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Lungenkarzinom, kleinzellig (SCLC)

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Lungenkarzinom, kleinzellig (SCLC)

Stand: November 2012
Autoren: Martin Wolf, Wilfried Eberhardt, Martin Früh, Oliver Gautschi, Frank Griesinger, Wolfgang Hilbe, Hans Hoffmann, Rudolf Maria Huber, Robert Pirker, Christoph Pöttgen, Jan Stöhlmacher-Williams, Michael Thomas, Dieter Ukena, Bernhard Wörmann

1Definition und Basisinformation

Kleinzellige Lungenkarzinome (SCLC - Small Cell Lung Cancer) machen etwa 12-15% der Lungenkarzinome aus. In Deutschland erkranken jährlich ca. 7.000 - 8.000 Personen [1]. Die Erkrankung ist charakterisiert durch eine hohe Zellteilungsrate und rasche Wachstumsprogredienz. Diese biologischen Attribute begründen die hohe Chemo- und Strahlentherapiesensibilität des Tumors in der Primärbehandlung. Andererseits bedingen die frühzeitige Disseminierung und die hohe Rezidivrate die äußerst ungünstige Prognose der Erkrankung mit einer hohen Todesrate innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung. Als Erstbeschreibung des kleinzelligen Lungenkarzinoms gelten die Beobachtungen bei Arbeitern der Schneeberger Gruben im Erzgebirge [2].

1.1Epidemiologie und Risikofaktoren

Die Inzidenz des kleinzelligen Lungenkarzinoms beträgt bei Männern ca. 15/100.000 bei Frauen ca. 7/100.000. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei über 70 Jahren. Die Inzidenz ist in den letzten 20 Jahren langsam zurückgegangen. Hauptrisikofaktor ist das Rauchen. Weitere Aussagen zur Epidemiologie und zu Risikofaktoren von Lungenkarzinom finden sich in Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC) .

2Vorbeugung und Früherkennung

Für das kleinzellige Lungenkarzinom gibt es keine anerkannte Früherkennung. Da das kleinzellige Lungenkarzinom bei Nicht-Rauchern extrem selten ist, ist Nicht-Rauchen der wichtigste Faktor zur Vorbeugung. Weitere Empfehlungen zur Vorbeugung und zur Früherkennung des Lungenkarzinoms finden sich in Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC) .

3Klinisches Bild

Die klinischen Symptome von Patienten mit SCLC unterscheiden sich grundsätzlich nicht von denen der Patienten mit NSCLC, siehe Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC) . Typisch sind die Entstehung in den zentralen Atemwegen und die kurze Anamnese mit tumorbedingten Symptomen wie Dyspnoe, Husten oder Zeichen der oberen Einflussstauung. Eine Besonderheit des kleinzelligen Lungenkarzinoms ist das häufige Auftreten paraneoplastischer Syndrome, am häufigsten mit endokrinen Krankheitsbildern. Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit und die Verteilung von paraneoplastischen Syndromen bei Patienten mit Lungenkarzinom.

Tabelle 1: paraneoplastische Syndrome bei Patienten mit Lungenkarzinom [3] 

Syndrom

SCLC

(% der Patienten)

NSCLC

(% der Patienten)

SIADH

10

< 0,1

Cushing (ACTH)

2-4

< 0,1

Lambert Eaton

1

<0,1

andere Neuropathien

bis 5

< 0,1

Trommelschlegelfinger

< 1

5

Osteoarthropathie

< 1

5

Hyperkalzämie

< 1

bis 10

4Diagnose

4.1Diagnostik

Die erforderliche Diagnostik gliedert sich in mehrere Stufen [45], siehe Abbildung 1.

Abbildung 1: Diagnostischer Algorithmus bei SCLC 
Diagnostischer Algorithmus bei SCLC
1NSCLC - Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom; SCLC - Kleinzelliges Lungenkarzinom

Stufe 1 bildgebender Nachweis einer thorakalen Raumforderung mittels Röntgen Thorax und CT Thorax

Stufe 2 histologische oder zytologische Sicherung mittels Bronchoskopie oder ggf. alternativ mittels transthorakaler Punktion, Mediastinoskopie oder Thorakotomie; die Pathologiediagnostik umfasst neben der Morphologie auch neuroendokrine immunhistologische Marker, z. B. CD56, Chromogranin, NSE, Synaptophsyin und Proliferationsmarker

Stufe 3 Ausschluss einer Organmetastasierung

Stufe 4 Spezialdiagnostik zur Festlegung der intrathorakalen Tumorausbreitung zur Indikationsstellung Operation oder Radiotherapie oder alleinige Chemotherapie.

