB-IIu

Amphotericin B, Desoxycholat

D-I


1 Die Empfehlungen sind nicht auf Patienten mit ALL anwendbar.
2 Starke Empfehlung für die Induktionstherapie von Patienten mit AML/MDS
3 vSAA, nicht intensive Therapie eines MDS
1  Die Empfehlungen sind nicht auf Patienten mit ALL anwendbar. 2  Starke Empfehlung für die Induktionstherapie von Patienten mit AML/MDS3  Starke Empfehlung für die Induktionstherapie von Patienten mit AML/MDS4  Alle Patienten erhielten zusätzlich Fluconazol.
Tabelle 2: Dosierungen antimykotischer Primärprophylaxe bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien in prolongierter NeutropenieDosierungen antimykotischer Primärprophylaxe 

Medikament

Dosierungen

Drug Monitoring

(Zielspiegel)

Empfehlung und Evidenz [2]

Amphotericin B liposomal, Inhalation

12,5 mg 2mal/Woche

Amphotericin B liposomal, Infusionslösung

50 mg alle 48 h oder

Dosis nicht sicher definiert

5 mg/kg KG 2mal/Woche

Caspofungin, Infusionslösung

Anidulafungin

50100 mg q24h i.v. (200 mg 1mal/Tag iv an Tag 1)

FluconazolCaspofungin, KapselnInfusionslösung

400 mg 1mal/Tag p.o.

50 mg q24h i.v. (70 mg an Tag 1, 70 mg auch ab Tag 2 wenn > 80 kg)

IsavuconazolFluconazol, InfusionslösungKapseln

200400 mg 1mal/Tag (3mal/Tag an Tag 1-2)q24h p.o.

ItraconazolIsavuconazol, KapselnInfusionslösung

200 mg q24h (an Tag 1-2 q8h)

Itraconazol, orale SuspensionKapseln

2,5 – 7,5 mg/kg 1mal/Tag oder 200 mg

200 mg q24h p.o.

Itraconazol, Infusionslösungorale Suspension

2,5 – 7,5 mg/kg oder 200 mg 1mal/Tagq24h

MicafunginItraconazol, Infusionslösung

50200 mg ivq24h i.v.

Posaconazol, orale Suspension

SUBA - Itraconazol

200 mg 3mal/Tagq24h p.o.

(2mal/Tag an Tag 1)

> 500 ng/ml

B-IIt,u

PosaconazolMicafungin, TablettenInfusionslösung

30050 mg 1mal/Tag pq24h i.ov.

(2mal/Tag an Tag 1)

> 500 ng/ml

B-IIt,u

Posaconazol, Infusionslösungorale Suspension

300200 mg 1mal/Tag ivq8h p.o.

(2mal/Tag an Tag 1)

> 500700 ng/ml

B-IIt,u

VoriconazolPosaconazol, InfusionslösungTabletten

200300 mg 2mal/Tag ivq24h p.o.

(2mal/Tag an Tag 1)

> 500 ng/ml

B-IIt,u

Posaconazol, Infusionslösung

300 mg q24h i.v.

(2mal/Tag an Tag 1)

> 500 ng/ml

B-IIt,u

Voriconazol

4 mg/kg q12h i.v./p.o.

B-IIt,u

Tabelle 3: Empfehlungen zum therapeutischen Drug Monitoring 

Substanz

Rationale

Ziel

SoR

QoE

Kommentar

Alle Triazole:

Im Fall einer möglichen Durchbruch IFI

Klärung therapeutischer Optionen

variabel

A

III

Orales Itraconazol

Monitoring für Wirksamkeit und Toxizität

>0,5 mg/L

B

IIt

Isavuconazol

Monitoring im Fall von Toxizität

2 – 5 mg/L

C

IIt

Höhere Konzentrationen sind mit erhöhter Toxizität assoziiert

Posaconazol

Orale Suspension

Optimierung von Wirksamkeit (auch bei möglicher reduzierter Resorption)

>0,7 mg/L (Prophylaxe)

>1 mg/L (Therapie)

B

IIt

Reduzierte Plasmalevel bei GI-GvHD, Durchfall, PPI simultan

Posaconazol p.o./i.v.

