Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome
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1Zusammenfassung
Kopf-Hals-Karzinome stellen eine heterogene Gruppe von Tumoren zwischen Schädelbasis und Klavikula mit teilweise sehr unterschiedlichen ätiologischen Faktoren und Behandlungsprinzipien dar. In dieser Leitlinie wird ausschließlich Bezug auf die Plattenepithelkarzinome genommen, die in der Mundhöhle, Lippe, Oro-, Hypopharynx und Larynx entstehen, während Nasopharynx-, Nasenhaupt-/Nasennebenhöhlen- und Speicheldrüsenkarzinome nicht adressiert werden. 90% der hier eingegrenzten Kopf-Hals-Karzinome im oberen Aerodigestivtrakt sind Plattenepithelkarzinome und für 75% der Tumore besteht eine Assoziation zu Nikotin- und Alkoholkonsum. Wurden bis vor einigen Jahren alle Kopf-Hals-Karzinome zusammengefasst, so findet gegenwärtig vergleichbar mit anderen onkologischen Diagnosen eine immer weitere Diversifizierung, getrieben durch unterschiedliche Tumorbiologie und Prognose der Erkrankungen, statt. Ein Beispiel dafür sind die HPV-assoziierten Tumore im Oropharynx, die häufiger bei jüngeren PatientInnen auftreten, seltener eine Assoziation zu Nikotin und Alkohol aufweisen und eine deutlich bessere Prognose als HPV-negative Tumore aufweisen.
Kopf-Hals-Karzinome stellen eine heterogene Gruppe von Tumoren zwischen Schädelbasis und Klavikula mit teilweise sehr unterschiedlichen ätiologischen Faktoren und Behandlungsprinzipien dar. In dieser Leitlinie wird ausschließlich Bezug auf die Plattenepithelkarzinome genommen, die in der Mundhöhle, Lippe, Oro-, Hypopharynx und Larynx entstehen, während Nasopharynx-, Nasenhaupt-/Nasennebenhöhlen- und Speicheldrüsenkarzinome nicht adressiert werden. 85% der hier eingegrenzten Kopf-Hals-Karzinome im oberen Aerodigestivtrakt sind Plattenepithelkarzinome und 75% der Tumore sind mit Nikotin- und Alkoholkonsum assoziiert.
Bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren wird in frühen und in einem Teil der lokal fortgeschrittenen Stadien ein kurativer Therapieansatz verfolgt. Therapieoptionen sind Operation, Bestrahlung, Chemo- und Immuntherapie, meist kombiniert als multimodale Therapiekonzepte. Die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit der einzelnen Fächer ist für die optimale Behandlung von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren eine Voraussetzung. Relevante Neuerungen in den letzten Jahren stellen die deutlich hervorgehobenen transoralen Resektionsverfahren, wie Laser-Mikrochirurgie (TLM) und Roboter-assistierte Chirurgie (TORS), die einzeitige Deckung auch komplexer Defekte mithilfe Patienten-spezifischer Implantate, der Einsatz moderner gewebeschonender Bestrahlungstechniken und die Einführung der Immuntherapie in den Behandlungskonzepten dar.
Wurden bis vor einigen Jahren alle Kopf-Hals-Karzinome zusammengefasst, so findet gegenwärtig vergleichbar mit anderen onkologischen Diagnosen eine immer weitere Diversifizierung getrieben durch unterschiedliche Tumorbiologie und Prognose der Erkrankungen statt. Ein Beispiel dafür sind die HPV-assoziierten Tumore im Oropharynx, die häufiger bei jüngeren Patientinnen und Patienten (Pat.) auftreten, seltener eine Assoziation zu Nikotin und Alkohol und eine deutlich bessere Prognose als HPV-negative Tumore aufweisen.
Bei Pat. mit Kopf-Hals-Tumoren wird in frühen und in einem Teil der lokal fortgeschrittenen Stadien ein kurativer Therapieansatz verfolgt. Therapieoptionen sind Operation, Bestrahlung, Chemo- und Immuntherapie, meist kombiniert als multimodale Therapiekonzepte. Die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit der einzelnen Fächer ist für die optimale Behandlung von Pat. mit Kopf-Hals-Tumoren eine Voraussetzung. Relevante Neuerungen in den letzten Jahren stellen die deutlich hervorgehobenen transoralen Resektionsverfahren, wie transorale Laser-Mikrochirurgie (TLM) und transorale Roboter-assistierte Chirurgie (TORS), die einzeitige Deckung auch komplexer Defekte mithilfe Pat.-spezifischer Implantate, der Einsatz moderner präziser und somit gewebeschonender Bestrahlungstechniken und die Einführung der Immuntherapie in den Behandlungskonzepten dar.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Kopf-Hals-Karzinome sind primär im oberen Aerodigestivtrakt entstandene, epitheliale Malignome. In Therapie-orientierten Leitlinien wird nach der Lokalisation, histologischen, seltenseltenen genetischen und immunhistochemischen Parametern differenziert.
2.2Epidemiologie (Abb. 1-4)Epidemiologie
Inzidenz und Mortalität für Kopf-Hals-Karzinome haben sich seit 2000 nicht wesentlich verändert, wobei insbesondere beim Kehlkopfkrebs, aber seit 2011 auch beim Mundhöhlen- und Rachenkarzinom eine Abnahme der Neuerkrankungen bei Männern zu verzeichnen ist gegenüber einer leichten Zunahme der Inzidenz bei Frauen. Laut den Daten des deutschen Krebsregisters erkrankten in Deutschland im Jahr 2014 12.660 Männer und 4.560 Frauen an einem Kopf-Hals-Karzinom. Im Jahr 2015 sind 5.504 Männer (43%) und 1.659 Frauen (36%) an ihrer Tumorerkrankung verstorben. Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region sind in Deutschland bei Männern mit ca. 5% der vierthäufigste Tumor mit einer altersstandardisierten Mortalität von 6,7 pro 100.000 Einwohnern. Bei Frauen liegt diese Rate niedriger bei 1,8 pro 100.000 Krebserkrankungen von Mundhöhle und Rachen stellen eine heterogene Gruppe bösartiger Neubildungen dar. Histologisch kommen zu 85 % Plattenepithelkarzinome vor, die insbesondere von den Schleimhäuten der Mundhöhle, des Naso-, Oro- und Hypopharynx ausgehen. Etwa 5% der Neubildungen in Mundhöhle und Rachen sind Adenokarzinome, die vor allem bei den Speicheldrüsen vorkommen. Männer erkranken häufiger und zwei bis drei Jahre früher als Frauen. Die altersstandardisierten Erkrankungsraten sind bei beiden Geschlechtern zwischen 1999 und 2011 angestiegen. Seit 2011 verlaufen sie bei Frauen annähernd konstant, bei Männern ist sogar ein leichter Rückgang zu beobachten. Die entsprechenden Mortalitätsraten sind bei Männern über den gesamten Zeitraum leicht rückläufig, bei Frauen nahezu unverändert. Insgesamt weisen Frauen mit 63%, im Vergleich zu Männern mit 54%, höhere relative 5-Jahres-Überlebensraten auf [1].. Dazu trägt bei, dass Frauen einen geringeren Anteil an durch Tabak- und Alkoholkonsum induzierten Krebserkrankungen von Mundboden, Zunge und Rachen aufweisen, die mit einer geringeren Überlebenswahrscheinlichkeit verbunden sind. Nach den derzeit nur für Mundhöhlenkarzinome (C02-C06) vorliegenden Angaben zum UICC-Tumorstadium wird knapp jeder dritte Tumor der Mundhöhle bei Frauen im frühen Stadium I diagnostiziert, aber nur jede vierte Erkrankung bei Männern.
Aufgrund von Anti-Rauchen-Kampagnen zeigt sich insbesondere in den USA ein Rückgang der Erkrankung, während in Deutschland aufgrund fehlender effektiver Programme dieser Trend nicht zu verzeichnen ist. Rauchen ist bei Patienten mit HPV-assoziiertem Oropharynxkarzinom mit einer schlechteren Prognose verbunden, vergleichbar den HPV negativen Karzinomen.
Am Kehlkopf treten nahezu ausschließlich Plattenepithelkarzinome auf. Männer erkranken daran erheblich häufiger als Frauen: von den rund 3.200 Neuerkrankungen im Jahr 2023 betraf nur etwa jede sechste eine Frau. Das mittlere Erkrankungsalter lag 2023 für Frauen und Männer bei 68 Jahren und damit früher als bei Krebserkrankungen insgesamt. Die altersspezifischen Erkrankungsraten weisen für Frauen und Männer einen Altersgipfel zwischen 65 und 79 Jahren auf. Die Erkrankungs- und Sterberaten der Männer nehmen seit Ende der 1990er Jahre ab. Die Raten der Frauen bleiben hingegen nahezu konstant. Im regionalen Vergleich zeigen sich etwas höhere Raten in den östlichen und nördlichen Regionen Deutschlands. Die relativen 5-Jahres-Überlebensraten von Frauen (62%) und Männern (66%) unterscheiden sich nicht wesentlich. Mit 51% wird bei Männern ein höherer Anteil früher Tumorstadien (Stadien I/II) bei Diagnose gestellt als bei Frauen mit 44% (nach 8. TNM-Auflage). Aufgrund von Anti-Rauchen-Kampagnen zeigt sich insbesondere in den USA ein Rückgang der Erkrankung, während in Deutschland aufgrund fehlender effektiver Programme dieser Trend nicht zu verzeichnen ist. Rauchen ist bei Pat. mit HPV-assoziiertem Oropharynxkarzinom mit einer schlechteren Prognose verbunden, vergleichbar den HPV-negativen Karzinomen [1- 3].
Das mittlere (mediane) Erkrankungsalter bei Diagnosestellung beträgt bei Männern 63 Jahre, bei Frauen 65 Jahre und liegt damit 7 Jahre (Männer), bzw. 4 Jahre (Frauen) unter dem mittleren Erkrankungsalter für Krebs insgesamt. Das mittlere Sterbealter liegt für die häufigste Lokalisation in Mundhöhle und Rachen bei 66 Jahren (Männer) bzw. 72 Jahren (Frauen). Die meisten Erkrankungsfälle bei Mundhöhlen- und Rachenkrebs treten bei Männern in der Altersgruppe zwischen 60 bis 70 Jahren auf, während bei Frauen die Erkrankungen ab dem 55. Lebensjahr recht konstant sind mit einem leichten Peak bei den über 85-Jährigen. Die Anzahl an Neuerkrankungen pro Altersgruppe hängt einerseits vom altersspezifischen Erkrankungsrisiko ab, andererseits aber auch von der Altersstruktur der Bevölkerung. Dadurch treten scheinbare Diskrepanzen zwischen Erkrankungsrisiko und Erkrankungsfallzahl auf.
Das mittlere (mediane) Erkrankungsalter bei Diagnosestellung beträgt bei Männern 63 Jahre, bei Frauen 65 Jahre und liegt damit 7 Jahre (Männer), bzw. 4 Jahre (Frauen) unter dem mittleren Erkrankungsalter für Krebs insgesamt. Das mittlere Sterbealter liegt für die häufigste Lokalisation in Mundhöhle und Rachen bei 66 Jahren (Männer) bzw. 72 Jahren (Frauen). Die meisten Erkrankungsfälle bei Mundhöhlen- und Rachenkrebs treten bei Männern in der Altersgruppe zwischen 60 bis 70 Jahren auf, während bei Frauen die Erkrankungen ab dem 55. Lebensjahr konstant sind mit einem leichten Peak bei den über 85-Jährigen.
2.3Pathogenese
Invasive Plattenepithelkarzinome im Kopf- und Halsbereich entwickeln sich in der überwiegenden Zahl auf zwei Hauptwegen: zum einen entstehen diese Tumoren im Zusammenhang mit Tabak und Alkoholkonsum und andererseits durch eine Infektion mit humanen Papillomaviren, insbesondere HPV-16. Tumore der Kopf-Hals- RegionKopf-Hals-Region entstehen in einem komplexen, stufenförmigen Prozess durch die Akkumulation genetischer Alterationen. Dabei spielen insbesondere die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen und die Aktivierung von Proto-Onkogenen eine Rolle, die in der Konsequenz zu genetischer Instabilität führen. Während die Karzinogenese für die Noxen-assoziierten Tumore eine vielschichtigeein vielschichtiges und im Einzelfall komplexes Geschehen darstellt, folgt die Tumorentstehung HPV-assoziierter Karzinomen einem Muster wobei die Muster: Die Expression der viralen Proteine E6 und E7 führt zur Inaktivierung von p53 und Rb und führt [4].
2.4Risikofaktoren
Das Risiko, an einem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom zu erkranken, wird durch folgende Faktoren erhöht:
Alkoholkonsum [5]
HPV (ausschließlichHPV (insbesondere im Oropharynx) [9]
Schlechte orale Hygiene [10]
Chronische mechanische Irritationen [12]
Betelnusskonsum (Mundhöhlenkarzinom) [13]
Positive Familienanamnese für Kopf-Hals-Tumore [14]
Langzeit-Immunsuppression [15]
Selten: Fanconi-Anämie, Li-Fraumeni-Syndrom, Bloom’s-Syndrom, Ataxia teleangiectatica, kongenitale Dyskeratose, Lichen ruber planus.
Insbesondere Rauchen und regelmäßiger Alkoholkonsum stellen bei weitem die wichtigsten Risikofaktoren dar, da diese sich gegenseitig potenzieren [16].
3Vorbeugung und Früherkennung[Kapitel nicht relevant]
3.1Vorbeugung
Die allgemeinen Empfehlungen zur Vorbeugung beziehen sich auf die bisher identifizierten Risikofaktoren Rauchen und regelmäßigen Alkoholkonsum.
3.2Früherkennung
Pat. mit Fanconi-Anämie wird die Aufnahme in ein regelmäßiges Früherkennungsprogramm empfohlen.
4Klinisches Bild
Die Symptome hängen von der Lokalisation der Tumorerkrankung ab. AllenFür alle Lokalisationen gemeinsam können Symptome wie Gewichtsverlust, Schmerzen, Dysphagie, Odynophagie und Hämoptysen auftreten.
Spezifische Symptome sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Symptome richten sich nach der Lokalisation:
Mundhöhle: nicht heilende Ulzera, Zahnlockerungen, Dysarthrie als Zeichen der Invasion tiefer Muskelschichten.
Oropharynx: Schlaf-Apnoe-Syndrom, Halsschwellung, Globusgefühl, Dysphagie, Odynophagie, Aspiration.
Hypopharynx: Dysphagie, Odynophagie, Aspiration, Otalgie durch die Affektion der Hirnnerven V, VII, IX und X.
Larynx: Heiserkeit, Stridor, Dysphagie, Odynophagie, Aspiration.
5Diagnose
5.1DiagnostikDiagnosestellung
Neben der ausführlichen Anamnese gehört die Kombination aus Inspektion, Palpation und Spiegeluntersuchung oder flexibler Laryngoskopie zum diagnostischen Standard. Darüber hinaus sollten Performance Status (ECOG, KPS), Ernährungszustand, Psychosozialanamnese, Zahnstatus, Beurteilung der Sprach- und Schluckfunktion erhoben werden. Bei PatientenPat. über 70 Jahren wird zusätzlich ein geriatrisches Assessment empfohlen. Eine Panendoskopie (Endoskopie des Rachen-Kehlkopfbereichs, der Trachea und oberen Bronchien, sowie der Speiseröhre) unter Narkose ist wichtiger Bestandteil der Staginguntersuchungen für Tumore des Larynx und Pharynx und dient der histologischen Sicherung, der sicheren Größenbeurteilung vor definitiver Therapie und dem Ausschluss von synchronen Zweitmalignomen.