Die Diagnostik sollte bis zum Nachweis / Ausschluss einer Metastasierung und bei fehlender Metastasierung bis zur Klärung des Tumorstadiums vorangetrieben werden, siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: Diagnostik bei Lungentumorverdacht 

Stufe

Untersuchung

Empfehlung

1

Röntgen Thorax Übersicht in 2 Ebenen

Labor

Blutbild, Elektrolyte, Harnsäure, Nierenparameter, Leberparameter, LDH, Gerinnung, evtl. NSE

CT1 Thorax / Oberbauch mit KM6

Methode der ersten Wahl

MRT2 Thorax / Oberbauch mit KM6

Alternative zu CT1

2

Bronchoskopie mit Biopsie3

bei bildgebendem Verdacht

transthorakale Biopsie, Mediastinoskopie, Thorakoskopie

bei negativer Bronchoskopie ggf. Alternative zur Histologiegewinnung

3

CT Abdomen oder MRT Abdomen

alternativ Sonographie Oberbauch bei zweifelsfreiem Nachweis einer abdominellen Metastasierung

alternativ PET-CT, insbesondere bei kurativem Ansatz

MRT Schädel

alternativ CT Schädel bei zweifelsfreiem Nachweis einer intrazerebralen Metastasierung

Knochenszintigraphie

alternativ PET-CT, insbesondere bei kurativem Ansatz

4

PET-CT4

bei lokal bestrahlbarem oder resezierbarem Tumor zum Ausschluss einer Fernmetastasierung (Alternative zu CT/MRT Abdomen und Knochenszintigraphie; PET positive Befunden sollten histo- oder zytologisch gesichert werden, wenn sie das Behandlungskonzept ändern

EUS / EBUS5 mit Biopsie

bei potenziell resezierbarem Tumor ohne bildgebenden Hinweis auf ein Stadium N2/N3 (bulk) zum Nachweis eines mediastinalen Lymphknotenbefalls

Mediastinoskopie

bei potenziell resezierbarem Tumor ohne bildgebenden Hinweis auf ein Stadium N2/N3 (bulk) zum Nachweis eines mediastinalen Lymphknotenbefalls insbesondere bei negativem EUS / EBUS

Pleurapunktion

bei fehlender Organmetastasierung zum Nachweis eines malignen Pleuraergusses

Thorakoskopie

bei fehlender Organmetastasierung zum Nachweis einer Pleuritis carcinomatosa bei Pleuraerguss und negativer Pleurapunktion

1CT - Computertomographie;
2MRT - Magnetresonanztomographie;
3Alternative bei peripheren Raumforderungen: Bürste, Nadel o. a.;
4PET-CT - Positronenemissionstomographie mit Computertomographie;
5EBUS - endobronchialer oder endoösophagealer Ultraschall mit Feinnadelbiopsie;
6KM - Kontrastmittel

Ein PET-CT ist indiziert, wenn vor Einsatz der PET-Untersuchung ein kurativer Therapieansatz möglich erscheint [6] .

4.2Stadien

Die Klassifikation erfolgt auf der Basis der TNM und der UICC 7 Kriterien [78], siehe Tabellen 3 und 4.

Tabelle 3: Beschreibung der TNM Stadien nach IASLC Lung Cancer Staging Project [78] 

Kategorie

Stadium

Kurzbeschreibung

T (Tumor)

Tis

  • Carcinoma in situ

T1

  • T1a

  • T1b

  • größter Durchmesser < 3cm, umgeben von Lungengewebe oder viszeraler Pleura, Hauptbronchus nicht beteiligt

    • größter Durchmesser < 2cm

    • größter Durchmesser > 2 < 3 cm

T2

 

 

 

  • T2a

  • T2b

  • größter Durchmesser > 3 < 7 cm oder

  • Infiltration des Hauptbronchus oder

  • Infiltration der viszeralen Pleura oder

  • tumorbedingte partielle Atelektase

    • größter Durchmesser > 3 < 5 cm

    • größter Durchmesser > 5 < 7 cm

T3

  • größter Durchmesser > 7 cm oder

  • Infiltration von Zwerchfell, N. phrenicus, mediastinaler Pleura oder parietalem Perikard

  • Tumor im Hauptbronchus < 2 cm distal der Karina, aber ohne Beteiligung der Karina

  • Tumor-assoziierte komplette Atelektase oder obstruktive Pneumonie

  • zusätzlicher Tumorknoten im selben Lungenlappen

T4

  • Tumor jeder Größe mit Infiltration von Mediastinum, Herz, großen Gefäßen, Trachea, N. recurrens, Ösophagus, Wirbelkörper oder Karina

  • zusätzlicher Tumorknoten in einem anderen ipsilateralen Lungenlappen

N (Lymphknoten)