Optimierung von Wirksamkeit

B

III

Voriconazol

Optimierung von Wirksamkeit

>1 mg/L

B

IIt

Voriconazol

Vermeidung von Toxizität

<4,5 mg/L

A

II

Bei klinischem V.a. Toxizität empfohlen

Tabelle 4: Orale Tumortherapie für AML/MDS und mögliche Interaktionen mit Antimykotika 

Therapie

Intention

Intervention

SoR

QoE

Venetoclax

Prophylaxe invasiver Mykosen

Triazolen

A

IIu,t

Verringerung von Interkationen / Toxizität

Dosisreduktion von Venetoclax bei mindestens 75% in Kombination mit Posaconazol oder Voriconazol und um 50% in Kombination mit Fluconazol oder Isavuconazol

A

IIu,t

Gilteritinib

Prophylaxe invasiver Mykosen

Triazole, keine Dosisanpssung nötig

A

IIu

Midostaurin

Prophylaxe invasiver Mykosen

Triazole, keine Dosisanpssung nötig

A

IIu,a

Quizartinib

Prophylaxe invasiver Mykosen

Triazole, keine Dosisanpssung nötig

A

IIu,t

Verringerung von Interaktionen / Toxizität

Dosisreduktion von Quizartinib (60 auf 30 mg oder 30 mg auf 20 mg) in Kombination mit Posaconazol oder Voriconazol

B

III

Ivosidenib

Prophylaxe invasiver Mykosen

Triazole, keine Dosisanpssung nötig

A

III

Verringerung von Interaktionen / Toxizität

Dosisreduktion Ivosidenib auf 250 mg/d in Kombination mit Posaconazol oder Voriconazol

B

III

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

  1. Mellinghoff SC, Panse J, Alakel N et al.: Primary prophylaxis of invasive fungal infections in patients with haematologic malignancies. 2017 update of the recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the German Society for Haematology and Medical Oncology (AGIHO). Ann Hematol 97:197-207, 2018. Stemler, J, Mellinghoff, SC, Khodamoradi Y et al..: Primary prophylaxis of invasive fungal diseases in patients with haematological malignancies: 2022 update of the recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Haematology and Medical Oncology (DGHO). J Antimicrob Chemother. 2023 Aug 2;78(8):1813-1826. DOI:10.1007/s00277-017-3196-21093/jac/dkad143

  2. Ullmann AJ, Schmidt-Hieber M, Bertz H et al.: Infectious diseases in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: prevention and prophylaxis strategy guidelines 2016. Ann Hematol 95:1435-1455, 2016. DOI:10.1007/s00277-016-2711-1

  3. Maschmeyer G et al.: Infektionen in der Hämatologie und Onkologie, 2018

10 [Kapitel nicht relevant]

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser

Dr. med. Christoph Buhl
Klinikum Leverkusen
Medizinische Klinik 3
Am Gesundheitspark 11
51375 Leverkusen
Dr. med. Annika-Yanina Classen
Universitätsklinikum Köln
Klinik I für Innere Medizin
Klinische Infektiologie
Kerpener Str. 62
50931 Köln
Prof. Dr. med. Oliver A. Cornely
Uniklinik Köln, Klinik I für Innere Med.
Zentrum für Klinische Studien
Infektiologie-Hämatologie-Onkologie
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Prof. Dr. med. Werner Heinz
Caritas-Krankenhaus Bad Mergentheim
Med. Klinik 2
Uhlandstr. 7
97980 Bad Mergentheim
Ass.-Prof. Dr. med. univ. Martin Hoenigl
University of California
Division of Infetctious Diseases
UCSD
200 W. Arbor Drive #8208
San Diego, CA 92103
Prof. Dr. med. Meinolf Karthaus
Klinikum Neuperlach
Klinik für Hämatologie und Onkologie
Oskar-Maria-Graf-Ring 51
81737 München
Dr. med. Yascha Khodamoradi
Universitätsklinikum Frankfurt
Medizinische Klinik II
Hämatologie/Onkologie/Rheumatologie
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Dr. med. Michael Klein
Klinikum Vest, Knappschaftskrankenhaus Recklinghausen
Akademisches Lehrkrankenhaus der
Ruhr-Universität Bochum
Medizinische Klinik III
Dorstener Str. 151
45657 Recklinghausen
PD Dr. med. Philipp Köhler
Universitätsklinikum Köln
Klinik I für Innere Medizin
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Prof. Dr. med. Dipl.-Biol. Michael Koldehoff
Zotz Klimas Essen
Partner für Diagnostik & Prävention
Rüttenscheider Straße 14
45128 Essen
Univ. Prof. Dr. med. Robert Krause
Medizinische Universität Graz
Universitätsklinik für Innere Medizin (UKIM)
Sektion für Infektiologie und Tropenmedizin
Auenbruggerplatz 15
A-8036 Graz
Univ.-Prof. Dr. Cornelia Lass-Flörl
Medizinische Universität Innsbruck
Institut für Hygiene und
Med. Mikrobiologie
Schöpfstr. 41
A-6020 Innsbruck
Dr. med. Blasius Liss
HELIOS Universitätsklinikum Wuppertal
Med. Klinik 1 für Hämatologie,
Onkologie und Palliativmedizin,
Nephrologie, Rheumatologie
Heusnerstr. 40
42283 Wuppertal
Prof. Dr. med. Georg Maschmeyer
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie
und Medizinische Onkologie (DGHO)
Onkopedia-Koordinator
Bauhofstr. 12
10117 Berlin
Dr. med. Sibylle Mellinghoff
Universitätsklinikum Köln
Klinik I für Innere Medizin
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Prof. Dr. med. Olaf Penack
Charité - Universitätsmedizin Berlin
CVK: Campus Virchow-Klinikum
CC 14: Tumormedizin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Prof. Dr. med. Markus Ruhnke
Helios Klinikum Aue
Klinik für Hämatologie/Onkologie
und Palliativmedizin
Gartenstr. 6
08280 Aue
PD Dr. med. habil. Enrico Schalk
Universitätsklinikum Magdeburg
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Zelltherapie
Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg
PD Dr. med. Martin Schmidt-Hieber
Carl-Thiem-Klinikum Cottbus
2. Medizinische Klinik
Hämatologie/Onkologie
Thiemstr. 111
03048 Cottbus
Rosanne Sprute
Uniklinik Köln
Klinik I für Innere Medizin
Klinische Infektiologie
50931 Köln
Dr. Jannik Stemler
Universitätsklinikum Köln
Klinik I für Innere Medizin
CECAD Institut für Translationale Forschung
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Dr. med. Daniel Teschner
Universitätsklinikum Würzburg
Medizinische Klinik II
Oberdürrbacher Str. 6
97080 Würzburg
Dr. med. Sonja Zapke
Helios Universitätsklinikum Wuppertal
Medizinische Klinik I
Heusnerstr. 40
42283 Wuppertal