Zum Ausschluss von Metastasen und zur Einschätzung der Resektabilität sollte eine CT oder MRT des Halses erfolgen. Insbesondere bei fortgeschrittenen Tumoren wird die erweiterte Diagnostik mittels CT von Thorax und Abdomen zum Nachweis etwaiger Fernmetastasen (oder Zweitmalignome) empfohlen. Die CT ist der MRT inim Hinblick auf die Detektion von Lymphknotenmetastasen überlegen, während die MRT perineurale Tumorinfiltration, Knorpelinfiltration und intrakranielle Infiltrationen besser abbilden kann. Die beiden Verfahren sind daher als komplementär anzusehen. Bei vermuteter Lymphknotenmetastasierung und nicht nachweisbaren Primarius sollte eine Feinnadelbiopsie der Lymphknoten (LK) angestrebt werden.
Die PET-CT ist in der Detektion okkulter LK-Metastasen der CT überlegen. Generell für die Schnittbildgebung aber insbesondere für die PET- CT gilt aufgrund falsch negativer Befunde bei Metastasen < 5 mm kann das Verfahren nicht für oder gegen eine definitive Therapie der Lymphabflusswege stratifizieren. Bei vermuteter cervikaler Lymphknotenmetastasierung und nicht nachweisbarem Primarius (zervikales CUP-Syndrom) sollte eine Feinnadelbiopsie der betroffenen Lymphknoten (LK) angestrebt werden. Die Sonografie als untersucherabhängige Methode ist zur Beurteilung der Halsweichteile der CT bzw. MRT gleichwertig. Die Positronen-Emissions-Tomographie mit CT (PET-CT) ist in der Detektion okkulter LK-Metastasen der CT überlegen. Generell für die Schnittbildgebung, insbesondere für die PET-CT, gilt aufgrund falsch negativer Befunde bei Metastasen < 5 mm, dass das Verfahren nicht für oder gegen eine definitive Therapie der Lymphabflusswege stratifizieren kann. [17].
Empfehlungen für die Diagnosestellung und das Staging sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Die Positronenemissionstomographie (PET-CT)PET-CT kann anderweitig unentdeckte Fernmetastasen detektieren und damit das therapeutische Vorgehen bei ansonsten resektabel erscheinendem Primärtumor modifizieren und insbesondere das Vorgehen zur operativen Entfernung von Halslymphknoten bestimmen. In Deutschland wird die PET-CT in der Situation, wenn nach erfolgter primärer Radiochemotherapie entschieden werden soll, ob Halslymphknoten entfernt werden müssen, aufgrund eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesauschusses vergütet [18]. Darüber hinaus besitzt sie eine Bedeutung zur Suche okkulter Primärtumore bei zervikaler Lymphknotenmetastasierung und in der Nachsorge, wenn zwischen therapieinduzierten Gewebealterationen und einem Tumorrezidiv differenziert werden muss. . Darüber hinaus besteht der Mehrwert der funktionellen Bildgebung in der Suche okkulter Primärtumore bei zervikaler Lymphknotenmetastasierung und in der Nachsorge, wenn zwischen therapieinduzierten Gewebealterationen und einem Tumorrezidiv differenziert werden muss.
5.2KlassifikationHistopathologische Beurteilung
Die Diagnosestellung erfolgt meist mittels Biopsie des Primarius oder einer ggf. zugänglichen Lymphknotenmetastase.
Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome werden nach der aktuellen 5. Edition der WHO-Klassifikation beurteilt. Die Einteilung erfolgt in Subtypen mit prognostischer Relevanz (verrukös/basaloid/sarkomatoid/„konventionell“). Die „konventionellen“ Karzinome (keratinisierend/nicht-keratinisierend) werden entsprechend ihrer Ähnlichkeit mit regelrechtem Plattenepithel graduiert (G1/G2/G3), allerdings ist hier einschränkend zu erwähnen, dass entsprechend der WHO-Klassifikation die prognostische Aussagekraft dieser Graduierung sehr eingeschränkt zu werten ist. Tumoren des Oropharynx haben eine Sonderstellung, da bei allen eine HPV-Testung erfolgen sollte. Hierfür wird in der WHO-Klassifikation eine immunhistochemische Färbung gegen p16 empfohlen. p16 ist als Surrogatmarker für HPV-Positivität im Oropharynx (umfasst Tonsillen und Zungengrund) etabliert. Dabei gilt ein Tumor aus dieser Lokalisation als positiv, wenn mehr als 70% der Tumorzellen eine nukleäre und/oder zytoplasmatische Anfärbung zeigen. Weitere Testmethoden zur HPV-Typenbestimmung umfassen z.B. eine PCR-Testung oder einen RNA-Nachweis. Zu beachten ist, dass HPV-assoziierte HNSCC nicht graduiert werden. Aufgrund der im lymphoepithelialen Gewebe per se fragmentierten Basalmembran existieren in diesen Karzinomen weiterhin keine Vorläuferläsionen (Carcinoma in situ) – sie sind immer als invasiv zu bewerten.
Die pathologische Aufarbeitung von Resektionspräparaten sollte ein pathologisches Staging nach aktueller TNM/UICC-Klassifikation umfassen. Dieses beinhaltet folgende Parameter:
1. Tumorgröße (pT1-4), bei oralen HNSCC zusätzlich die Angabe der Invasionstiefe.
2. Nodalstatus: bei den Oropharynxkarzinomen unterschieden in p16-negative und p16-positive Oropharynxkarzinome.
2a. Nodalstatus für alle Karzinome des Kopfes und des Halses sowie für die p16-negativen Oropharynxkarzinome (pN1-3), der die Zahl der resezierten und die Zahl der davon befallenen Lymphknoten und deren Lokalisation umfasst. Bzgl. der Lymphknoten sollte eine Angabe der Größe der größten Metastase und eine Angabe hinsichtlich eines extrakapsulären Wachstums (ECE) erfolgen. Relevante Neuerung in der 9. Edition der TNM-Klassifikation ist der Eingang von klinisch oder pathologisch detektiertem extrakapsulärem Tumorwachstum am Lymphknoten bei den p16-positiven Oropharynxkarzinomen.
3. Graduierung: G1/G2/G3
4. Perineuralscheideninfiltration (Pn), Lymph- bzw. Haemangiosis carcinomatosa (L bzw. V). Dies Parameter werden als präsent oder abwesend eingestuft (0/1).
5. Resektionsstatus (R0/R1/R2/RX): Hier erfolgt eine Angabe ob an den orientierten Schnitträndern makroskopisch oder mikroskopisch Karzinomzellen nachweisbar sind, weiterhin ist die Breite der tumorfreien Resektionsränder anzugeben.
Diese Parameter sind als prognostisch signifikant bestimmend für die adjuvante Therapiestratifikation. Wie bereits erwähnt, gilt dies für die Aussagekraft der Graduierung nur äußerst eingeschränkt. Zu beachten ist, dass die aktuelle TNM-Klassifikation p16-negative und p16-positive HNSCC als eigene Entitäten in distinkten Systemen einordnet.
Neben diesen obligaten Parametern zu empfehlen ist eine Aussage hinsichtlich des Wachstumsmusters des Karzinoms: in der Zwischenzeit wurde in vielen Studien die prognostische Aussagekraft des Tumor Buddings belegt, so dass davon auszugehen ist, dass dieses in Zukunft in die Leitlinien aufgenommen werden könnte. Tumor Budding kann als abwesend/schwach/stark angegeben werden.
Eine Sonderstellung nehmen sog. „Cancer of unknown primary (CUP)“ ein. Dies sind plattenepithelial differenzierte Lymphknotenmetastasen bei denen kein Primärtumor nachgewiesen werden kann. Hier wird standardmäßig eine p16-Immunhistochemie und eine EBV-in-situ-Hybridisierung aus der Lymphknotenmetastase empfohlen. Eine Positivität kann auf kleine HPV-assoziierte HNSCC oder EBV-assoziierte Nasopharynxkarzinome als Primarius hinweisen. Falls auch durch diese und weitere Zusatzuntersuchungen kein Primärtumor gefunden werden kann, erhalten CUP in der aktuellen UICC/TNM-Klassifikation ein eigenständiges Klassifikationsschema. Siehe dazu Onkopedia LL CUP Syndrome.
Bereits bei Erstdiagnose sollte eine Bestimmung des PD-L1-Expressionsstatus mittels Immunhistochemie erfolgen. In der aktuellen Zulassungssituation wird der Combined Positive Score (CPS) als prädiktiver Biomarker für den Einsatz von Pembrolizumab verwendet, ein Score ≥ 1 wird als positiv klassifiziert. Der cut-off-Wert gilt sowohl für das metastasierte/rekurrente Setting als auch im lokal fortgeschrittenen neoadjuvant/adjuvanten Setting.
5.2.1Stadien
Die aktuelle TNM- bzw. UICC-Klassifikation für das Mundhöhlenkarzinom ist in Tabelle 3, für das p16-negative Oropharynxkarzinom in Tabelle 4, für das p16-positive Oropharynxkarzinome in Tabelle 5, zusammengefasst.
5.2.2Histologie
5.2.2.1WHO-Klassifikation
Die Diagnosestellung erfolgt meist mittels Biopsie des Primarius oder einer ggf. zugänglichen Lymphknotenmetastase.
Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome werden nach der aktuellen 4. Edition der WHO-Klassifikation beurteilt. Die Einteilung erfolgt in Subtypen mit prognostischer Relevanz (verrukös/basaloid/sarkomatoid/“konventionell“). Die „konventionellen“ Karzinome (keratinisierend/nicht-keratinisierend) werden entsprechend ihrer Ähnlichkeit mit regelrechtem Plattenepithel graduiert (G1/G2/G3), allerdings ist hier einschränkend zu erwähnen, dass entsprechend der WHO-Klassifikation die prognostische Aussagekraft dieser Graduierung sehr eingeschränkt zu werten ist. Tumoren des Oropharynx haben eine Sonderstellung, da bei allen eine HPV-Testung erfolgen sollte. Hierfür wird in der WHO-Klassifikation eine immunhistochemische Färbung gegen p16 empfohlen. P16 ist als Surrogatmarker für HPV-Positivität im Oropharynx (umfasst Tonsillen und Zungengrund) etabliert. Dabei gilt ein Tumor aus dieser Lokalisation als positiv, wenn mehr als 70% der Tumorzellen eine nukleäre und/oder zytoplasmatische Anfärbung zeigen. Weitere Test-methoden umfassen z.B. eine PCR-Testung oder einen RNA-Nachweis. Zu beachten ist, dass HPV-assoziierte HNSCC nicht graduiert werden. Aufgrund der im lymphoepithelialen Gewebe per se fragmentierten Basalmembran existieren in diesen Karzinomen weiterhin keine Vorläuferläsionen (Carcinoma in situ) – sie sind immer als invasiv zu bewerten.
5.2.2.2TNM/UICC-Klassifikation
Die pathologische Aufarbeitung von Resektionspräparaten sollte ein pathologisches Staging nach aktueller TNM/UICC-Klassifikation umfassen, siehe auch Kapitel 5.2.1. Dieses beinhaltet folgende Parameter:
Tumorgröße (pT1-4), bei oralen HNSCC zusätzlich die Angabe der Invasionstiefe.
Nodalstatus: bei den Oropharynxkarzinomen unterschieden in p16-negative und p16-positive Oropharynxkarzinomen.
Nodalstatus für alle Karzinome des Kopfes und des Halses sowie für die p16-negativen Oropharynxkarzinome (pN1-3), der die Zahl der resezierten und die Zahl der davon befallenen Lymphknoten und deren Lokalisation umfasst. Bzgl. der Lymphknoten sollte eine Angabe der Größe der größten Metastase und eine Angabe hinsichtlich einer extrakapsulären Infiltration ECE erfolgen.
Nodalstatus (pN1-pN2) für die p16-negativen Oropharynxkarzinome, bei denen nur die Anzahl der befallenen Lymphknoten (pN1: bis 4 LK oder pN2: ab 5 LK) Berücksichtigung findet, nicht jedoch die Größe oder die extrakapsuläre Infiltration.
Graduierung: G1/ G2/ G3.
Perineuralscheideninfiltration (Pn), Lymph- bzw. Haemangiosis carcinomatosa (L bzw. V). Diese Parameter werden als präsent oder abwesend eingestuft.
Resektionsstatus (R0/R1/Rx): Hier erfolgt eine Angabe ob an den orientierten Schnitträndern Karzinom nachweisbar ist, weiterhin ist die Breite der tumorfreien Resektionsränder anzugeben.
Diese Parameter sind als prognostisch signifikant bestimmend für die adjuvante Therapiestratifikation. Wie bereits erwähnt, gilt dies für die Aussagekraft der Graduierung nur äußerst eingeschränkt. Zu beachten ist, dass die aktuelle TNM-Klassifikation p16-negative und p16-positive HNSCC als eigene Entitäten in distinkten Systemen einordnet.
5.2.2.3Weitere Parameter
Neben diesen obligaten Parametern zu empfehlen ist eine Aussage hinsichtlich des Wachstumsmusters des Karzinoms: in der Zwischenzeit wurde in vielen Studien die prognostische Aussagekraft des Tumorbuddings belegt, so dass davon auszugehen ist, dass dieses in Zukunft in die Leitlinien aufgenommen werden könnte. Tumorbudding kann als abwesend/schwach/stark angegeben werden.
Eine Sonderstellung nehmen sog. „Cancer of unknown primary (CUP)“ ein. Dies sind plattenepithelial differenzierte Lymphknotenmetastasen, bei denen kein Primärtumor nachzuweisen ist. Hier wird standardmäßig eine p16-Immunhistochemie und eine EBV-in-situ-Hybridisierung empfohlen. Eine Positivität kann auf kleine HPV-assoziierte HNSCC oder EBV-assoziierte Nasopharynxkarzinome als Primarius hinweisen. Falls auch durch diese und weitere Zusatzuntersuchungen kein Primärtumor gefunden werden kann, erhalten CUP in der aktuellen UICC/TNM-Klassifikation ein eigenständiges Klassifikationsschema.
Im rezidivierten oder metastasierten Stadium sollte eine Bestimmung des PD-L1 Expressionsstatus mittels Immunhistochemie erfolgen. In der aktuellen Zulassungssituation (Stand 08/2022) wird der Combined Positive Score (CPS) als prädiktiver Biomarker verwendet, ein Score ≥ 1 wird als positiv klassifiziert. Ein CPS-Score von ≥ 20 kann für die Therapiestratifizierung relevant sein. Aus diesem Grund sollte immer der errechnete CPS-Wert angegeben werden.
6Therapie
In der Therapie lokoregionär begrenzter Karzinome steht neben der OP die Strahlentherapie, allein oder in Kombination mit systemischer Therapie, als kuratives Therapieverfahren zur Verfügung. Aufgrund der komplexen Therapiemöglichkeiten sollten Empfehlungen immer multidisziplinär diskutiert und entschieden werden (interdisziplinäre Tumorkonferenz). In sehr frühen Tumorstadien mit T1–2 N0 M0 stehen die alleinige OP oder Strahlentherapie zur Verfügung. Welcher therapeutische Weg zu wählen ist, hängt wesentlich von funktionellen Aspekten und Fragen der Belastbarkeit des Pat. ab. Neben den tumorspezifischen spielen die patientenspezifischen Faktoren eine besondere Rolle, da entitätstypisch häufig Komorbiditäten mit potentiellen kardiovaskulären, pulmonalen oder hepatischen Einschränkungen vorliegen, die eine Therapie deutlich erschweren und bei prinzipiell resektablen Tumoren zur faktischen Inoperabilität führen können [19].