N0

  • keine Lymphknotenmetastasen

N1

  • Metastase in ipsilateralen, peribronchialen und / oder ipsilateralen hilären Lymphknoten und / oder intrapulmonalen Lymphknoten

N2

  • Metastase in ipsilateralen mediastinalen und / oder subkarinalen Lymphknoten

N3

  • Metastase in kontralateralen mediastinalen, kontralateralen hilären, ipsi- oder kontralateral tief zervikalen, supraklavikulären Lymphknoten

M (Metastase)

M0

  • keine Fernmetastasen

M1

  • M1a

  • M1b

  • Fernmetastasen

    • separater Tumorknoten in einem kontralateralen Lungenlappen

    • Pleura mit knotigem Befall

    • maligner Pleuraerguss

    • maligner Perikarderguss

    • Fernmetastasen

Tabelle 4: Klassifikation der Tumorstadien nach UICC 7 [78] 

Stadium

Primärtumor

Lymphknoten

Fernmetastasen

0

Tis

N0

M0

IA

T1a/b

N0

M0

IB

T2a

N0

M0

IIA

T2b

N0

M0

T1a/b

N1

M0

T2a

N1

M0

IIB

T2b

N1

M0

T3

N0

M0

IIIA

T1a/b

N2

M0

T2 a/b

N2

M0

T3

N1/2

M0

T4

N0

N0

T4

N0/1

M0

IIIB

T4

N2

M0

jedes T

N3

M0

IV

jedes T

jedes N

M1a

jedes T

jedes N

M1b

Zur Klassifikation wurde über viele Jahrzehnte die im Jahre 1957 von der Veterans Administration Lung Study entwickelte Unterteilung in Limited und Extensive Disease verwandt [8], siehe Tabelle 5.

Tabelle 5: Klassifikation der Veterans Administration Lung Study 

Stadium

Beschreibung

Limited Disease (LD)

auf den initialen Hemithorax begrenzter Tumor mit oder ohne ipsi- oder kontralaterale mediastinale oder supraclaviculare Lymphknotenmetastasen* und mit oder ohne ipsilateralen Pleuraerguß unabhängig vom zytologischen Ergebnis*

Extensive Disease (ED)

jede Ausbreitung über „Limited Disease“ hinaus

* supraclaviculäre Lymphknoten und zytologisch maligner Pleuraerguß werden von einigen Gruppen auch dem Stadium extensive zugerechnet.

Diese Einteilung orientiert sich primär an der Durchführbarkeit einer Strahlentherapie. Als Ergänzung kann die Unterteilung des Stadiums „Limited Disease“ in eine Gruppe „Very Limited Disease“ (VLD) ohne Nachweis einer mediastinalen Lymphknotenbeteiligung und in eine LD Gruppe mit mediastinaler Lymphknotenbeteiligung betrachtet werden.

Obwohl diese Einteilung klinische Belange meistens ausreichend ist, wird zur Vereinheitlichung der Stadienfestlegung und aufgrund der genaueren prognostischen Aussagekraft heute die differenzierte Klassifikation auf der Basis der TNM und der UICC Kriterien [7] empfohlen. Die Zuordnung von TNM Merkmalen zur Klassifikation der Veterans Administration Lung Study ist in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Zuordnung von TNM Merkmalen zur Klassifikation der Veterans Administration Lung Study [8] 

Stadien der Veterans Administration Lung Study

Zuordnung zur TNM Klassifikation

Very Limited Disease

T1-2 N0-1

Limited Disease

T3-4 und / oder N2-3

Extensive Disease

M1

4.3Komorbidität

Die Therapieoptionen werden bei Patienten mit Lungenkarzinom oft durch kardiovaskuläre, pulmonale oder andere, auch altersbedingte Komorbidität eingeschränkt. Dies betrifft sowohl die kurative als auch die palliative Therapie. Parameter zur Beurteilung der Operabilität finden sich in Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC).

4.4Geriatrisches Assessment

Zur objektiven Erfassung des Allgemeinzustands wird die Verwendung von Instrumenten des Geriatrischen Assessment empfohlen, siehe Abbildung 2 und Wissensdatenbank Geriatrisches Assessment . Besonders geeignet sind Tests zur Objektivierung von Mobilität und Komorbidität. Die Indikation zur Durchführung weiterer Tests orientiert sich am klinischen Eindruck und an der geplanten Behandlung.

Abbildung 2: Tests für das Geriatrische Assessment 
Tests für das Geriatrische Assessment
1ADL - Activity of Daily Living;
IADL - Instrumental Activities of Daily Living;
3GDS - Geriatrische Depressionsskala;
4VAS - Visuelle Analogskala

5Therapie

Die Therapieempfehlungen orientieren sich weiterhin an der Einteilung in Very Limited, Limited und Extensive Disease. Diese Einteilung war die Basis der Standard-definierenden Studien.