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

Autor*in Anstellung1 Beratung / Gutachten2 Aktien / Fonds3 Patent / Urheberrecht / Lizenz4 Honorare5 Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 Andere finanzielle Beziehungen7 Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8
Stemler, Jannik
Uniklinik Köln, Klinik 1 für Innere Medizin Universität zu Köln, Institut für Translationale Forschung, CECAD Cluster of Excellence
Ja
Gilead, Produkt&Markt GmbH, Alvea Vax. and Micron Research
Nein
Nein
Ja
AbbVie, Gilead, Hikma and Pfizer
Ja
German Ministry of Education and Research (BMBF), Basilea Pharmaceuticals, Noscendo, beta discoveric bio
Ja
Deutsches Ärzteblatt
Nein
Mellinghoff, Sibylle
Universitätsklinikum Köln
Ja
Octapharma
Nein
Nein
Ja
Pfizer
Nein
Nein
Nein
Khodamoradi, Yascha Eine Erklärung liegt noch nicht vor
Sprute, Rosanne
Universität zu Köln
Nein
Nein
Nein
Ja
Vortragshonorar von Pfizer
Nein
Nein
Nein
Claßen, Annika-Yanina
Uniklinik Köln, Köln
Ja
Experteninterview für Beratung zum Thema Bakteriophagen-Therapie
Nein
Nein
Ja
Akadmie für Infektionskrankheiten, Ärtzekammer Nordrhein-Westfalen, Springer Verlag,
Ja
Deutsches Zentrum für Infektionsforschung, BMBF/DLR
Nein
Nein
Zapke, Sonja
Helios Universitätsklinikum Wuppertal
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Hoenigl, Martin
Med Uni Graz, Graz, Österreich
Nein
Nein
Nein
Nein
Ja
Gilead, MSD, Scynexis, Mundipharma, Pfizer, IMMY, Astellas, Shionogi F2G, Melinta, Euroimmune
Nein
Nein
Krause, Robert
Medizinische Universität Graz
Ja
Pfizer MSD
Nein
Nein
Ja
Pfizer MSD Astropharma Takeda
Ja
Pfizer MSD
Nein
Nein
Schmidt-Hieber, Martin
Carl-Thiem-Klinikum Cottbus
Ja
AbbVie, Amgen GmbH, Bristol Myers Squibb GmbH & Co. KG, Gilead Sciences, Glaxo Smith Kline GmbH & Co. KG, Incyte, MICE, NewConceptOncology, Pfizer Deutschland, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Shionogi GmbH, Stemline Therapeutics (no personal fees)
Nein
Nein
Ja
s.o. "Beratung/Gutachten"
Ja
Teilnahme an klinischen Studien: https://ctk.de/info.php?object=product&id_object=3291
Ja
financial support of educational meetings at the Carl-Thiem-Klinikum Cottbus by Celgene GmbH, Janssen-Cilag GmbH, Novartis Pharma GmbH, Pfizer Pharma GmbH, Roche Pharma AG, Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG, Vifor Pharma Deutschland GmbH (no personal fees)
Nein
Heinz, Werner Eine Erklärung liegt noch nicht vor
Klein, Michael
Klinikum Vest Knappschaftskrankenhaus Recklinghausen Medizinische Klinik III Hämatologie/Onkologie 45657 Recklinghausen
Nein
Nein
Nein
Ja
Fresenius und Nutricia für Trinknahrungen
Nein
Nein
Nein
Köhler, Philipp
Universitätsklinikum Köln (AöR) | Kerpener Str. 62 | 50937 Köln
Ja
Ambu GmbH, Gilead Sciences, Mundipharma Resarch Limited, Noxxon N.V. and Pfizer Pharma
Nein
Ja
A German patent application („Geschlossene Intubationssysteme mit verbessertem Atemwegszugang für Untersuchungsvorrichtungen", official file number DE 10 2021 113 007.7) has been filed by the University of Cologne, listing Philipp Koehler as one of the three inventors.
Ja