Ein primär chirurgisches Vorgehen kombiniert mit perioperativer Immuntherapie wird für T3/T4-Mundhöhlenkarzinome empfohlen. Fortgeschrittene Hypopharynxkarzinome sollten insbesondere beim Vorliegen einer Knorpelinvasion primär chirurgisch therapiert werden. Bei T3/T4a Tumoren im Larynx und Hypopharynx sollte die Möglichkeit des Larynxerhalts mit ggf. Induktionstherapie im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards diskutiert werden [20]. Bei frühen T-Stadien und ausgewählten Fällen fortgeschrittener T-Stadien wird, wenn technisch möglich, ein transoraler Zugang wegen der geringeren Morbidität favorisiert. Hier kommen Verfahren mit klassischen Kaltinstrumenten, die Laserchirurgie und die transorale robotische Chirurgie zum Einsatz. Abhängig vom zu erwartenden Gewebsdefekt und funktionellen Störungen erfolgt eine rekonstruktive Chirurgie mit regionalen Lappenplastiken oder freier Lappenplastik. Standard der chirurgischen Behandlung der Halsweichteile ist die Neck dissection. Die Ausdehnung und Radikalität richtet sich nach der Tumorentität, dem T- und N-Stadium. Eine Salvage-Chirurgie kann bei Tumorprogression unter/nach primärer Radio(chemo)therapie oder bei resektablen Rezidivtumoren indiziert sein.
6.1Therapie in kurativer IntentionStrahlentherapie im kurativen Therapiekonzept
Durch Verfahren wie die Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) bzw. volumenmodulierte Strahlentherapie (VMAT) und bildgeführte Strahlentherapie (IGRT) wird die Morbidität der Bestrahlung gesenkt [69], sodass diese Verfahren standardmäßig zur Anwendung kommen. Zunehmend wird auch die adaptive Strahlentherapie (ART) durchgeführt. Hierbei kann der Bestrahlungsplan im Bedarfsfall tagesaktuell adaptiert werden. Relevante Risikoorgane wie Speicheldrüsen, Mundhöhle und der Schluckapparat sollen nach internationalem Standard geschont werden, ohne die empfohlene Dosis im jeweiligen Zielvolumen zu unterschreiten.
6.1.1Interdisziplinäres Vorgehen
In der Therapie lokoregionär begrenzter Karzinome steht neben der OP die Strahlentherapie, allein oder in Kombination mit systemischer Therapie, als kuratives Therapieverfahren zur Verfügung. Aufgrund der komplexen Therapiemöglichkeiten sollten Empfehlungen immer multidisziplinär diskutiert und entschieden werden (interdisziplinäre Tumorkonferenz). In sehr frühen Tumorstadien mit T1–2 N0 M0 stehen die alleinige OP oder Strahlentherapie zur Verfügung. Welcher therapeutische Weg zu wählen ist, hängt wesentlich von funktionellen Aspekten und Fragen der Belastbarkeit ab. Neben den tumorspezifischen spielen die patientenspezifischen Faktoren eine besondere Rolle, da entitätstypisch häufig Komorbiditäten mit potentiellen kardiovaskulären, pulmonalen oder hepatischen Einschränkungen vorliegen, die eine Therapie deutlich erschweren und bei prinzipiell resektablen Tumoren zur faktischen Inoperabilität führen können [19].
6.1.2Chirurgie
Ein primär chirurgisches Vorgehen wird für T3/T4-Mundhöhlenkarzinome empfohlen. Fortgeschrittene Hypopharynxkarzinome sollten insbesondere beim Vorliegen einer Knorpelinvasion chirurgisch therapiert werden. Bei T3/T4a-Tumoren im Larynx und Hypopharynx sollte die Möglichkeit des Larynxerhalts im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards diskutiert werden (20). Bei frühen T-Stadien und ausgewählten Fällen fortgeschrittener T-Stadien wird, wenn technisch möglich, ein transoraler Zugang wegen der geringeren Morbidität favorisiert. Hier kommen Verfahren mit klassischen Kaltinstrumenten, die Laserchirurgie und die transorale robotische Chirurgie zum Einsatz. Abhängig vom zu erwartenden Gewebsdefekt und funktionellen Störungen erfolgt eine rekonstruktive Chirurgie mit regionalen Lappenplastiken oder freier Lappenplastik. Standard der chirurgischen Behandlung der Halsweichteile ist die Neck dissection. Die Ausdehnung und Radikalität richtet sich nach der Tumorentität, dem T- und N-Stadium. Eine Salvage-Chirurgie kann bei Tumorprogression unter/nach primärer Radio(chemo)therapie oder bei resektablen Rezidivtumoren indiziert sein.
6.1.3Strahlentherapie
Die Strahlentherapie verfolgt unter Einsatz von mindestens 60 Gy (üblicherweise >66 Gy) in Einzeldosen von 2 Gy einen kurativen Therapieansatz. Die dreidimensionale konformale Planung der Bestrahlungsfelder ist Voraussetzung für eine kurativ intendierte Strahlentherapie. Durch Verfahren wie die Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) oder die bildgeführte Strahlentherapie (IGRT) wird die Morbidität der Bestrahlung gesenkt, sodass diese Verfahren heute routinemäßig zur Anwendung kommen.
In den fortgeschrittenen Stadien III, IVa und IVb ist statt einer alleinigen Strahlentherapie die simultane Radiochemotherapie (RCT) therapeutischer Standard. Je nach Strahlentechnik (1 × tgl. 2 Gy, 2 × tgl. 1,2 Gy bzw. „Concomitant Boost“) werden Dosen von 70 Gy, 72–76,8 Gy bzw. 72 Gy verwendet. Dieser Therapieansatz wurde besonders gut bei Tumoren des Oro-Hypopharynx und des Larynx in den Stadien III und IV der nicht metastasierten Erkrankung untersucht.
In zahlreichen Studien wurde die Effektivität von Cisplatin in Kombination mit Bestrahlung geprüft. In der Metaanalyse MACH-NC wurden die individuellen Patientendaten aus 93 randomisierten Studien mit insgesamt 17 346 Pat. berücksichtigt [21]. Die Chemotherapie wurde entweder als Induktionstherapie, simultan oder adjuvant nach der lokoregionären Therapie gegeben. Als am günstigsten erwies sich die simultane RCT. In den 50 randomisierten Studien mit 9615 Pat. zur simultanen RCT sank die Hazard Ratio für die Mortalität im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie auf 0,81 (p < 0,0001), der absolute Überlebensgewinn nach 5 Jahren betrug 6,5% [21]. In den meisten Studien wurde Cisplatin ± 5-Fluorouracil (5-FU) mit der Strahlentherapie kombiniert. Dabei wurde Cisplatin in der Regel mit einer Dosis von 100 mg/m2 KOF 3 × während der Strahlentherapie (Gesamtdosis 300 mg/m2 KOF) gegeben. In der einzigen negativen Studie war Cisplatin mit insgesamt 20 mg/m2 KOF wöchentlich × 7 offensichtlich zu niedrig dosiert [21]. Bei >70-jährigen Patienten konnte, bei allerdings kleiner Patientenzahl, kein Überlebensvorteil durch die simultane Chemotherapie in den randomisierten Studien nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu zeigen großen prospektiven Datenbanken auch bei >70-jährigen Patientin einen Überlebensvorteil, wenn die Patienten sich im guten Allgemeinzustand (ECOG 0-1) befanden. Bei Älteren ist die Indikation zur simultanen Chemotherapie daher strenger zu stellen [22].
Bzgl. der Wahl der Chemotherapie wurden keine klinisch relevanten Unterschiede nachgewiesen zwischen der Therapie mit Cisplatin alleine oder Cis- bzw. Carboplatin in Kombination mit 5-FU. Eine Therapie ohne Cis-/Carboplatin und 5-FU wird nicht empfohlen. Beim Vorliegen von Kontraindikationen gegen Platin kann die Mitomycin C +/- 5 FU kombiniert werden [23,24]. Im Gegensatz zu den initial günstigen Daten der Bonner-Studie für Oropharynxkarzinome [6], ergibt die aktuelle Evidenz eine Unterlegenheit von Cetuximab gegenüber der Therapie mit Cisplatin [25,27].
Auch bei HPV-negativen Tumore zeigt sich in prospektiven Datenbanken und einer Metaanalyse eine Unterlegenheit von Cetuximab gegenüber Cisplatin [28].
In einer Auswertung der MACH-NC-Gruppe wurde der Nutzen der RCT erneut bestätigt. Bei den großen Patientenzahlen ließ sich der absolute Überlebensgewinn der RCT im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie auch für die einzelnen Tumorlokalisationen belegen. Nach 5 Jahren betrug der absolute Überlebensgewinn nach der RCT bei Tumoren der Mundhöhle 8,9%, im Oropharynx 8,1%, im Larynxbereich 5,4% und bei Tumorlokalisation Hypopharynx noch 4% [29]. Zu Regimen mit 3 wöchentlicher Gabe von Cisplatin 100mg/m² scheint nach aktuellen Daten die wöchentliche Gabe von Cisplatin 40mg/m² nicht unterlegen, aber besser verträglich. Eine kumulative Dosis > 200mg/m² scheint dabei wichtig [30,31].
Aufgrund der guten Prognose von HPV-positiven Oropharynxkarzinomen bestand die Frage, inwieweit eine De-Intensivierung der RCT durch den Ersatz von Cisplatin durch Cetuximab sinnvoll ist. In der NRG-RTOG-1016-Phase-III-Studie konnte eine Nicht-Unterlegenheit von Cetuximab nicht belegt werden. Patienten, die mit einer Radioantikörpertherapie behandelt wurden, hatten eine höhere Rate an lokoregionären Rezidiven (17 vs. 10%) und ein geringeres 5-Jahres-Überleben (78% vs. 85%) [32,33].
Der Einsatz von Checkpointinhibitoren wurde in mehreren Phase-II/III-Studien in Kombination mit Bestrahlung bei fortgeschrittenen Tumoren untersucht. Resultierend aus diesen Daten kann ein Einsatz bisher nicht empfohlen werden [34,36].
Die alleinige präoperative Strahlentherapie zur Verbesserung der Operabilität und zur Sterilisation mikroskopischer Tumoranteile außerhalb der Resektionsgrenzen konnte sich bisher nicht durchsetzen.
Konnte eine R0-Resektion durchgeführt werden, handelt es sich um eine adjuvante Strahlentherapie oder Strahlenchemotherapie, die bei folgenden Indikationen durchgeführt werden sollte:
Indikation für adjuvante Radiotherapie orientiert sich an dem Vorliegen von Risikofaktoren:
pT≥3
pN2 oder pN3 oder >1 LK (pN1) bei HPV pos
Perineurale Invasion (Pn1)
Lymphovaskuläre Invasion (V1)
Indikation zur Radiochemotherapie:
Extrakapsuläres Wachstum (ECE+)
Tumorfreier Resektionsrand < 5 mm oder R1
Die adjuvante Behandlung sollte innerhalb von 6 Wochen nach Resektion erfolgen, insofern keine Wundheilungsstörungen vorliegen.
Inwieweit die Addition einer Chemotherapie mit Cisplatin bei fortgeschrittenen Tumoren im Stadium III oder IV zu einem verlängerten Überleben führt, ist umstritten. Die wöchentliche Gabe von Cisplatin mit 40 mg/m2 ist der 3-wöchtlichen Gabe mit 100 mg/m2 nicht unterlegen [37]. Die postoperative RCT führte zu verbesserter lokaler Kontrolle gegenüber der Strahlentherapie allein, wie in zwei großen voneinander unabhängigen Studien (EORTC 22931 n= 334 und RTOG 9501 n = 459) gezeigt werden konnte. Nach 10 Jahren Nachbeobachtung zeigte sich jedoch lediglich für die Hochrisikogruppe der Patienten mit extrakapsulären Wachstum und positivem Resektionsrand ein fortbestehender signifikanter Unterschied hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und lokaler Kontrolle. Für Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko, basierend auf T3- und T4-Tumoren, perineuraler oder vaskulärer Infiltration und zwei oder mehr befallener LK, ist die Hinzunahme der Chemotherapie zur Strahlentherapie aufgrund der nicht signifikanten Unterschiede im krankheitsfreien Überleben und lokaler Kontrolle nicht gesichert.
6.1.1Adjuvante SystemtherapieDefinitive Strahlentherapie
Eine alleinige adjuvante Chemotherapie nach erfolgreicher Primärtherapie (R0-Resektion) ist nach der Metaanalyse unter Einschluss von insgesamt etwa 2500 Pat. nicht indiziert, da die 5-Jahres-Überlebensrate mit 48,4% nicht besser war als im Kontrollarm mit 49,4% . Daten zum adjuvanten Einsatz von Checkpointinhibitoren liegen aktuell noch nicht vor.
In den fortgeschrittenen Stadien III, IVa und IVb ist statt einer alleinigen Strahlentherapie die simultane Radiochemotherapie (RCT) therapeutischer Standard. Die Strahlentherapie sollte konventionell fraktioniert mit 5x2 Gy pro Woche bis zu einer Zielvolumendosis von 70 Gy im Bereich der befallenen Lymphknoten und des Primärtumors appliziert werden bzw. ein anderes etabliertes Schema mit biologischer äquivalenter Gesamtdosis erfolgen. Die Bestrahlung nicht befallener (elektiver) Lymphknotenlevel soll mit 45-54 Gy mit Einzeldosen von 1,5-1,8 Gy erfolgen. Die Strahlentherapie kann mittels simultan integriertem Boost oder einem sequentiellen Boost durchgeführt werden.
Der Therapieansatz der definitiven Radio(chemo)therapie wurde insbesondere bei Tumoren des Oro-Hypopharynx und des Larynx in den Stadien III und IV der nicht metastasierten Erkrankung untersucht.
Eine De-Eskalation der Bestrahlungsdosis und des Bestrahlungsvolumens sollte generell sowohl bei HPV-positiven als auch negativen Tumoren nicht außerhalb von Studien erfolgen.
Für die Bestrahlungsplanung sollen neben der kontrastmittelgestützten Bestrahlungsplanungs-CT alle vorhandenen Bildgebungen (ggfs. FDG-PET-CT, MRT), der Panendoskopiebefund sowie der klinische Untersuchungsbefund der Pat. berücksichtigt werden. Die Zielvolumendefinition erfolgt anhand aktueller Empfehlungen [70, 71, 72, 73].
In zahlreichen Studien wurde die Effektivität von Cisplatin in Kombination mit Bestrahlung geprüft. In der Metaanalyse MACH-NC wurden die individuellen Pat.-Daten aus 107 randomisierten Studien mit insgesamt 19,805 Pat. berücksichtigt [21, 38]. Die Chemotherapie wurde entweder als Induktionstherapie, simultan oder adjuvant nach der lokoregionären Therapie gegeben. Am günstigsten erwies sich die simultane RCT. In den 71 randomisierten Studien mit 10.680 Pat. zur simultanen RCT sank die HR für die Mortalität im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie auf 0,83 (p < 0,0001), der absolute Überlebensgewinn nach 5 Jahren betrug 6,5 % [21]. In den meisten Studien wurde Cisplatin mono, ggfs. ± 5-Fluorouracil (5-FU) mit der Strahlentherapie kombiniert. Dabei wurde Cisplatin zumeist mit einer Dosis von 100 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) 3 × während der Strahlentherapie (Gesamtdosis 300 mg/m2 KOF) gegeben. In der einzigen negativen Studie war Cisplatin mit insgesamt 20 mg/m2 KOF wöchentlich × 7 offensichtlich zu niedrig dosiert [21]. Bei >70-jährigen Pat. konnte, bei allerdings kleiner Pat.-Zahl, kein Überlebensvorteil durch die simultane Chemotherapie in den randomisierten Studien nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu zeigen große prospektive Datenbanken auch bei >70-jährigen Pat. einen Überlebensvorteil, wenn die Pat. sich im guten Allgemeinzustand (ECOG 0-1) befanden. Bei Älteren ist die Indikation zur simultanen Chemotherapie daher strenger unter Berücksichtigung von Allgemeinzustand/ECOG und Komorbiditäten zu stellen [22]. Die Cisplatin-basierte Therapie, meist Monotherapie gilt als der Therapiestandard in der definitiven Radiochemotherapie. Bei Cisplatin-ungeeigneten Pat. stehen als Alternativen Carboplatin/5-FU zur Verfügung. Bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen Platin können Mitomycin C +/- 5 FU oder Docetaxel (bei HPV-Negativität) [74] im definitiven Setting in Erwägung gezogen werden [23, 24]. Im Gegensatz zu den günstigen Daten der Bonner-Studie für Oropharynxkarzinome [24], ergibt die aktuelle Evidenz eine Unterlegenheit von Cetuximab gegenüber der Therapie mit Cisplatin [25, 26, 27]. Auch bei HPV-negativen Tumoren zeigt sich in prospektiven Datenbanken und einer Metaanalyse eine Unterlegenheit von Cetuximab gegenüber Cisplatin [28]. Die Induktionschemotherapie kommt im Rahmen von Larynx-Erhaltprotokollen in Betracht.