Wirksamste Behandlungsform beim kleinzelligen Lungenkarzinom ist die medikamentöse Tumortherapie (Chemotherapie). In Kombination mit Operation oder Bestrahlung besteht bei Limited Disease ein kurativer, bei Extensive Disease ein palliativer Anspruch [45].

Ein Algorithmus für die Primärtherapie ist in Abbildung 3 dargestellt. Wenn immer möglich, sollen Patienten im Rahmen klinischer Studien behandelt werden.

Abbildung 3: Algorithmus für die Primärtherapie 
Algorithmus für die Primärtherapie
kurative Therapie; palliative Therapie; BSC - Best Supportive Care, PCI - prophylactic cranial irradiation;

5.1Stadienabhängige Therapie

5.1.1Very Limited Disease

Im Stadium VLD werden etwa nur 5% der Patienten mit SCLC diagnostiziert. Als Therapieoptionen stehen die kombinierte Strahlenchemotherapie oder die primäre chirurgische Resektion gefolgt von adjuvanter Chemotherapie zur Verfügung. Bei Einsatz einer kombinierten Chemostrahlentherapie sollten die Patienten 4-6 Zyklen einer Chemotherapie mit Cisplatin und Etoposid und eine möglichste frühzeitig beginnende simultane Strahlentherapie (Details siehe Abschnitt 5. 1. 2.) mit zumindest 50 Gy erhalten. Bei primärer Operation sollten adjuvant 4 Zyklen Cisplatin und Etoposid appliziert werden. Leider liegen keine stadienbezogenen randomisierten Vergleiche zwischen den beiden Therapiemodalitäten vor. Für Patienten im Stadium N0 liegen die 5-Jahres-Überlebensraten bei 50-70%, für Patienten im Stadium N1 zwischen 35-40%. Die Schädelbestrahlung wird prophylaktisch durchgeführt.

5.1.2Limited Disease

Etwa ein Drittel der Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom befindet sich bei Erstdiagnose im Stadium Limited Disease. Hier besteht ein kurativer Therapieanspruch. Standard ist die kombinierte Strahlenchemotherapie. Die 5-Jahres-

Überlebensraten liegen zwischen 20 und 25%. Wirksamste Chemotherapie ist die Kombination von Cisplatin und Etoposid über 4-6 Zyklen. Eine sequentielle konsolidierende Strahlentherapie erhöht die 5-Jahresüberlebensrate um ca. 5%, eine simultane Strahlentherapie um ca.10%. Die Strahlentherapie sollte spätestens mit Beginn des 3. Zyklus begonnen werden, siehe auch Lungenkarzinom Studienergebnisse. Mögliche Strahlentherapieoptionen sind eine hyperfraktionierte akzelerierte Strahlentherapie mit 2 x täglich 1.5 Gy bis zu einer Gesamtherddosis von 45 Gy oder eine konventionell fraktionierte einmal tägliche Radiotherapie mit 1.8 bis 2.0 Gy ED und einer Gesamtherddosis von ca. 55 Gy. Eine Prophylaktische Bestrahlung des Schädels reduziert das Risiko für das Auftreten von Hirnmetastasen von 40 % bei nichtbestrahlten Patienten auf unter 10% bei schädelbestrahlten Patienten und verbessert die 5-Jahresüberlebensrate um absolut 3%.

Für Patienten in höherem Alter über 75 Jahre oder bei deutlich eingeschränkten Allgmeinzustand kann eine primäre Chemotherapie mit Carboplatin und Etoposid und ggf. eine nachfolgende konsolidierende Strahlentherapie eine Therapieoption sein. Auf die Gabe eines antrazyklinhaltigen Chemotherapieprotokolls sollte aufgrund der erhöhten Toxizität bei gleichzeitiger oder ev. späterer Bestrahlung verzichtet werden.

5.1.3Extensive Disease

60 - 70% der Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom sind bei Erstdiagnose im Stadium Extensive Disease. Standard ist die medikamentöse Tumortherapie. Sie wird in palliativer Intention durchgeführt und vermag neben einer Symptomkontrolle und damit einer Lebensqualitätsverbesserung eine deutliche Verlängerung des Überlebens zu erreichen. Die mediane Überlebenszeit der ED Patienten beträgt ca. 9-12 Monate, die 2 Jahresüberlebensrate 5-10%, ein 5 Jahresüberleben wird nur in Ausnahmefällen erreicht. Die prophylaktische Bestrahlung des Schädels bei Patienten, die auf die Chemotherapie ansprechen, reduziert das Risiko für das Auftreten von Hirnmetastasen und verlängert die mittlere Überlebenszeit um 1,3 Monate.