Akademie für Infektionsmedizin e.V., Ambu GmbH, Astellas Pharma, BioRad Laboratories Inc., European Confederation of Medical Mycology, Gilead Sciences, GPR Academy Ruesselsheim, HELIOS Kliniken GmbH, Jazz Pharmaceuticals Germany GmbH, medupdate GmbH, MedMedia GmbH, MSD Sharp & Dohme GmbH, Pfizer Pharma GmbH, Scilink Comunicación Científica SC and University Hospital, LMU Munich
Ja
German Federal Ministry of Research and Education (BMBF) B-FAST (Bundesweites Forschungsnetz Angewandte Surveillance und Testung), NAPKON (Nationales Pandemie Kohorten Netz, German National Pandemic Cohort Network) of the Network University Medicine (NUM) und the State of North Rhine-Westphalia
Nein
Nein
Liss, Blasius
HELIOS Universitätsklinikum Wuppertal
Ja
GlaxoSmithKline GmbH & Co KG
Nein
Nein
Nein
Nein
Ja
GlaxoSmithKline GmbH & Co KG AstraZeneca GmbH Gilead Sciences GmbH
Nein
Koldehoff, Michael
Universitätsklinikum Essen, Klinik für Knochenmarktransplantation MVZ ZotzKlimas Düsseldorf
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Buhl, Christoph Eine Erklärung liegt noch nicht vor
Penack, Olaf
Charité
Ja
Member of advisory boards to Equillium Bio, Jazz, Gilead, Novartis, MSD, Omeros, Priothera, Sanofi, Shionogi and SOBI.
Nein
Nein
Ja
OP has received honoraria or travel support from Gilead, Jazz, MSD, Neovii, Novartis, Pfizer and Therakos.
Ja
Research support from Incyte and Priothera.
Nein
Nein
Maschmeyer, Georg
Charité Universitätsmedizin Berlin Klinikum Ernst von Bergmann Potsdam Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO)
Nein
Nein
Nein
Ja
Vortragshonorare (Infektionen): Gilead Sciences GmbH Honorare für Stellungnahmen im Rahmen von Nutzenbewertungsverfahren für die AKdÄ Honorare für Beiträge zur Zeitschrift Best Practice Onkologie
Nein
Nein
Nein
Schalk, Enrico
Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Lass-Flörl, Cornelia
Medizinische Universität Innsbruck
Ja
Gilead Sciences Merck Sharp and Dohme
Nein
Nein
Ja
Gilead Sciences Merck Sharp and Dohme Pfizer BioMerieux F2G Immy Shionogi
Ja
Gilead Sciences
Nein
Nein
Karthaus, Meinolf
Klinikum Neuperlach
Nein
Nein
Nein
Ja
Gilead
Nein
Nein
Nein
Ruhnke, Markus
Helios Klinikum Aue, Chefarzt
Ja
wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board, Fa. Mundipharma Ltd.
Nein
Nein
Ja
Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten , Fa. Munidpharma Ltd.
Nein
Nein
Nein
Cornely, Oliver A.
Uniklinik Köln Kerpener Str 62 50937 Köln
Ja
Cidara
Ja
CoRe Consulting, EasyRadiology
Nein
Ja
Abbott, Abbvie, Al-Jazeera Pharmaceuticals/Hikma, Gilead, Grupo Biotoscana/United Medical/Knight, MedScape, MedUpdate, Merck/MSD, Noscendo, Pfizer, Shionogi, streamedup!
Ja
BMBF, Cidara, EU-DG RTD (101037867), F2G, Gilead, MedPace, MSD, Mundipharma, Octapharma, Pfizer, Scynexis
Nein
Nein
Teschner, Daniel Eine Erklärung liegt noch nicht vor
1 - Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre (Institution/Ort)
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft

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Reference:

Quellenangabe:

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