In einer Auswertung der MACH-NC-Gruppe wurde der Nutzen der RCT erneut bestätigt. Bei den großen Pat.-Zahlen ließ sich der absolute Überlebensgewinn der RCT im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie auch für die einzelnen Tumorlokalisationen belegen. Nach 5 Jahren betrug der absolute Überlebensgewinn nach der RCT bei Tumoren der Mundhöhle 8,9%, im Oropharynx 8,1%, im Larynxbereich 5,4% und bei Tumorlokalisation im Hypopharynx noch 4% [29]. Zu Regimen mit 3 wöchentlicher Gabe von Cisplatin 100 mg/m² scheint nach aktuellen Daten die wöchentliche Gabe von Cisplatin 40 mg/m² nicht unterlegen, aber besser verträglich, v.a. zeigt sich eine deutlich niedrigere Rate an Nephrotoxizität. Eine kumulative Dosis > 200 mg/m² scheint dabei wichtig [30, 31].
Aufgrund der guten Prognose von HPV-positiven Oropharynxkarzinomen bestand die Frage, inwieweit eine De-Intensivierung der RCT durch den Ersatz von Cisplatin durch Cetuximab sinnvoll ist. Insgesamt 3 prospektiv randomisierte Studien konnten zeigen, dass die simultane kombinierte Radiochemotherapie mit Cisplatin der kombinierten Therapie mit Cetuximab überlegen ist [25]. In der NRG-RTOG-1016-Phase-III-Studie konnte eine Nicht-Unterlegenheit von Cetuximab nicht belegt werden. Pat., die mit einer Radioantikörpertherapie behandelt wurden, hatten eine höhere Rate an lokoregionären Rezidiven (17 vs. 10%) und ein geringeres 5-Jahres-Überleben (78 vs. 85%) [32, 33].
Cetuximab sollte daher nur bei Pat., die eine Kontraindikation für eine Chemotherapie aufweisen, zum Einsatz kommen. Bei Cisplatin-unfitten Pat. kann eine Systemtherapie mit Carboplatin/5-FU, Docetaxel oder Carboplatin/Mitomycin C erfolgen [45, 77, 78, 79, 80].
Der Einsatz von Checkpointinhibitoren wurde in mehreren Phase-II/III-Studien in Kombination mit Bestrahlung bei fortgeschrittenen Tumoren untersucht. Resultierend aus diesen Daten kann ein Einsatz in Kombination mit einer definitiven RT nicht empfohlen werden [34- 36].
Die alleinige präoperative Strahlentherapie zur Verbesserung der Operabilität und zur Ablation mikroskopischer Tumoranteile außerhalb der Resektionsgrenzen konnte sich bisher nicht durchsetzen.
6.1.2InduktionschemotherapiePostoperative Strahlentherapie
Die primäre Chemotherapie der lokal fortgeschrittenen, aber nicht metastasierten Kopf-Hals-Karzinome erwies sich in alten Studien mit Remissionsraten von ≥ 80% als hoch effektiv, ohne dass aber klar wurde, ob dieses Vorgehen zu besseren Langzeitergebnissen führt als die simultane RCT. Durch die Metaanalyse von 31 Studien mit 5.311 Pat., die unmittelbar oder erst nach einer Induktionschemotherapie (ICT) lokoregionär behandelt wurden, wurde für die Induktionstherapie ein klinisch kaum relevanter Anstieg der 5-Jahres-Überlebensrate von 30% auf 32,4% nachgewiesen . Auch der Vergleich zwischen Induktions- und simultaner Radiochemotherapie weist auf die größere Effektivität der simultanen RCT hin.
Die Indikation für eine adjuvante Radiotherapie besteht beim Vorliegen folgender Risikofaktoren
pT≥3
Ein befallener LK > 3cm oder mehr als ein befallener LK
Perineurale Invasion (Pn1)
Lymphovaskuläre/vaskuläre Invasion (L1/V1)
Die Indikation zur simultanen Radiochemotherapie besteht bei Vorliegen folgender Risikofaktoren:
Extrakapsuläres Wachstum (ECE+)
Tumorfreier Resektionsrand < 5 mm oder R1
Die adjuvante Behandlung sollte innerhalb von 6 Wochen nach Resektion erfolgen, insofern keine Wundheilungsstörungen vorliegen.
Für die Bestrahlungsplanung sollen neben der Bestrahlungsplanungs-CT (wenn möglich mit und ohne Kontrastmittel) alle vorhandenen Bildgebungen (ggf. FDG-PET-CT, MRT, präoperative Bildgebung), der Panendoskopiebefund, ggfs. OP-Bericht und pathologischer Befund sowie der klinische Untersuchungsbefund der Pat. berücksichtigt werden. Die Zielvolumendefinition erfolgt anhand aktueller Empfehlungen [70, 71, 72, 73, 75, 76].
Die Dosisverschreibung bei einer Bestrahlung von 5x 2Gy /Woche ist wie folgt:
Primärtumorregion bei R1-Resektion/knappem Resektionsrand und LK-Regionen mit ECS: 64-66Gy
Primärtumorregion und LK-Regionen ohne ECS: 56-60Gy
Elektive Lymphabflussgebiete: 50Gy
Es können andere etablierte Schemata mit biologischer äquivalenter Gesamtdosis angewandt werden. Eine De-Eskalation der Bestrahlungsdosis und des Bestrahlungsvolumens sollte generell sowohl bei HPV-positiven als auch -negativen Tumoren nicht außerhalb von Studien erfolgen.
Zwei Metaanalysen mit Auswertung der individuellen Daten aus zusammen 33 randomisierten Studien mit insgesamt 5.211 Pat. belegte, dass die Induktionstherapie bei Pat. mit Kopf-Hals-Karzinomen die Fernmetastasierungsrate um 8% senkt, jedoch weder die lokale Kontrolle noch das Gesamtüberleben beeinflusste Inwieweit die Addition einer Chemotherapie mit Cisplatin bei fortgeschrittenen Tumoren im Stadium III oder IV zu einem verlängerten Überleben führt, ist umstritten. Die wöchentliche Gabe von Cisplatin mit 40 mg/m2. Zum Erhalt des Larynx bei sehr fortgeschrittenen Tumoren, die eine Laryngektomie oder Pharyngektomie benötigen würden, kann eine Induktionschemotherapie gefolgt von alleiniger Strahlentherapie eingesetzt werden. Der Larynxerhalt ist unter Einsatz einer Induktion gefolgt von einer Radiochemotherapie höher, allerdings bei erhöhter Toxizität und vergleichbaren Überlebensraten ist der 3-wöchentlichen Gabe mit 100 mg/m2. Die randomisierte TAX323-Studie untersuchte die Überlegenheit einer Kombination aus Docetaxel, Cisplatin und 5-FU (TPF) in der Induktionstherapie gegenüber der Zweierkombination Cisplatin und 5-FU (PF). Die Studie zeigte einen Überlebensvorteil zugunsten von TPF, bei allerdings hoher Toxizität nicht unterlegen [37]. Eine Kontrolluntersuchung nach dem ersten Zyklus mittels Bildgebung und Panendoskopie erlaubt eine Einschätzung der Erfolgsaussicht des Larynxerhalts, wobei eine Tumorgrößenreduktion von ≥ 30% erzielt werden sollte, um die Fortsetzung der Induktionschemotherapie für insgesamt 3 Zyklen zu rechtfertigen . Die postoperative RCT führte zu verbesserter lokaler Kontrolle gegenüber der Strahlentherapie allein, wie in drei großen voneinander unabhängigen Studien (EORTC 22931: n = 334 und RTOG 9501: n = 459, sowie der nur als Abstract publizierten ARO96-3: n = 440) [77]. Patienten mit Knorpelinfiltration am Larynx sollte ein primär chirurgisches Vorgehen angeboten werden. In anderen Lokalisationen plattenepithelialer Kopf-Hals-Tumoren jenseits des Larynx hat die ICT zum gegenwärtigen Zeitpunkt keinen Stellenwert gezeigt werden konnte. Nach 10 Jahren Nachbeobachtung zeigte sich in einer gepoolten Analyse der EORTC und RTOG-Studie jedoch lediglich für die Hochrisikogruppe der Pat. mit extrakapsulärem Wachstum und positivem Resektionsrand ein fortbestehender signifikanter Unterschied hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und lokaler Kontrolle. Für Pat. mit erhöhtem Rezidivrisiko, basierend auf T3- und T4-Tumoren, perineuraler oder vaskulärer Infiltration und zwei oder mehr befallener LK, ist die Hinzunahme der Chemotherapie zur Strahlentherapie aufgrund der nicht signifikanten Unterschiede im krankheitsfreien Überleben und lokaler Kontrolle nicht gesichert. Eine aktuelle Langzeitauswertung der EORTC22931- und RTOG9501-Studien zeigt einen Überlebensvorteil durch die simultane platin-basierte Radiochemotherapie und dass möglicherweise mehr Pat. als die mit positivem Resektionsrand und ECE von der simultanen Radiochemotherapie profitieren. Aufgrund der erhöhten nicht tumorspezifischen Mortalität im Arm der radiochemotherapierten Pat., muss die kombinierte Radiochemotherapie in der postoperativen Situation streng unter Berücksichtigung von Komorbiditäten und ECOG gestellt werden [82]. Gegenwärtig wird in Studien der Einsatz der PD-1 Inhibitoren im neoadjuvanten Setting untersucht. .
6.2Therapie in nicht-kurativer IntentionAdjuvante Systemtherapie
Ein Algorithmus für die Erstlinientherapie in nicht-kurativer Intention ist in Eine alleinige adjuvante Chemotherapie nach erfolgreicher Primärtherapie (R0-Resektion) ist nach der Metaanalyse unter Einschluss von insgesamt etwa 2.500 Pat. nicht indiziert, da die 5-Jahres-Überlebensrate mit 48,4% nicht besser war als im Kontrollarm mit 49,4% Abbildung 5[38, 39] dargestellt.
1 CPS = Combined Positive Score;
2 Performance Status gemäß ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group);
Zum adjuvanten Einsatz der Checkpointinhibitoren liegen Daten aus Phase-III-Studien vor. Die NIVOPOSTOP-Studie (GORTEC 2018-01) war eine randomisierte, offene Phase-III-Studie zur postoperativen Behandlung von Pat. mit reseziertem, lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom und hohem Rezidivrisiko, definiert durch R1 oder ECE-positive Lymphknoten. Untersucht wurde, ob die Ergänzung von Nivolumab zur adjuvanten Standardtherapie aus Cisplatin und Radiotherapie das krankheitsfreie Überleben (DFS) verbessern kann. 1 Dosis Nivolumab vor Radiochemotherapie, 3 Dosen simultan zur RT und 6 Dosen nach RCT appliziert. Eingeschlossen wurden v.a. Pat. mit Mundhöhlenkarzinomen (58%). Die Studie zeigte einen signifikanten Vorteil für den experimentellen Arm: durch die zusätzliche Gabe von Nivolumab konnte das Risiko für Rezidiv oder Tod reduziert werden (HR 0,76; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,60–0,98). Bei einem medianen Follow-up von 30,3 Monaten lag die 3-Jahres-DFS-Rate bei 63,1% im Nivolumab-Arm gegenüber 52,5% im Kontrollarm. Im Gegensatz zu anderen adjuvanten Therapien mit Checkpointinhibitoren wurde Nivolumab vor Beginn der Strahlentherapie initiiert. Der Nutzen war dabei unabhängig von der PD-L1-Expression zu beobachten und wesentlich bedingt durch eine verringerte Rate an Lokalrezidiven [64]. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung dieser Leitlinie (05/2026) besteht keine Zulassung für Nivolumab in dieser Indikation.
Gegensätzliche Ergebnisse hat die Imvoke010 Studie gezeigt. In der globalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Pat. mit Hochrisiko-HNSCC nach abgeschlossener multimodaler definitiver Therapie randomisiert, Atezolizumab 1200 mg alle 3 Wochen für 1 Jahr oder Placebo zu erhalten. Eingeschlossen waren unter anderem Tumoren der Mundhöhle, des Larynx, Hypopharynx sowie HPV-negative Oropharynxkarzinome im Stadium IVa/IVb und HPV-positive Oropharynxkarzinome im Stadium III. Insgesamt wurden 406 Pat. randomisiert, jeweils 203 pro Arm. Der primäre Endpunkt war das investigator-assessed event-free survival (EFS). Nach einem medianen Follow-up von 46,5 Monaten lag das mediane EFS bei 59,5 Monaten unter Atezolizumab versus 52,7 Monaten unter Placebo; der Unterschied war nicht signifikant mit einer HR von 0,94 (95% CI 0,70–1,26; p = 0,68). Auch beim Gesamtüberleben zeigte sich kein Unterschied; das 24-Monats-OS lag bei 82,0% unter Atezolizumab und 79,2% unter Placebo [65].
6.2.1Erstlinientherapie
Bei Vorliegen von Fernmetastasen oder einer nicht mehr durch Chirurgie oder Strahlentherapie kontrollierbaren lokoregionär fortgeschrittenen Erkrankung sollte bei gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-2) eine palliative Systemtherapie angeboten werden. Das Gesamtüberleben liegt mit einer palliativen Systemtherapie im median zwischen 12 und 15 Monaten [46,48]. Im Falle einer Oligometastasierung sollte in einer interdisziplinären Tumorkonferenz die Option einer OP bzw. Bestrahlung zusätzlich oder anstelle einer Systemtherapie diskutiert werden.
Zumeist wird durch den Einsatz der Chemotherapie eine partielle Remission des Tumors erzielt. Komplette Remissionen sind selten. Ziel der Therapie ist neben der Verlängerung der Überlebenszeit der Erhalt bzw. die Verbesserung der Lebensqualität.