Ein Algorithmus für die Chemotherapie ist in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4: Algorithmus für die palliative, medikamentöse Erstlinientherapie 
Algorithmus für die palliative, medikamentöse Erstlinientherapie
BSC - Best Supportive Care, ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group - Klassifikation des Allgemeinzustandes; * die Kombination mit Irinotecan kann auch als Zweit- oder Drittlinientherapie eingesetzt werden, siehe auch Lungenkarzinom Zulassung;

Die Therapie richtet sich nach dem Allgemeinzustand, der Vorbehandlung, der Symptomatik und spezifischer Komorbidität.

5.1.3.1Erstlinientherapie

Die Ergebnisse der randomisierten Studien lassen sich folgendermaßen zusammenfassen, siehe auch Lungenkarzinom Studienergebnisse:

  • In den Stadien VLD und LD ist bei adjuvanter Therapie nach Operation sowie bei einer simultanen Chemo-Radiotherapie die Verwendung von Cisplatin und Etoposid weltweiter Standard [9]. Cisplatin/Etoposid kann ohne Dosiseinschränkung parallel zur Radiotherapie mit tolerablem Nebenwirkungsprofil eingesetzt werden. Cisplatin besitzt im Gegensatz zu Carboplatin eine gut belegte strahlensensibilisierende Wirkung. Carboplatinhaltige Protokolle sind adjuvant und im Rahmen von simultanen Chemostrahlentherapiekonzepten nicht ausreichend geprüft und sollten daher hier nur bei eindeutigen Kontraindikationen gegenüber Cisplatin zum Einsatz kommen. Auf die Gabe anthrazyklinhaltiger Protokolle sollte im Rahmen dieser Therapiekonzepte aufgrund der schlechteren Wirksamkeit und der höheren Toxizität verzichtet werden.

  • Im Stadium ED erreichen Platinhaltige Therapieschemata signifikant höhere komplette Remissionsraten als nicht-platinhaltige Kombinationstherapien. In Metaanalysen sind die Ergebnisse in Bezug auf das Überleben nicht einheitlich. In einer Metaanalyse von 5.530 Patienten fand sich kein signifikanter Unterschied in den Überlebensraten nach 6, 12 oder 24 Monaten.

  • Bei der Auswahl der Platin-Substanz zeigt die Mehrzahl der Studien eine etwas höhere Wirksamkeit von Cisplatin verglichen mit Carboplatin. In einer aktuellen Metaanalyse auf der Basis individueller Daten waren Cisplatin und Carboplatin gleichwertig, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. Das Nebenwirkungsprofil von Carboplatin ist günstiger. Die beiden Platinderivate stehen in der Therapie des Stadiums ED gleichberechtigt nebeneinander.

  • Das Erreichen der vollen Platin-Zieldosis ist ein wichtiger prognostischer Faktor.

  • Die Kombination von Cisplatin / Etoposid erreicht Remissionsraten von 60-70% bei Patienten mit Extensive Disease.

  • In einer platinhaltigen Kombinationstherapie sind Irinotecan und Etoposid bei Patienten in Mitteleuropa und Nordamerika äquieffektiv. Gleiches trifft für Topotecan zu.

  • Alternative zur platinhaltigen Kombination ist eine anthrazyklinhaltige Therapie, z. B. mit Doxorubicin oder Epirubicin plus Cyclophosphamid / Vincristin oder Etoposid. Aufgrund der Anthrazyklin-assoziierten Kardiotoxizität, evtl. verstärkt durch eine zusätzliche Strahlentherapie, werden diese Protokolle heute jedoch deutlich seltener in der Primärtherapie eingesetzt.

  • Dosisintensivierung steigert die Remissionsraten, verlängert aber nicht die Gesamtüberlebenszeit.

  • Polychemotherapie mit Addition von Ifosfamid und Antrazyklinen zu Platin/ Etoposid erhöhen die Remissionsrate und verlängern gering die Überlebenszeit, sind aber mit deutlich höherer Toxizität verbunden. Sie haben sich in Deutschland nicht durchgesetzt.

  • Auch die alternierende Gabe unterschiedlicher Kombinationstherapie verbessert die Überlebenszeit nicht, verglichen mit einer sequenziellen Therapie.

  • Erhaltungstherapie mit Zytostatika oder anderen Substanzen verlängert die Überlebenszeit nicht [10]

  • Das Ansprechen auf die Chemotherapie kann nach 2 Therapiezyklen beurteilt werden. Bei Ansprechen sollte die Therapie über insgesamt 4-6 Zyklen durchgeführt werden.

  • Bei älteren Patienten in gutem Allgemeinzustand sind die Ergebnisse einer Kombinationstherapie denen jüngerer Patienten gleich. Bei Patienten in reduziertem Allgemeinzustand aufgrund signifikanter Komorbidität wird eine Monotherapie oder eine rein Symptom-orientierte Therapie empfohlen.

  • Wichtiger negativer prognostischer Faktor ist die Erhöhung der LDH.

  • Zu Beginn der Chemotherapie kann ein Tumorlyse-Syndrom auftreten oder verstärkt werden.

5.1.3.2Zweitlinientherapie

Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand kann eine Zweitlinientherapie zur Symptomlinderung und zur Verlängerung der Überlebenszeit führen [11]. Topotecan führte im Vergleich mit Best Supportive Care zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse . Die orale und die intravenöse Applikation von Topotecan sind in dieser Therapie-Situation gleichwertig. Die Wirksamkeit von Topotecan und ACO bzw. Topotecan und Amrubicin sind vergleichbar, siehe Lungenkarzinom Zulassung. Weitere wirksame Substanzen in der Zweitlinientherapie sind Irinotecan und Paclitaxel. Die Auswahl des Therapieprotokolls richtet sich nach der Vortherapie und dem Allgemeinzustand. Einsetzbar sind Monotherapien der genannten Substanzen oder auch die Kombination von Medikamenten, die nicht in der Erstlinientherapie eingesetzt wurde. Bei einem Intervall >3 Monate zwischen dem Ende der Erstlinientherapie und dem Rezidiv kann auch ein erneuter Einsatz von Platin und Etoposid erwogen werden.

5.2Therapieoptionen

5.2.1Operation

Bei Patienten mit Very Limited Disease, vor allem bei N0 Patienten, ist die Resektion mit adjuvanter Chemotherapie eine Alternative zur Strahlenchemotherapie [12]. Vor einer Operation ist eine sorgfältige Untersuchung der mediastinalen Lymphknoten erforderlich. Patienten mit prätherapeutisch nachgewiesenem N2 oder N3 Befall sollten primär nicht operiert werden. Bei Patienten im Stadium N1 wird der Stellenwert der Operation kontrovers diskutiert. Der Ausschluss des mediastinalen Lymphknotenbefalls sollte mittels PET-CT, EUS/EBUS oder Mediastinoskopie erfolgen. Ziel der Operation ist die R0 Resektion. Empfohlen wird eine Lobektomie. Eine Pneumektomie sollte bei SCLC vermieden werden.

5.2.2Strahlentherapie

5.2.2.1Thorax

Bestrahlung ist eine effektive Therapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom [13]. Im Stadium VLD kann nach einer primären Operation und einer adjuvanten Chemotherapie eine konsolidierende Mediastinalbestrahlung erwogen werden. Kontrollierte Studien hierzu sind nicht verfügbar. Insbesondere bei nodal positivem Tumor stellt die Mediastinalbestrahlung eine Option dar.

Bei Patienten mit LD und bei VLD mit Verzicht auf eine Operation wird die Bestrahlung in Kombination mit der Chemotherapie eingesetzt [14].

Die Chemotherapie sollte, wenn immer möglich, aus Cisplatin und Etoposid bestehen. Carboplatin ist im Rahmen einer Chemostrahlentherapie weniger wirksam bzw. ungenügend geprüft. Die simultane Durchführung von Chemo- und Strahlentherapie führt gegenüber der konsekutiven Therapie zu einer Erhöhung der 5-Jahresüberlebensrate um ca. 5%. Bei simultaner Gabe ist ein frühzeitiger Start der Bestrahlung anzustreben, wobei die Bestrahlung spätestens mit Beginn des 3. Zyklus starten sollte. Damit wird sichergestellt, dass zwei komplette Zyklen Cisplatin/Etoposid parallel zur Strahlentherapie appliziert werden, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. Der frühe Beginn der Strahlentherapie ist mit einer höheren Neutropenie-Rate assoziiert. Es ist unbedingt darauf zu achten, dass bei frühem Einsatz der simultanen Chemostrahlentherapie keine Dosisreduktionen oder gar Therapieabbrüche durchgeführt werden. Eine nicht protokollgemäße Therapiedurchführung verschlechtert die Ergebnisse. Daher kommt einer optimalen supportiven Therapie im Rahmen simultaner Chemostrahlentherapieprotokolle eine große Bedeutung zu.

Bei konventioneller Fraktionierung mit täglichen Einzeldosen von 1,8-2,0 Gy wird eine Gesamtdosis der Strahlentherapie von 50-60 Gy empfohlen. Eine Hyperfraktionierung mit 2x täglicher Gabe von 1.5 Gy war in einer randomisierten Studie einer konventionellen Fraktionierung bei gleicher Gesamtherddosis von 45 Gy überlegen. Die biologisch effektive Dosis ist bei den beiden Therapieansätzen jedoch deutlich unterschiedlich. Vermutlich kann der Vorteil der Hyperfraktionierung durch eine höhere Gesamtherddosis bei konventioneller Fraktionierung ausgeglichen werden. Dies ist Gegenstand aktueller klinischer Studien.