Der Standard für die palliative Erstlinientherapie hat sich durch die Keynote-048-Studie und TPExtreme-Studie grundsätzlich verändert. In der Keynote-048-Studie wurde der langjährige Standard des Extreme-Protokolls mit Cisplatin, 5-FU und Cetuximab (PF-C) mit anschließender Cetuximab-Erhaltung [43] gegen den Checkpointinhibitor Pembrolizumab alleine bzw. gegen die Kombination aus Pembrolizumab, Cisplatin und 5-FU mit anschließender Pembrolizumab-Erhaltung randomisiert geprüft [46]. Pembrolizumab konnte in der Monotherapie vor allem bei PD-L1 hoch exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 20) das Gesamtüberleben auf 14,9 gegenüber 10,7 Monate verlängern, bei deutlich besserem Nebenwirkungsprofil. Allerdings ist die Ansprechrate mit 23,3% vs. 36,1% geringer als mit PF-C, und es sind auch mehr Patienten mit Pembrolizumab-Monotherapie primär progredient als mit PF-C. Bei einem CPS ≥ 1 ist ebenfalls ein Vorteil für das Gesamtüberleben mit 12,3 Monaten versus 10,3 Monaten vorhanden, wobei in dieser Gruppe 38,9% primär progredient sind. Mit Pembrolizumab, Cisplatin und 5-FU ist das Gesamtüberleben im Vergleich zu PF-C bei CPS ≥ 1 ebenfalls signifikant verlängert, bei vergleichbarer Remissionsrate. Allerdings ist die Rate an Nebenwirkungen vergleichbar mit Extreme und deutlich höher als mit Pembrolizumab alleine.
Bezüglich Chemotherapie in Kombination mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab wurde in einer randomisierten Phase II Studie PF-C mit dem TPEx-Protokoll (Cisplatin, Docetaxel, Cetuximab) mit jeweils anschließender Cetuximab-Erhaltung verglichen [47]. Die Chemotherapie wurde bei TPEx von 6 Zyklen auf 4 Zyklen verkürzt und die Cisplatin-Gesamtdosis gegenüber PF-C um 50% reduziert. Das Gesamtüberleben war vergleichbar bei insgesamt geringerer Toxizität und verkürzter Chemotherapiedauer unter TPEx. Die Response-Rate mit dem Docetaxel-haltigen Schema war ebenfalls vergleichbar mit dem Kontrollarm bei 57%, was die hohe Effektivität des Schemas zeigt. Somit kann TPEx alternativ zu PF-C bei Patienten in gutem Allgemeinzustand, Remissionsdruck, hoher Tumorlast, unabhängig vom PD-L1 Status, als alternative Erstlinientherapie eingesetzt werden. Eine G-CSF-Gabe war im Rahmen der Studienbehandlung zwingend und wird für den klinischen Alltag empfohlen.
6.2.2Zweitlinientherapie
Ein Algorithmus für die Zweitlinientherapie in nicht-kurativer Intention ist in Abbildung 6 dargestellt.
1 für PD-L1 TPS ≥50%;
2 off-label, wenn Cetuximab ohne Platin gegeben wird
Für Patienten mit Progress nach platinhaltiger Chemotherapie konnte mit dem Checkpointinhibitor Nivolumab das Überleben mit 7,5 versus 5,1 Monate im Vergleich zu einer Monotherapie mit einem Taxan, MTX oder Cetuximab signifikant verlängert werden [49]. Nivolumab ist unabhängig vom PD-L1 Status im Progreß nach platinhaltiger Therapie zugelassen. Im selben Studiendesign wurden für den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab ähnliche Ergebnisse erreicht, wobei hier nur für die Patientengruppe mit einem PD-L1 TPS ≥ 50% eine statistische Signifikanz erreicht wurde [50]. Für Patienten mit einem PD-L1 TPS ≥ 50% war das mediane Gesamtüberleben mit 11,6 Monate unter Pembrolizumab versus 6,6 Monate mit Taxan, MTX oder Cetuximab signifikant besser, so dass eine Zulassung für Patienten mit TPS ≥ 50% bei Progreß nach platinhaltiger Vortherapie erfolgte.
Insofern sollte bei fehlenden Kontraindikationen gegen einen Checkpointinhibitor in der Zweitlinientherapie nach P-FC oder TPEx mit Nivolumab (unabhängig von der PD-L1 Expression) oder Pembrolizumab (TPS ≥ 50%) behandelt werden.
Nach einer Erstlinientherapie mit Pembrolizumab mono oder PF-Pembrolizumab gibt es keine durch Studien etablierte Standardtherapie. Eine retrospektive Analyse zeigte eine hohe Remissionsrate von 30% durch eine Salvage-Chemotherapie nach Checkpointinhibition mit einem mittleren Gesamtüberleben von 7,6 Monaten nach im Median 2 Vortherapien [51]. Somit ist eine erhöhte Chemotherapiesensitivität nach Checkpointinhibiton zu postulieren, wobei es bisher kein etabliertes Standard-Therapieregime gibt.
6.2.3Substanzen (in alphabetischer Reihenfolge)
6.2.3.1 5-Fluorouracil
5-Fluorouracil kommt in der medikamentösen Tumortherapie von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren in der (neo-)adjuvanten und metastasierten Therapie vor. Im Unterschied zur Therapie mit 5-FU bei anderen Tumorentitäten erfolgt bei Kopf-Hals-Tumoren keine Kombination mit Folinsäure zur Steigerung der Wirksamkeit. Orale Alternativen wie z.B. Capecitabin haben bei Kopf-Hals-Tumoren keine therapeutische Relevanz. Schwere Nebenwirkungen sind Diarrhoe und Stomatitis. Patienten mit funktionell relevanten Polymorphismen der Gene des 5-FU-Abbaus haben ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen einschl. Neutropenie und neutropenischem Fieber. Es ist seit 04/2020 obligat, gemäß den Empfehlungen der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) alle Patienten vor Beginn der Behandlung mit 5-FU auf Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel zu testen (entweder durch Messung des Spiegels von Uracil oder durch die Prüfung auf das Vorhandensein bestimmter Polymorphismen) und in Abhängigkeit der Ergebnisse entsprechende therapeutische Konsequenzen umzusetzen (siehe Onkopedia Wechselwirkungen und Nebenwirkungen 5-Fluorouracil). Details zur Zulassung sind im Anhang Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome: Zulassungsstatus in Deutschland zusammengefasst.
6.2.3.2Carboplatin
Carboplatin kann bei Kontraindikation gegenüber Cisplatin, insbesondere bei Auftreten von Nephrotoxizität, alternativ eingesetzt werden. Details zur Zulassung sind im Anhang Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome: Zulassungsstatus in Deutschland zusammengefasst. Es wurde bislang nicht randomisiert gegen Cisplatin verglichen, und Cisplatin ist in Verbindung mit Strahlentherapie und in der palliativen Systemtherapie Standard. Für fitte Patienten ≥ 70 J. (geriatrisches Assessment empfohlen) zeigte sich bei Kombination von Carboplatin, 5-FU und Cetuximab ein PFS von 7,2 Mo. und einem OS von 14,7 Mo., so dass für fitte ältere Patienten bei Einsatz von Platin, 5-FU plus Cetuximab die Gabe von Carboplatin erwogen werden kann [52].
6.2.3.3Cetuximab
Cetuximab konkurriert am EGF-Rezeptor mit den Liganden um die Bindungsstelle. Kommt es zur Bindung von Cetuximab, bleibt eine Phosphorylierung der Tyrosinkinase und eine Aktivierung der Signalkaskade aus. Darüber hinaus erfolgt die Internalisierung des Rezeptors und nachfolgender Abbau, woraus eine Abnahme der Expression des EGFR resultiert. Ein dritter Mechanismus, die antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC), führt zur Einwanderung von NK- und zytotoxischen T-Zellen, die in einer Lyse der Antikörper tragenden Zellen resultiert. Eine weitere antiproliferative Wirkung wird durch die verminderte Ausschüttung von angiogenen Wachstumsfaktoren erreicht. Der Antikörper wurde zunächst in der „BONNER-Studie“ in Kombination mit Bestrahlung in der kurativen Situation untersucht. Dabei zeigte sich ein signifikant längeres progressionsfreies (24,4 vs. 14,9 Monate) und Gesamtüberleben (49 vs. 29,3 Monate) gegenüber der alleinigen Strahlentherapie [53]. In der nachfolgenden RTOG 0522-Studie wurde Cetuximab in Kombination mit Cisplatin und Radiotherapie mit der alleinigen Cisplatin-Radiotherapie verglichen. In keinem der relevanten Endpunkte wurde hier ein Vorteil für den Zusatz von Cetuximab erzielt [54]. In der EXTREME-Studie erfolgte die Evaluation von Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie in der palliativen Situation. Die Kombination von Platin, 5-FU und Cetuximab führte zu einem signifikant längeren Überleben und wurde dadurch zum neuen Therapiestandard in der palliativen Situation [48]. Cetuximab war damit die erste und bis 2017 die einzige zugelassene zielgerichtete Therapie in der Behandlung von Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen. Details zur Zulassung sind im Anhang Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome: Zulassungsstatus in Deutschland zusammengefasst.
6.2.3.4Cisplatin
Cisplatin ist Standard in Kombination mit Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung und wird in der Kombinationstherapie in der Palliativsituation eingesetzt. Im Rahmen der definitiven Radiochemotherapie wird Cisplatin als Monotherapie gegeben und sollte eine Gesamtdosis von ≥ 200 mg/m² erreichen. Die wöchentliche Gabe von 40 mg/m² zeigte in einer Phase-II/III-Studie eine Nichtunterlegenheit im Gesamtüberleben und ein besseres Nebenwirkungsprofil als die Gabe von 100 mg/m² alle 3 Wochen [55]. Die fraktionierte Gabe von wöchentlichen Cisplatin zeigte auch im adjuvanten Setting eine Nicht- Unterlegenheit [37]. Inwieweit der bisherige Standard von 100 mg/m2 durch diese Daten im definitiven als auch im adjuvanten Setting abgelöst wird, wird gegenwärtig kontrovers diskutiert. In der palliativen Therapie wird Cisplatin mit 5-FU und Pembrolizumab bzw. mit Cetuximab plus 5-FU oder Docetaxel kombiniert, womit Remissionsraten zwischen 36% und 59% erreicht werden können mit einem medianen Gesamtüberleben von 13 – 14 Monaten. Spezifische schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Übelkeit und Erbrechen, Nephrotoxizität, Polyneuropathie, Ototoxizität, Hämatotoxizität, Elektrolytverschiebungen, Kardiotoxizität und Diarrhoe. Details zur Zulassung sind im Anhang Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome: Zulassungsstatus in Deutschland zusammengefasst.
6.2.3.5Docetaxel
Docetaxel als Monotherapeutikum gehört neben den Platinderivaten zu den Substanzen mit der höchsten Aktivität bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen. Als Monotherapeutikum wurden in Studien Dosierung von 40 mg/m² wöchentlich oder 100 mg/m² alle 3 Wochen bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren untersucht. Objektive Ansprechraten lagen zwischen 27% und 32% bei vorbehandelten Patienten [56,58]. Im Rahmen der TPex-Studie wurde Docetaxel mit Cisplatin und Cetuximab kombiniert. Aufgrund der Effektivitätsdaten und des günstigen Toxizitätsprofils, verglichen mit Cisplatin, 5 FU und Cetuximab (Extreme-Protokoll), gilt die Docetaxel-Kombination als Therapiestandard in der palliativen Erstlinienbehandlung fitter Patienten, die keine PD-L1 Expression aufweisen [47]. Weiterhin ist die Substanz als Monotherapie in der Zweitlinientherapie wirksam oder in Kombination mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab. Details zur Zulassung sind im Anhang Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome: Zulassungsstatus in Deutschland zusammengefasst.
Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Infektionen, Nagelveränderungen, Geschmackstörungen, Stomatitis und Diarrhoe. Zu den belastenden Nebenwirkungen (Grad 2) gehört die Alopezie. Besonders belastend ist eine z. T. irreversible Polyneuropathie. Häufige Nebenwirkungen wie Übelkeit/Erbrechen und allergische Reaktionen können durch adäquate supportive Therapie verhindert werden, siehe Onkopedia Antiemese.
6.2.3.6Methotrexat
Methotrexat kann als Monotherapie bei Kontraindikation gegen eine platinhaltige Kombinationschemotherapie eingesetzt werden und hat im Vergleich zu Gefitinib in einer randomisierten Phase-III-Studie in wöchentlicher Gabe von 40 mg/m² eine Remissionsrate von 3,9% mit einem medianen Gesamtüberleben von 6,7 Monaten erreicht [59]. Die Nebenwirkungen unter MTX waren überwiegend Mukositis, Übelkeit und Obstipation. Details zur Zulassung sind im Anhang Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome: Zulassungsstatus in Deutschland zusammengefasst.
6.2.3.7Mitomycin C
Mitomycin gehört zur Gruppe der alkylierenden Antibiotika mit antiproliferativer Wirkung. Im Rahmen der ARO 95-06-Studie erfolgte die Gabe von Mitomycin zusammen mit 5-FU und hyperfraktionierter Bestrahlung verglichen mit alleiniger Bestrahlung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,7 Jahren lag die lokale Tumorkontrolle 12% über der Kontrollrate für die alleinige Bestrahlung. Mitomycin C/5-FU kann somit bei Vorliegen von Kontraindikationen alternativ zu Cis- oder Carboplatin begleitend zur Bestrahlung eingesetzt werden [23]. Details zur Zulassung sind im Anhang Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome: Zulassungsstatus in Deutschland zusammengefasst.
6.2.3.8Nivolumab
Nivolumab ist ein Checkpointinhibitor, der an PD-1 bindet und in vorbehandelten Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen evaluiert wurde. Details zur Zulassung sind im Anhang Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome: Zulassungsstatus in Deutschland zusammengefasst.
Die Checkmate-141 Phase-III-Studie untersuchte bei 361 platinrefraktären Patienten Nivolumab gegen „Investigator‘s choice“ (Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab). Das Gesamtüberleben war unter Nivolumab 7,7 Monate gegenüber 5,1 Monaten, und es zeigte sich ein 1-Jahres Überlebensrate von 34% gegenüber 19,7% im Kontrollarm. Das Ansprechen (ORR) lag bei 13,3 vs. 5,8%. In einer explorativen vorab geplanten Analyse zeigte sich eine Abhängigkeit des Gesamtüberlebens von der PD-L1 Expression ≥ 1 (8,7 vs. 4,6 Monate). Der Überlebensvorteil konnte gegenüber Patienten, die keine PD-L1 Expression aufwiesen, nicht belegt werden [49]. Studien zur Lebensqualität ergaben, dass keine Verschlechterung unter Nivolumab eintrat gegenüber dem Kontrollarm, in dem keine signifikante Abnahme in 8 von 15 relevanten Kriterien verzeichnet wurde [60]. Basierend auf den Studienergebnissen erfolgte die Zulassung in Europa für Platin-vorbehandelte Patienten mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen.
6.2.3.9Paclitaxel/nab-Paclitaxel
Paclitaxel gehört wie auch Docetaxel zu den aktiven Substanzen bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen. Paclitaxel wurde in Kombination mit Platin und Cetuximab in der palliativen Erstlinientherapie und im Zweitliniensetting untersucht. Die CSPOR-HN02 und die CETMET-Studien untersuchten die Rolle von Paclitaxel in der palliativen Erstlinientherapie. Beide Studien schlossen nur eine kleine Zahl von Patienten ein. Effektivitätsdaten waren denen anderer Kombinationen mit 5-FU oder Docetaxel in Kombination mit Platinderivaten vergleichbar. In der fortgeschrittenen Situation untersuchten Hitt et al. bei 46 Patienten ein gut verträgliches Schema mit 80 mg/m² Paclitaxel wöchentlich in Kombination mit Cetuximab, das eine ORR von 54% bei einem PFS von 4,2 Monaten und einem OS von 8,1 Monaten zeigte. Details zur Zulassung sind im Anhang Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome: Zulassungsstatus in Deutschland zusammengefasst.
Zum Cremophor-freien Albumin-gebunden nab-Paclitaxel liegt bislang lediglich eine kleinere Phase II Studie (CACTUX) vor, die eine hohe ORR von 63% ein PFS von 6,8 Monaten und OS von 18,8 Monaten zeigte.