Bei Patienten mit ED kann nach Abschluss der Chemotherapie bei guter Remission der Fernmetastasierung eine Primärtumorbestrahlung erwogen werden. Sie trägt zur besseren Lokalkontrolle und war in einer Studie auch mit einer höheren Überlebensrate vergesellschaftet. Die Indikation ist individuell zu stellen.

5.2.2.2Prophylaktische Schädelbestrahlung

Die prophylaktische Schädelbestrahlung führt zu einer signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien und des Gesamtüberlebens, sowohl bei Patienten mit Limited als auch mit Extensive Disease [15].

In einer Metaanalyse von 7 Studien mit 987 Limited-Disease-Patienten lag die Überlebensrate nach 3 Jahren bei 20,7% verglichen mit 15,3% im Kontrollarm, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. Mögliche Bestrahlungsschemata sind

  • 20 Gy in 5-8 Fraktionen

  • 24 Gy in 12 Fraktionen

  • 25 Gy in 10 Fraktionen

  • 30 Gy in 10-12 Fraktionen

Dosierungen ≥ 36 Gy steigern die Wirksamkeit nicht, sind aber mit einer erhöhten Nebenwirkungsrate und erhöhter Mortalität belastet.

Bei Patienten mit Extensive Disease, die auf eine Induktionschemotherapie angesprochen hatten, verlängerte die prophylaktische Schädelbestrahlung die Überlebenszeit signifikant von 5,4 auf 6,7 Monate. Dieser Überlebensvorteil ist möglicherweise auch dadurch bedingt, dass Patienten im Rezidiv bzw. bei erneuter Progression ohne Hirnmetastasen besser chemotherapeutisch behandelt werden können. Die Rate von Zweitlinientherapien war im Behandlungsarm mit PCI deutlich höher als im Therapiearm ohne PCI.

5.2.2.3Symptom-orientierte Bestrahlung

Die lokale Bestrahlung ist eine wirksame Therapie zur Symptomlinderung, z. B. bei multiplen Hirnmetastasen oder bei symptomatischen Knochenmetastasen.

5.2.3Chemotherapie

Chemotherapie ist die Basis der Therapie bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom. Sie kommt in jedem Stadium der Erkrankung zum Einsatz, siehe Abbildungen 2 und 3.

5.2.4Substanzen (in alphabetischer Reihenfolge)

Carboplatin

Carboplatin ist ein Platinderivat. Es hat ein günstigeres Nebenwirkungsspektrum als Cisplatin. Im Stadium ED sind die Remissionsraten gleich oder etwas niedriger im Vergleich zu Cisplatin, die Überlebensraten sind wahrscheinlich aber nicht unterschiedlich, Kapitel 5.1.3.1. und Lungenkarzinom Studienergebnisse. Spezifische schwere Nebenwirkung ist die Hämatotoxizität mit Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie. Übelkeit, Erbrechen und Neurotoxizität treten auf, sind aber geringer ausgeprägt als unter Cisplatin.

Cisplatin

Platinderivate gehören zu den wirksamsten Einzelsubstanzen. Die Kombination von Cisplatin und Etoposid ist im Stadium VLD und LD das weltweite Standardprotokoll und bei Patienten im Stadium ED mit Carboplatin / Etoposid das am häufigsten eingesetzte Regime. Spezifische schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Übelkeit und Erbrechen, Nephrotoxizität, Polyneuropathie, Ototoxizität, Hämatotoxizität, Elektrolytverschiebungen, Kardiotoxizität und Diarrhoe.

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid wird vor allem in Kombination mit Anthrazyklinen eingesetzt, siehe Doxorubicin.

Doxorubicin

Anthrazyklinhaltige Regime sind bei ED eine Alternative in der Erstlinientherapie bei Kontraindikationen gegen platinhaltige Kombinationen. Sie werden häufig auch als Zweitlinienbehandlung eingesetzt. In Studien getestet wurden Doxorubicin und Epirubicin. Die Anthrazykline werden in Kombination mit Cyclophosphamid plus Etoposid oder Vincristin eingesetzt (ACE bzw. ACO), siehe Medikamentöse Tumortherapie-Protokolle. Die Remissionsraten der Erstlinientherapie liegen bei 50-60%, der Zweitlinientherapie bei 20%. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) der Kombinationstherapie, die bei mehr 5% der Patienten in randomisierten Studien auftraten, sind vor allem hämatologisch: Neutropenie (52-87%), febrile Neutropenie (5-10%), Anämie (5-15%), Thrombozytopenie (1-20%).