6.2.3.10Pembrolizumab
Pembrolizumab ist ein Checkpointinhibitor, der an PD-1 bindet und in der palliativen Erstlinientherapie im Rahmen der Keynote-048-Studie sowie in fortgeschrittener Erkrankungssituation (Keynote-040) untersucht wurde. In der Keynote-048 (882 Patienten, Phase III) wurde die Kombination von Pembrolizumab mit Cisplatin und 5- FU gegen den Therapiestandard Cisplatin, 5-FU und Cetuximab (PFC; EXTREME-Regime) verglichen. Weiterhin erfolgte der Vergleich von Pembrolizumab als Monotherapie gegenüber PFC. Ein Vergleich der beiden Arme mit dem Checkpointinhibitor erfolgte in der 3-armigen Studie nicht. Es erfolgte eine PD-L1 Expressionsbestimmung mittels CPS.
Die Studie belegt ein verlängertes Gesamtüberleben gegenüber dem Kontrollarm mit Chemotherapie (median 13.0 gegenüber 10.7 Monaten, 2-Jahres-Überleben 29% vs. 19%, HR 0.77, 95% CI 0.63-0.93). Der Effekt der Immuntherapie-Hinzunahme zur Chemotherapie war besonders in der PD-L1 positiven Population zu verzeichnen: CPS ≥20 (Gesamtüberleben im Median 14.7 vs. 11.0 Monaten, 2-Jahres-Überleben 35% vs. 19%, HR 0,60; 95% CI 0,45-0,82) und für Patienten deren Tumor einen CPS ≥1 (median 13,6 gegenüber 10,4 Monaten, 2-Jahres-Überleben 31% gegenüber 17%, HR 0,65, 95% CI 0,53-0,80).
Für die Monotherapie verglichen mit der Chemotherapiekombination PFC zeigte sich ebenfalls ein verlängertes Gesamtüberleben, allerdings geringeres Ansprechen (17% vs. 36%) und geringes progressionsfreies Überleben (2,3 Monaten gegenüber 5,2 Monaten, HR 1,34; 95% CI 1,13-1,59). CPS ≥20 (median 14,9 gegenüber 10,7 Monaten, 2-Jahres-Überleben 38% gegenüber 22%, HR 0,61; 95% CI 0,45-0,83) und für Patienten mit CPS ≥1 (median 12,3 gegenüber 10,3 Monaten, 2-Jahres-Überleben 30% vs. 19 %, HR 0,78; 95% CI 0,64-0,96).
Die Daten der Keynote-048-Studie haben dazu geführt, dass Pembrolizumab mit und ohne Chemotherapie zur Primärbehandlung bei Patienten mit einem CPS ≥1 zugelassen wurde. Details zur Zulassung sind im Anhang Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome: Zulassungsstatus in Deutschland zusammengefasst.
Pembrolizumab wurde zuvor in einem Patientenkollektiv mit Kopf-Hals-Tumoren, die platinrefraktär waren gegenüber „Investigator's choice“ (Cetuximab, Docetaxel oder Methotrexat), in der Keynote-040-Studie untersucht. Pembrolizumab verlängerte das Überleben (1-Jahres-Überleben 37 vs. 27%, medianes Gesamtüberleben 8,4 vs. 6,9 Monate, HR 0,80; 95% CI 0,65-0,98). Der Überlebensvorteil war besonders betont bei PD-L1-hochexprimierenden Tumoren (HR 0,53; 95% CI 0,35-0,81). Die Bestimmung erfolgte mittels TPS. Aufgrund der Daten erfolgte die Zulassung von Pembrolizumab für vorbehandelte Patienten mit einem PD-L1 TPS ≥50% [46,50].
6.3Besondere SituationenMedikamentöse Therapie
6.3.1KnochenmetastasenInduktionschemotherapie
Knochenmetastasen treten in Abhängigkeit der primären Tumorlokalisation mit einer Häufigkeit zwischen 2 und 22% auf und führen in 27% zu Knochenbrüchen, Spinalkanalkompressionen oder Hyperkalzämien. Die Hyperkalzämie ist, bedingt durch die bei Plattenepithelkarzinomen häufige Sekretion von Parathyroid related petide (PTHrP), die häufigste Komplikation. Patienten mit Knochenmetastasen weisen ein sehr ungünstiges medianes Überleben von lediglich 6 Monaten auf, wobei der Einsatz von Bestrahlung und Bisphosphonaten das Überleben günstig beeinflusst. Es wird daher empfohlen, bei Nachweis von Knochenmetastasen eine antiresorptive Therapie zu beginnen und bei symptomatischen Beschwerden mit Bestrahlung zu kombinieren Die primäre Chemotherapie der lokal fortgeschrittenen, aber nicht metastasierten Kopf-Hals-Karzinome erwies sich in alten Studien mit Remissionsraten von ≥ 80 % als hoch effektiv, ohne dass aber klar wurde, ob dieses Vorgehen zu besseren Langzeitergebnissen führt als die simultane RCT. Durch die Metaanalyse von 31 Studien mit 5.311 Pat., die unmittelbar oder erst nach einer Induktionschemotherapie (ICT) lokoregionär behandelt wurden, wurde für die Induktionstherapie ein klinisch kaum relevanter Anstieg der 5-Jahres-Überlebensrate von 30 auf 32,4% nachgewiesen [21].. Auch der Vergleich zwischen Induktions- und simultaner Radiochemotherapie weist auf die größere Effektivität der simultanen RCT hin.
Zwei Metaanalysen mit Auswertung der individuellen Daten aus 33 randomisierten Studien mit insgesamt 5211 Pat. belegte, dass die Induktionstherapie bei Pat. mit Kopf-Hals-Karzinomen die Fernmetastasierungsrate um 8% senkte, jedoch weder die lokale Kontrolle noch das Gesamtüberleben beeinflusste [40, 41]. Zum Erhalt des Larynx bei sehr fortgeschrittenen Tumoren, die eine Laryngektomie oder Pharyngektomie benötigen würden, kann eine Induktionschemotherapie gefolgt von alleiniger Strahlentherapie eingesetzt werden. Der Larynxerhalt ist unter Einsatz einer Induktion gefolgt von einer Radiochemotherapie höher, allerdings bei erhöhter Toxizität und vergleichbarem Überleben [42]. Die randomisierte TAX323-Studie untersuchte die Überlegenheit einer Kombination aus Docetaxel, Cisplatin und 5-FU (TPF) in der Induktionstherapie gegenüber der Zweierkombination Cisplatin und 5-FU (PF). Die Studie zeigte einen Überlebensvorteil zugunsten von TPF, bei allerdings hoher Toxizität [43]. Eine Kontrolluntersuchung nach dem ersten Zyklus mittels Bildgebung und Panendoskopie erlaubt eine Einschätzung der Erfolgsaussicht des Larynxerhalts, wobei eine Tumorgrößenreduktion von min 30% erzielt werden sollte, um die Fortsetzung der Induktionschemotherapie für insgesamt 3 Zyklen zu rechtfertigen [44]. Pat. mit Knorpelinfiltration am Larynx sollte ein primär chirurgisches Vorgehen angeboten werden. In anderen Lokalisationen abseits des Larynx hat die ICT zum gegenwärtigen Zeitpunkt keinen Stellenwert [45].
6.3.2Perioperative Immuntherapie
Die KEYNOTE-689-Studie war eine internationale, randomisierte, offene Phase-III-Studie zur Untersuchung eines perioperativen Immuntherapiekonzepts bei Pat. mit neu diagnostiziertem, resezierbarem, lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Stadium III und IVa. Verglichen wurde die Standardtherapie aus Operation und postoperativer Radiotherapie mit oder ohne Cisplatin mit einem experimentellen Ansatz, bei dem Pembrolizumab sowohl neoadjuvant als auch adjuvant zur Standardbehandlung hinzugefügt wurde. Im experimentellen Arm erhielten die Pat. zwei Zyklen Pembrolizumab vor der Operation sowie anschließend 15 Gaben Pembrolizumab nach der Resektion zusätzlich zur adjuvanten Standardtherapie. Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS). Bei einem medianen Follow-up von 38,3 Monaten zeigte sich ein signifikanter Vorteil zugunsten des Pembrolizumab-Arms. In der Gesamtpopulation betrug die 36-Monats-EFS-Rate 57,6% unter Pembrolizumab gegenüber 46,4% im Kontrollarm; dies entsprach einer Hazard Ratio (HR) von 0,73 (95% CI 0,58-0,92; p = 0,008). Das mediane EFS lag in der Gesamtpopulation bei 51,8 Monaten im Pembrolizumab-Arm gegenüber 30,5 Monaten im Standardarm. Die Rate von Lokalrezidiven zeigte sich nicht unterschiedlich zwischen den beiden Behandlungsarmen. In der Pembrolizumabgruppe konnte aber die Fernmetastasierungsrate relevant gesenkt werden. Von klinischer Relevanz war, dass die Durchführbarkeit der Operation durch die neoadjuvante Pembrolizumab-Gabe nicht wesentlich beeinträchtigt wurde [66]. Der Anteil der Pat. mit einer Major Pathological Response (mPR) und Complete Pathological Response (pCR) betrug in der CPS-≥1-Population 9,8% bzw. 3,2%. Obwohl rezente Analysen der Keynote-689-Studie ein beeindruckendes EFS in dieser kleinen Population nahelegen, ist eine postoperativen Deeskalation gegenwärtig außerhalb von Studien nicht empfohlen.
6.3.3Palliative Erstlinientherapie
Bei Vorliegen von Fernmetastasen oder einer nicht mehr durch Chirurgie oder Strahlentherapie kontrollierbaren lokoregionär fortgeschrittenen Erkrankung sollte bei gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-2) eine palliative Systemtherapie angeboten werden. Das Gesamtüberleben liegt mit einer palliativen Systemtherapie im Median zwischen 12 und 15 Monaten [46, 47, 48]. Im Falle einer Oligometastasierung sollte in einer interdisziplinären Tumorkonferenz die Option einer OP bzw. Bestrahlung zusätzlich oder anstelle einer Systemtherapie diskutiert werden.
Zumeist wird durch den Einsatz der Chemotherapie eine partielle Remission des Tumors erzielt. Komplette Remissionen sind selten. Ziel der Therapie ist neben der Verlängerung der Überlebenszeit der Erhalt bzw. die Verbesserung der Lebensqualität.
Der Standard für die palliative Erstlinientherapie hat sich durch die Keynote-048-Studie und TPExtreme-Studie definiert. In der Keynote-48-Studie wurde der langjährige Standard des EXTREME-Protokolls mit Cisplatin, 5-FU und Cetuximab (PF-C) mit anschließender Cetuximab-Erhaltung [48] gegen den Checkpointinhibitor Pembrolizumab alleine bzw. gegen die Kombination aus Pembrolizumab, Cisplatin und 5-FU (PF-PEM) mit anschließender Pembrolizumab-Erhaltung randomisiert geprüft [46]. Pembrolizumab konnte in der Monotherapie vor allem bei PD-L1 hoch exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 20) das Gesamtüberleben auf 14,9 gegenüber 10,7 Monate verlängern bei deutlich besserem Nebenwirkungsprofil. Allerdings ist die Ansprechrate mit 23,3% vs 36,1% geringer als mit PF-C und es sind auch mehr Pat. mit Pembrolizumab-Monotherapie primär progredient als mit PF-C. Bei einem CPS ≥ 1 ist ebenfalls ein Vorteil für das Gesamtüberleben mit 12,3 Monaten versus 10,3 Monaten vorhanden, wobei in dieser Gruppe 38,9% primär progredient sind. Mit PF-PEM ist das Gesamtüberleben im Vergleich zu PF-C bei CPS ≥ 1 ebenfalls signifikant verlängert bei vergleichbarer Remissionsrate. Allerdings ist die Rate an Nebenwirkungen vergleichbar mit EXTREME und deutlich höher als mit Pembrolizumab alleine. Zum Einsatz der Immuntherapie im palliativen Setting nach vorangegangener neoadjuvanter/adjuvanter Therapie liegen gegenwärtig noch keine Daten vor aus denen eine Therapieempfehlung abgeleitet werden kann.
Bezüglich Chemotherapie in Kombination mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab wurde in einer randomisierten Phase-II-Studie PF-C mit dem TPEx-Protokoll (Cisplatin, Docetaxel, Cetuximab) mit jeweils anschließender Cetuximab-Erhaltung verglichen [47]. Die Chemotherapie wurde bei TPEx von 6 Zyklen auf 4 Zyklen verkürzt und die Cisplatin-Gesamtdosis gegenüber PF-C um 50% reduziert. Das Gesamtüberleben war vergleichbar bei insgesamt geringerer Toxizität und verkürzter Chemotherapiedauer unter TPEx. Die Response Rate mit dem Docetaxel haltigen Schema ebenfalls vergleichbar mit dem Kontrollarm bei 57%, was die hohe Effektivität des Schemas zeigt. Somit kann TPEx alternativ zu PF-C bei Pat. in gutem Allgemeinzustand, Remissionsdruck, hoher Tumorlast, unabhängig vom PD-L1 Status als alternative Erstlinientherapie eingesetzt werden. Eine G-CSF-Gabe war im Rahmen der Studienbehandlung zwingend und wird für den klinischen Alltag empfohlen.
Für Pat. mit Remissionsdruck oder CPS 0, die nicht geeignet für eine Intensive Therapie analog dem TPEx-Protokoll sind, liegen retrospektive Daten zur wöchentlichen Gabe von Paclitaxel, Carboplatin und Cetuximab vor. 52% der Pat. hatten einen reduzierten ECOG von 2 und es wurde eine Ansprechrate von 43,3% mit einer Krankheitskontrolle von 65% erreicht. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,8 Monate und das mediane Gesamtüberleben 11,7 Monate. Die Kombination ist unter Berücksichtigung, dass es sich um retrospektive Daten handelt, eine Option für Pat. mit Kontraindikation gegen TPEx [83].
1 CPS = Combined Positive Score;
2 Performance Status gemäß ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group);
Hinsichtlich der Situation eines Rezidivs unter laufender adjuvanter Immuntherapie liegen zum therapeutischen Vorgehen gegenwärtig noch keine belastbaren Daten vor. Die Autoren der Leitlinie empfehlen ein Vorgehen analog der palliativen Zweitlinie nach Immuntherapieversagen.
6.3.4Palliative Zweitlinientherapie
Für Pat. mit Progress nach platinhaltiger Chemotherapie konnte mit dem Checkpointinhibitor Nivolumab das Überleben mit 7,5 vs. 5,1 Monate im Vergleich zu einer Monotherapie mit einem Taxan, MTX oder Cetuximab signifikant verlängert werden [49]. Nivolumab ist unabhängig vom PD-L1 Status im Progress nach platinhaltiger Therapie zugelassen. Im selben Studiendesign wurden für den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab ähnliche Ergebnisse erreicht, wobei hier nur für die Pat.-Gruppe mit einem PD-L1 TPS ≥ 50% eine statistische Signifikanz erreicht wurde [50]. Für Pat. mit einem PD-L1 TPS ≥ 50% war das mediane Gesamtüberleben mit 11,6 Monate unter Pembrolizumab versus 6,6 Monate mit Taxan, MTX oder Cetuximab signifikant besser, so dass eine Zulassung für Pat. mit TPS ≥ 50% bei Progress nach platinhaltiger Vortherapie erfolgte.
Insofern sollte bei fehlenden Kontraindikationen gegen einen Checkpointinhibitor in der Zweitlinientherapie nach P-FC oder TPEx mit Nivolumab (unabhängig von der PD-L1 Expression) oder Pembrolizumab (TPS ≥ 50%) behandelt werden.
Nach einer Erstlinientherapie mit Pembrolizumab mono oder PF-PEM gibt es keine etablierte international anerkannte Standardtherapie. Verschiedene retrospektive Analysen haben hohe Remissionsrate von bis zu 70% durch eine Salvage-Chemotherapie nach Checkpointinhibition gezeigt [51, 67]. Mittlerweile liegen prospektive Daten zum Einsatz von Paclitaxel in Kombination mit Cetuximab vor. Eingeschlossen wurden Pat., die nach einer Pembrolizumab-basierten Erstlinientherapie progredient waren. Die Behandlung bestand aus Paclitaxel 175 mg/m² alle 21 Tage in Kombination mit wöchentlich Cetuximab 250 mg/m² für bis zu sechs Zyklen, gefolgt von einer Cetuximab-Erhaltungstherapie. Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) nach 12 Wochen. Die Studie zeigte eine klinisch relevante Aktivität der Kombinationstherapie: Die ORR nach 12 Wochen betrug 43,9%, die beste objektive Ansprechrate lag bei 47,4%. Die Krankheitskontrollrate (DCR) betrug 71,9%. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,9 Monate, das mediane Gesamtüberleben (OS) 12,2 Monate. Die 6-Monats-Raten für PFS und OS lagen bei 49,0% bzw. 73,0%. Damit lieferte die Studie prospektive Evidenz dafür, dass die Kombination aus Paclitaxel und Cetuximab nach Versagen einer Pembrolizumab-basierten Erstlinientherapie eine relevante antitumorale Aktivität aufweist [68].
1 für PD-L1 TPS ≥50%;
2 off-label, wenn Cetuximab ohne Platin gegeben wird
6.3.5Substanzen zur systemischen Tumortherapie (in alphabetischer Reihenfolge)
6.3.5.1 5-Fluorouracil
5-Fluorouracil kommt in der medikamentösen Tumortherapie von Pat. mit Kopf-Hals-Tumoren in der neoadjuvanten und metastasierten Therapie vor. Im Vergleich zur Therapie-Indikation von 5-FU bei anderen Tumorentitäten erfolgt bei Kopf-Hals-Tumoren keine Kombination mit Folinsäure zur Steigerung der Wirksamkeit. Orale Alternativen wie z.B. Capecitabin können bei Kopf-Hals-Tumoren als Monotherapie in fortgeschrittener Therapiesituation eingesetzt werden. Schwere Nebenwirkungen sind Diarrhoe und Stomatitis. Pat. mit funktionell relevanten Polymorphismen der Gene des 5-FU Abbaus haben ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen einschl. Neutropenie und neutropenischem Fieber. Es ist seit 04/2020 obligat gemäß den Empfehlungen der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) alle Pat. vor Beginn der Behandlung mit 5-FU auf Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel zu testen (entweder durch Messung des Spiegels von Uracil oder durch die Prüfung auf das Vorhandensein bestimmter Polymorphismen) und in Abhängigkeit der Ergebnisse entsprechende therapeutische Konsequenzen umzusetzen.
6.3.5.2Carboplatin
Carboplatin kann bei Kontraindikation gegenüber Cisplatin, insbesondere bei Auftreten von Nephrotoxizität alternativ eingesetzt werden. Es wurde bislang nicht randomisiert gegen Cisplatin verglichen, und Cisplatin ist in Verbindung mit Strahlentherapie und in der palliativen Systemtherapie Standard. Für fitte Pat. ≥ 70 J. (geriatrisches Assessment empfohlen) zeigte sich in Kombination von Carboplatin, 5-FU und Cetuximab ein PFS von 7,2 Mon. und einem OS von 14,7 Mon., so dass für fitte ältere Pat. bei Einsatz von Platin, 5-FU plus Cetuximab die Gabe von Carboplatin erwogen werden kann [52].
6.3.5.3Cetuximab
Cetuximab konkurriert am EGF-Rezeptor mit den Liganden um die Bindungsstelle. Kommt es zur Bindung von Cetuximab bleibt eine Phosphorylierung der Tyrosinkinase und eine Aktivierung der Signalkaskade aus. Darüber hinaus erfolgt die Internalisierung des Rezeptors und nachfolgender Abbau, woraus eine Abnahme der Expression des EGFR resultiert. Ein dritter Mechanismus, die antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC), führt zur Einwanderung von NK- und zytotoxischen T-Zellen, die in einer Lyse der Antikörper tragenden Zellen resultiert. Eine weitere antiproliferative Wirkung wird durch die verminderte Ausschüttung von angiogenen Wachstumsfaktoren erreicht. Der Antikörper wurde zunächst in der „BONNER-Studie“ in Kombination mit Bestrahlung in der kurativen Situation untersucht. Dabei zeigte sich ein signifikant längeres progressionsfreies (24,4 vs 14,9 Monate) und Gesamtüberleben (49 vs 29,3 Monate) gegenüber der alleinigen Strahlentherapie [53]. In der nachfolgenden RTOG 0522-Studie wurde Cetuximab in Kombination mit Cisplatin und Radiotherapie mit der alleinigen Cisplatin-Radiotherapie verglichen. In keinem der relevanten Endpunkte wurde hier ein Vorteil für den Zusatz von Cetuximab erzielt [54]. In der EXTREME-Studie erfolgte die Evaluation von Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie in der palliativen Situation. Die Kombination von Platin, 5-FU und Cetuximab führte zu einem signifikant längeren Überleben und wurde dadurch zum neuen Therapiestandard in der palliativen Situation [48]. Cetuximab war damit die erste und bis 2017 die einzige zugelassene zielgerichtete Therapie in der Behandlung von Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen.
6.3.5.4Cisplatin
Cisplatin ist Standard in Kombination mit Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung und wird in der Kombinationstherapie in der Palliativsituation eingesetzt. Im Rahmen der definitiven Radiochemotherapie wird Cisplatin als Monotherapie gegeben und sollte eine Gesamtdosis von ≥ 200 mg/m² erreichen. Die wöchentliche Gabe von 40 mg/m² zeigte in einer Phase-II/III-Studie eine Nichtunterlegenheit im Gesamtüberleben und ein besseres Nebenwirkungsprofil als die Gabe von 100 mg/m² alle 3 Wochen [55]. Die fraktionierte Gabe von wöchentlichem Cisplatin zeigte auch im adjuvanten Setting eine Nicht- Unterlegenheit [37]. Inwieweit der bisherige Standard von 100 mg/m2 durch diese Daten im definitiven als auch im adjuvanten Setting abgelöst wird, wird gegenwärtig kontrovers diskutiert. In der palliativen Therapie wird Cisplatin mit 5-FU und Pembrolizumab bzw. mit Cetuximab plus 5-FU oder Docetaxel kombiniert, womit Remissionsraten zwischen 36% und 59% erreicht werden können mit einem medianen Gesamtüberleben von 13 – 14 Monaten. Spezifische schwere Nebenwirkungen (Grad 3/-4) sind Übelkeit und Erbrechen, Nephrotoxizität, Polyneuropathie, Ototoxizität, Hämatotoxizität, Elektrolytverschiebungen, Kardiotoxizität und Diarrhoe.
6.3.5.5Docetaxel
Docetaxel als Monotherapeutikum gehört neben den Platinderivaten zu den Substanzen mit der höchsten Aktivität bei Kopf-Hals Plattenepithelkarzinomen. Als Monotherapeutikum wurden in Studien Dosierung von 40 mg/m² wöchentlich oder 100 mg/m² alle 3 Wochen bei Pat. mit Kopf-Hals-Tumoren untersucht. Objektive Ansprechraten lagen zwischen 27% und 32% bei vorbehandelten Pat. [56, 57, 58]. Im Rahmen der TPEx-Studie wurde Docetaxel mit Cisplatin und Cetuximab kombiniert. Aufgrund der Effektivitätsdaten und des günstigen Toxizitätsprofils verglichen mit Cisplatin, 5 FU und Cetuximab (EXTREME-Protokoll) gilt die Docetaxel-Kombination als Therapiestandard in der palliativen Erstlinienbehandlung fitter Pat., die keine PD-L1 Expression aufweisen [47]. Weiterhin ist die Substanz als Monotherapie in der Zweitlinientherapie wirksam oder in Kombination mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/-4) sind Infektionen, Nagelveränderungen, Geschmackstörungen, Stomatitis und Diarrhoe. Zu den belastenden Nebenwirkungen (Grad 2) gehört die Alopezie. Besonders belastend ist eine z. T. irreversible Polyneuropathie. Häufige Nebenwirkungen wie Übelkeit/Erbrechen und allergische Reaktionen können durch adäquate supportive Therapie verhindert werden, siehe Onkopedia Antiemese.
6.3.5.6Methotrexat
Methotrexat kann als Monotherapie bei Kontraindikation gegen eine platinhaltige Kombinationschemotherapie eingesetzt werden und hat im Vergleich zu Gefitinib in einer randomisierten Phase-III-Studie in wöchentlicher Gabe von 40 mg/m² eine Remissionsrate von 3,9% erreicht mit einem medianen Gesamtüberleben von 6,7 Monaten [59]. Die Nebenwirkungen unter MTX waren überwiegend Mukositis, Übelkeit und Obstipation.
6.3.5.7Mitomycin C
Mitomycin gehört zur Gruppe der alkylierenden Antibiotika wodurch eine antiproliferative Wirkung erzielt wird. Im Rahmen der ARO 95-06 Studie erfolgte die Gabe von Mitomycin zusammen mit 5-FU und hyperfraktionierter Bestrahlung verglichen mit alleiniger Bestrahlung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,7 Jahren lag die lokale Tumorkontrolle 12% über der Kontrollrate für die alleinige Bestrahlung. Mitomycin C/ 5FU kann somit alternativ zu Cis- oder Carboplatin beim Vorliegen von Kontraindikationen zur Bestrahlung eingesetzt werden [23].
6.3.5.8Nivolumab
Nivolumab ist ein Checkpointinhibitor, der an PD-1 bindet und in vorbehandelten Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen evaluiert wurde. Die Checkmate-141 Phase-III-Studie untersuchte bei 361 platinrefraktären Pat. Nivolumab gegen „Investigator’s choice“ (Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab). Das Gesamtüberleben war unter Nivolumab 7,7 Monate gegenüber 5,1 Monaten, und es zeigte sich ein 1-Jahres-Überlebensrate von 34% gegenüber 19,7% im Kontrollarm. Das Ansprechen (ORR) lag bei 13,3 vs 5,8%. In einer explorativen vorab geplanten Analyse zeigte sich eine Abhängigkeit des Gesamtüberlebens von der PD-L1 Expression ≥ 1 (8,7 versus 4,6 Monate). Der Überlebensvorteil konnte gegenüber Pat., die keine PD-L1 Expression aufwiesen, nicht belegt werden [49]. Studien zur Lebensqualität ergaben, dass keine Verschlechterung unter Nivolumab eintrat gegenüber dem Kontrollarm, in dem keine signifikante Abnahme in 8 von 15 relevanten Kriterien verzeichnet wurde [60]. Basierend auf den Studienergebnissen erfolgte die Zulassung in Europa für Platin-vorbehandelte Pat. mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen.
6.3.5.9Paclitaxel/nab-Paclitaxel
Paclitaxel gehört wie auch Docetaxel zu den aktiven Substanzen bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen. Paclitaxel wurde in Kombination mit Platin und Cetuximab in der palliativen Erstlinie und weiterhin auch im Zweitliniensetting untersucht. Die CSPOR-HN02- und die CETMET-Studien untersuchten die Rolle von Paclitaxel in der palliativen Erstlinie. Beide Studien schlossen nur eine kleine Zahl von Pat. ein. Effektivitätsdaten waren denen anderer Kombinationen mit 5 FU oder Docetaxel in Kombination mit Platinderivaten vergleichbar. Mittlerweile liegen prospektive Daten zum Einsatz von Paclitaxel in Kombination mit Cetuximab vor nach Versagen einer Checkpointinhibitor-Therapie vor. Eingeschlossen wurden Pat., die nach einer Pembrolizumab-basierten Erstlinientherapie progredient waren. Die Behandlung bestand aus Paclitaxel 175 mg/m² alle 21 Tage in Kombination mit wöchentlich Cetuximab 250 mg/m² für bis zu sechs Zyklen, gefolgt von einer Cetuximab-Erhaltungstherapie. Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) nach 12 Wochen. Die Studie zeigte eine klinisch relevante Aktivität der Kombinationstherapie: Die ORR nach 12 Wochen betrug 43,9 %, die beste objektive Ansprechrate lag bei 47,4 %. Die Krankheitskontrollrate (DCR) betrug 71,9%. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,9 Monate, das mediane Gesamtüberleben (OS) 12,2 Monate. Die 6-Monats-Raten für PFS und OS lagen bei 49,0 % bzw. 73,0%. Damit lieferte die Studie prospektive Evidenz dafür, dass die Kombination aus Paclitaxel und Cetuximab nach Versagen einer Pembrolizumab-basierten Erstlinientherapie eine relevante antitumorale Aktivität aufweist [68] Zum Cremophor-freien Albumin-gebunden nab-Paclitaxel liegt bislang lediglich eine kleinere Phase-II-Studie (CACTUX) vor, die eine hohe ORR von 63% ein PFS von 6,8 Monaten und OS von 18,8 Monaten zeigte [61].
6.3.5.10Pembrolizumab
Pembrolizumab ist ein Checkpointinhibitor, der an PD-1 bindet und in palliativen Erstlinientherapie im Rahmen der Keynote-048-Studie, in fortgeschrittener Erkrankungssituation nach Platinhaltiger palliativer Erstlinientherapie (Keynote-040) und im lokal fortgeschrittenen kurativen Setting (Keynote-689) untersucht wurde. In der Keynote-048 (882 Pat., Phase III) wurde die Kombination von Pembrolizumab mit Cisplatin und 5- FU gegen den Therapiestandard Cisplatin, 5-FU und Cetuximab (PFC; EXTREME-Regime) verglichen. Weiterhin erfolgte der Vergleich von Pembrolizumab als Monotherapie gegenüber PFC. Ein Vergleich der beiden Arme mit dem Checkpointinhibitor erfolgte in der 3-armigen Studie nicht. Es erfolgte eine PD-L1-Expressionsbestimmung mittels CPS.
Die Studie belegt ein verlängertes Gesamtüberleben gegenüber dem Kontrollarm mit Chemotherapie (median 13,0 gegenüber 10,7 Monaten, 2-Jahres-Überleben 29% vs. 19%, HR 0,77, 95% CI 0,63-0,93). Der Effekt der Immuntherapie-Hinzunahme zur Chemotherapie war besonders in der PD-L1-positiven Population zu verzeichnen: CPS ≥20 (Gesamtüberleben im Median 14,7 vs 11,0 Monaten, 2-Jahres-Überleben 35% vs 19%, HR 0,60; 95% CI 0,45-0,82) und für Pat., deren Tumor einen CPS ≥ 1 (median 13,6 gegenüber 10,4 Monaten, 2-Jahres-Überleben 31% gegenüber 17%, HR 0,65, 95% CI 0,53-0,80).
Für die Monotherapie verglichen mit der Chemotherapiekombination PFC zeigte sich ebenfalls ein verlängertes Gesamtüberleben, allerdings geringeres Ansprechen (17% vs 36%) und geringes progressionsfreies Überleben (2,3 gegenüber 5,2 Monaten, HR 1,34; 95% CI 1,13-1,59). CPS ≥20 (median 14,9 gegenüber 10,7 Monaten, 2-Jahres-Überleben 38% gegenüber 22%, HR 0,61; 95% CI 0,45-0,83) und für Pat. mit CPS ≥1 (median 12,3 gegenüber 10,3 Monaten, 2-Jahres-Überleben 30% vs 19 %, HR 0,78; 95% CI 0,64-0,96).
Die Daten der Keynote-048-Studie haben dazu geführt, dass Pembrolizumab mit und ohne Chemotherapie zur Primärbehandlung bei Pat. mit einem CPS ≥1 zugelassen wurden.
Pembrolizumab wurde zuvor in einem Pat.-Kollektiv mit Kopf-Hals-Tumoren die platinrefraktär waren gegenüber „Investigators choice“ (Cetuximab, Docetaxel oder Methotrexat) in der Keynote-040-Studie untersucht. Pembrolizumab verlängerte das Überleben (1-Jahres-Überleben 37 vs 27%, medianes Gesamtüberleben 8,4 vs 6,9 Monate, HR 0,80; 95% CI 0,65-0,98. Der Überlebensvorteil war besonders betont bei PD-L1-hoch exprimierenden Tumoren (HR 0,53; 95% CI 0,35-0,81). Die Bestimmung erfolgte mittels TPS. Aufgrund der Daten erfolgte die Zulassung von Pembrolizumab für vorbehandelte Pat. mit einem PD-L1 TPS ≥50% [46, 50]. Zudem besteht nach Veröffentlichung der Ergebnisse der KEYNOTE-689-Studie eine Zulassung als Monotherapie zur neoadjuvanten Behandlung und anschließend zur adjuvanten Behandlung in Kombination mit Strahlentherapie mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie und dann als Monotherapie des resezierbaren lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1).
Die KEYNOTE-689-Studie war eine internationale, offen randomisierte Phase-III-Studie zur Untersuchung eines perioperativen Immuntherapiekonzepts bei Pat. mit neu diagnostiziertem, resezierbarem, lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Stadium III und IVa. Verglichen wurde die Standardtherapie aus Operation und postoperativer Radiotherapie mit oder ohne Cisplatin mit einem experimentellen Ansatz, bei dem Pembrolizumab sowohl neoadjuvant als auch adjuvant zur Standardbehandlung hinzugefügt wurde. Im experimentellen Arm erhielten die Pat. zwei Zyklen Pembrolizumab vor der Operation sowie anschließend 15 Gaben Pembrolizumab nach der Resektion zusätzlich zur adjuvanten Standardtherapie. Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS). Bei einem medianen Follow-up von 38,3 Monaten zeigte sich ein signifikanter Vorteil zugunsten des Pembrolizumab-Arms. In der Gesamtpopulation betrug die 36-Monats-EFS-Rate 57,6% unter Pembrolizumab gegenüber 46,4% im Kontrollarm; dies entsprach einer HR von 0,73 (95% CI 0,58-0,92; p = 0,008). Das mediane EFS lag in der Gesamtpopulation bei 51,8 Monaten im Pembrolizumab-Arm gegenüber 30,5 Monaten im Standardarm. Die Rate von Lokalrezidiven zeigte sich nicht unterschiedlich zwischen den beiden Behandlungsarmen. In der Pembrolizumab-Gruppe konnte aber die Fernmetastasierungsrate relevant gesenkt werden. Von klinischer Relevanz war, dass die Durchführbarkeit der Operation durch die neoadjuvante Pembrolizumab-Gabe nicht wesentlich beeinträchtigt wurde [66].
7RehabilitationKnochenmetastasen
Kopf-Hals-Tumore selbst, aber auch ihre Behandlungen mittels Operation, Systemtherapie und/oder Strahlentherapie führen häufig zu erheblichen Belastungen, einem Verlust an Lebensqualität sowie funktionellen und somatischen Folgestörungen wie z.B. posttherapeutische Kau-, Sprech- und Schluckstörungen oder eine postradiogene Xerostomie, Gewichtsabnahme bis zur Tumorkachexie, Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie und allgemeine Schwäche bis hin zu einem (chronischen) Fatigue-Syndrom. Infolge dieser Nebenwirkungen, entsprechenden Komorbiditäten (z.B. Alkoholabusus) und der onkologischen Diagnose selbst besteht eine hohe psychische Belastung und entsprechend Bedarf nach psychoonkologischer Mitbehandlung und psychosozialer Betreuung. Daher sind gezielte Rehabilitationsmaßnahmen erforderlich. Diese sollten möglichst zeitnah nach Abschluss der Primärtherapie erfolgen. Während der Rehabilitation sollte neben den allgemeinen Therapieangeboten (Sport-/Physio-/Ergotherapie) eine umfassende Ernährungsberatung und Ernährungsunterstützung erfolgen, Patienten in eine Lehrküche einbezogen werden sowie die Möglichkeit bestehen, alle wissenschaftlich anerkannten Kostformen - von der normalen Vollkost, der enteralen Ernährung bis zur kompletten parenteralen Ernährung - zu verabreichen. Die Kosten einer dentalen Rehabilitation mit Zahnimplantaten nach Therapie eines Kopf-, Halskarzinoms werden meistens von der GKV übernommen (§28 SGB V). Rehabilitationseinrichtungen sollen in der Lage sein, ggf. medikamentöse Tumortherapien fortzusetzen. Patienten, die das gesetzliche Rentenalter noch nicht erreicht haben, sollten im Rahmen der Medizinisch-Beruflich Orientierten Rehabilitation (MBOR) über Leistungen zur Teilhabe am Arbeitsleben informiert werden. Weitere sozialmedizinische Fragen sowie die eventuell erforderliche Betreuung der Patienten sollten während der Rehabilitation geklärt werden. Weiterhin sollte jedem Patienten sollte eine psychoonkologische Betreuung angeboten werden.
Knochenmetastasen treten in Abhängigkeit der primären Tumorlokalisation mit einer Häufigkeit zwischen 2-22% auf und führen in 27% zu Knochenbrüchen, Spinalkanalkompressionen oder Hyperkalzämien. Die Hyperkalzämie ist bedingt durch die bei Plattenepithelkarzinomen häufige Sekretion von Parathyroid hormone related peptide (PTHrP) die häufigste Komplikation. Pat. mit Knochenmetastasen weisen ein sehr ungünstiges medianes Überleben von lediglich 6 Monaten auf, wobei der Einsatz von Bestrahlung und Bisphosphonaten das Überleben günstig beeinflusst. Es wird daher empfohlen, bei Nachweis von Knochenmetastasen eine antiresorptive Therapie zu beginnen und bei symptomatischen Beschwerden mit Bestrahlung zu kombinieren [62].
8NachsorgeRehabilitation
Nach kurativer Behandlung schließt sich eine strukturierte Nachsorge an die Behandlung an, um Frührezidive oder Zweitmalignome zu erkennen und Langzeittoxizitäten zu erfassen. Die Mehrzahl der Rezidive ereignen sich innerhalb der ersten beiden Jahre nach Initialtherapie. Die klinische Nachsorgeuntersuchung erfolgt alle 3 Monate während Jahr 1 und 2. Zwischen Jahr 3 und 5 erfolgt eine Kontrolle alle 6 Monate. Für lokal fortgeschrittene Tumoren wird eine Schnittbildgebung zur Kontrolle des Lokalbefundes und zur Detektion möglicher Zweittumoren eine CT oder MRT während der ersten zwei Jahre in Abständen von 6 Monaten und anschließend bis zum fünften Jahr alle 12 Monate empfohlen. Die PET-CT ist (noch) besonderen Fragestellungen und Patienten nach kurativer RCT vorbehalten, um positive Lymphknoten einer Neck dissection zuzuführen. Darüber hinaus sollte die Schnittbildgebung bei klinischen Beschwerden oder auffälligen klinischen Untersuchungsbefunden erfolgen .
Kopf-Hals-Tumoren selbst, aber auch ihre Behandlungen mittels Operation, Systemtherapie und/oder Strahlentherapie führen häufig zu erheblichen Belastungen, einem Verlust an Lebensqualität sowie funktionellen und somatischen Folgestörungen wie z.B. posttherapeutische Kau-, Sprech- und Schluckstörungen oder eine postradiogene Xerostomie, Gewichtsabnahme bis zur Tumorkachexie, Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie und allgemeine Schwäche bis hin zu einem (chronischen) Fatigue-Syndrom. Infolge dieser Nebenwirkungen, entsprechenden Komorbiditäten (z.B. Alkoholabusus) und der onkologischen Diagnose selbst besteht eine hohe psychische Belastung und entsprechend Bedarf nach psychoonkologischer Mitbehandlung und psychosozialer Betreuung. Daher sind gezielte Rehabilitationsmaßnahmen erforderlich. Diese sollten möglichst zeitnah nach Abschluss der Primärtherapie erfolgen. Während der Rehabilitation sollte neben den allgemeinen Therapieangeboten (Sport-/Physio-/Ergotherapie) eine umfassende Ernährungsberatung und Ernährungsunterstützung erfolgen, Pat. in eine Lehrküche einbezogen werden sowie die Möglichkeit bestehen, alle wissenschaftlich anerkannten Kostformen – von der normalen Vollkost, der enteralen Ernährung bis zur kompletten parenteralen Ernährung – zu verabreichen. Die Kosten einer dentalen Rehabilitation mit Zahnimplantaten nach Therapie eines Kopf-/Halskarzinoms werden meistens von der GKV übernommen (§28 SGB V). Rehabilitationseinrichtungen sollen in der Lage sein, ggf. medikamentöse Tumortherapien fortzusetzen. Pat., die das gesetzliche Rentenalter noch nicht erreicht haben, sollten im Rahmen der Medizinisch-Beruflich Orientierten Rehabilitation (MBOR) über Leistungen zur Teilhabe am Arbeitsleben informiert werden. Weitere sozialmedizinische Fragen sowie die eventuell erforderliche Betreuung der Pat. sollten während der Rehabilitation geklärt werden. Weiterhin sollte allen Pat. eine psychoonkologische Betreuung angeboten werden.
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Nach kurativer Behandlung schließt sich eine strukturierte Nachsorge an die Behandlung an, um Frührezidive oder Zweitmalignome zu erkennen und Langzeittoxizitäten zu erfassen. Die Mehrzahl der Rezidive ereignen sich innerhalb der ersten beiden Jahre nach Initialtherapie. Die klinische Nachsorgeuntersuchung erfolgt alle 3 Monate während Jahr 1 und 2. Zwischen Jahr 3 und 5 erfolgt eine Kontrolle alle 6 Monate. Für lokal fortgeschrittene Tumore wird eine Schnittbildgebung zur Kontrolle des Lokalbefundes und zur Detektion möglicher Zweittumoren wird eine CT oder MRT während der ersten zwei Jahre in Abständen von 6 Monaten und anschließend bis zum fünften Jahr alle 12 Monate empfohlen. Die PET-CT ist (noch) besonderen Fragestellungen und Pat. nach kurativer RCT vorbehalten, um positive Lymphknoten einer Neck dissection zuzuführen. Darüber hinaus sollten Schnittbildgebungen bei klinischen Beschwerden oder auffälligen klinischen Untersuchungsbefunden erfolgen [63].
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11Therapie - Protokolle[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13Zulassungsstatus[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Brossart, Peter |
Universitätsklinikum Bonn
|
Ja
BMS, AstraZeneca, BeOne, Regeneron, J&J
|
Nein
|
Nein
|
Ja
BMS,AstraZeneca
|
Ja
BMS
|
Ja
Gilead, BMS, J&J, Abbvie, BeOne, Reheneron
|
Nein
|
| Dietz, Andreas |
Universitätsklinikum Leipzig
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Vortragshonorare MSD, Sanofi, Sun,
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Füreder, Thorsten |
Medizinische universität wien
|
Ja
Advisor: MSD,Merck,
BMS, Roche, Sanofi, Amgen, Takeda,
Invios; Johnson & Johnson, Beigene, Astra Zeneca,
Abbvie
|
Nein
|
Nein
|
Ja
MSD,Merck, BMS, BI, Roche, Sanofi, Amgen, Takeda,
Invios; Johnson & Johnson, Eli Lilly, Beigene,
Pierre Fabre, Pharma Mar, Astra Zeneca,
Abbvie, Regeneron
|
Ja
MSD,Merck, BMS, BI, Roche, Sanofi, Amgen, Takeda,
Invios; Johnson & Johnson, Eli Lilly, Beigene,
Pierre Fabre, Pharma Mar, Astra Zeneca,
Abbvie, Regeneron
|
Nein
|
Nein
|
| Guntinas-Lichius, Orlando |
Universitätsklinikum Jena
|
Ja
Advisory Board
AstraZeneca
|
Nein
|
Nein
|
Ja
MED-EL
|
Ja
Forschungsvorhaben mit MED-EL, Innsbruck
|
Nein
|
Nein
|
| Haderlein, Marlen |
Strahlenklinik Universitätsklinikum Erlangen
|
Ja
Merck Advisory Board LA SCCHN
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Vortrag AstraZeneka
Vortrag Aurikamed
Vortrag MedUpdate
|
Ja
Deutsche Krebshilfe
Teilnahme an Industriestudien von AstraZeneca/BionTech/GSK/MSD/Merck Healthcare
|
Nein
|
Nein
|
| Hahn, Dennis |
Klinikum Stuttgart
Klinik für Hämatologie, internist. Onkologie, Palliativmedizin und Stammzelltransplantation
|
Ja
BeOne, BMS, Merck, MSD
|
Nein
|
Nein
|
Ja
BMS, Merck, MSD, Takeda
|
Nein
|
Ja
Merck (ESMO)
|
Nein
|
| Hecht, Markus | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Heiland, Max | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Jöhrens, Korinna | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Klinghammer, Konrad |
Charité Universitätsmedizin Berlin
|
Ja
-MSD
-Merck Health Care
-Leo Pharma
- BeOne
- Biontech
|
Nein
|
Nein
|
Ja
-MSD
-Merck Healthcare
- Biontech
|
Ja
- Merck Healthcare
|
Nein
|
Nein
|
| Knödler, Maren | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Kocher, Florian |
Medizinische Universität Innsbruck
|
Ja
MSD, Merck
|
Nein
|
Nein
|
Ja
MSD, Merck
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Maschmeyer, Georg |
Charité Universitätsmedizin Berlin; DGHO (freiberuflich); bis 31.3.2022: Klinikum Ernst von Bergmann Potsdam
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Gilead Sciences GmbH (Vorträge und Veranstaltungsmoderation Infektionen) bis 2014; FOMF GmbH (Kopf-Hals-Tumoren)
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Pogorzelski, Michael | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Rothschild, Sacha |
ab 11/2022 Kantonsspital Baden, Zentrum für Onkologie & Hämatologie
07/2011-10/2022 Universitätsspital Basel, Medizinische Onkologie
|
Ja
AbbVie, Amgen, Astellas, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Eisai, Eli Lilly, Janssen, Merck Serono, MSD, Novartis, Otsuka, Pfizer, PharmaMar, Roche Pharma, Roche Diagnostics, Sanofi Aventis, Takeda (Bezahlungen an die Institution)
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Amgen, AstraZeneca, BMS, Janssen, MSD Oncology, Novartis, Roche Pharma, Roche Diagnostics, Sanofi, Takeda (Bezahlungen an die Institution)
|
Ja
AbbVie, Amgen, Astra-Zeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Foundation Medicine, Merck, Roche Pharma
|
Ja
Amgen, AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Eli Lilly, MSD, Roche, Takeda (Reise- und Kongresskosten)
|
Nein
|
| Stögbauer, Fabian |
TU München, Institut für Allgemeine Pathologie und Pathologische Anatomie
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Tometten, Mareike |
RWTH Uniklinik Aachen
|
Ja
Hexal, Merck, Incyte
|
Nein
|
Nein
|
Ja
LEO Pharma, BMS
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Tribius, Silke |
Asklepios Kliniken Hamburg
|
Ja
MSD, Regeneron, BMS
|
Nein
|
Nein
|
Ja
MSD, Regeneron, Medkom
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Wörmann, Bernhard | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
Download
Reference:
Quellenangabe:
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