Etoposid

Etoposid ist ein Topoisomerase II Inhibitor. Etoposid ist Standard in der Kombinationstherapie mit Cisplatin. Bei Patienten mit Extensive Disease liegen die Remissionsraten der Kombinationstherapie bei 60-70%. Orale Monotherapie mit Etoposid ist weniger effektiv als eine intravenöse Kombinationstherapie. In der palliativen Erstlinientherapie traten die folgenden schweren Nebenwirkungen (Grad 3/4) bei Cisplatin/Etoposid auf: Neutropenie (68-76%), Anämie (11-12%), Thrombozytopenie (8-15%), Übelkeit / Erbrechen (11-12%), %), Fatigue (11%) und Anorexie (5%).

Irinotecan

Irinotecan ist ein Topoisomerase I Inhibitor. In Kombination mit Cisplatin werden in der Erstlinientherapie Remissionsraten von 60-70% erzielt, die Überlebensraten sind der Kombination Cisplatin / Etoposid vergleichbar. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in dieser Kombinationstherapie auftreten, sind Neutropenie (34%), febrile Neutropenie (5%), Diarrhoe (19%), Übelkeit/Erbrechen (14%), Fatigue (14%), Anorexie (13%), Dyspnoe (8%) und Anämie (5%).

Topotecan

Topotecan ist ein Topoisomerase I Inhibitor. Er kann intravenös oder oral appliziert werden. Topotecan ist eine Standardsubstanz in der Zweitlinientherapie. Hier werden Remissionsraten von 20% erzielt. In Kombination mit Cisplatin ist Topotecan auch in der Erstlinientherapie wirksam und erzielt vergleichbare Überlebenszeiten wie Cisplatin / Etoposid. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in dieser Kombinationstherapie auftreten, sind Neutropenie (33-88%), Anämie (25-31%), Thrombozytopenie (7-43%), Fatigue (8%) und Dyspnoe (10%).

Vinca-Alkaloide

Vinca-Alkaloide, am häufigsten Vincristin, werden vor allem in Kombination mit Anthrazyklinen eingesetzt, siehe Doxorubicin.

5.2.5Palliative Therapie - symptomorientiert

Palliative Therapie beinhaltet die Behandlung körperlicher und psychischer Beschwerden. Sie erfolgt interdisziplinär. Die Notwendigkeit und die Möglichkeiten der Palliativtherapie sollen frühzeitig und umfassend mit allen Betroffenen besprochen werden. Die folgenden, spezifischen Symptome treten besonders häufig bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom auf.

5.2.5.1Knochenmetastasen

Zur Therapie von Patienten mit Knochenmetastasen stehen lokale und systemische Maßnahmen zur Verfügung. Bei Schmerzsymptomatik oder Frakturgefährdung ist die Bestrahlung die Therapie der Wahl. Sie kann hypofraktioniert unter fortlaufender Systemtherapie erfolgen. Eine zusätzliche Option ist die operative Versorgung bei pathologischen Frakturen, instabilen Wirbelkörperfrakturen oder als Entlastung bei spinaler Kompression.

Systemische Maßnahmen sind die kausale Therapie und die Gabe von Knochen-modifizierenden Substanzen (Bisphosphonate, RANKL Antikörper). Knochen-modifizierende Substanzen können das Risiko von Skelett-Komplikationen bei ossärer Metastasierung solider Tumore reduzieren. Ergebnisse prospektiv randomisierter Studien bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom liegen nicht vor.

Bisphosphonate sind indiziert bei Hyperkalzämie.

5.2.5.2Hirnmetastasen

Erste Maßnahme bei symptomatischer Metastasierung ist die Gabe von Steroiden zur Reduktion des perifokalen Ödems. Therapie der Wahl ist die Ganzhirnbestrahlung. Die Bestrahlung der Hirnmetastasen ist einer alleinigen Chemotherapie überlegen. Sie sollte als Ganzhirnbestrahlung durchgeführt werden, da bei den meisten Patienten multiple cerebrale Metastasen vorliegen. In Einzelfällen kann bei nach Ganzhirnbestrahlung persistierenden oder wieder progredienten isolierten, resektablen Hirnmetastasen die lokale chirurgische Therapie oder die gezielte lokale Bestrahlung (Gamma-Knife, Cyber-Knife, stereotaktische Bestrahlung) diskutiert werden.

6Rehabilitation

Medikamentöse Tumortherapie, Operation, Strahlentherapie und Komorbidität können bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom zu Therapiefolgestörungen unterschiedlichen Schwergrades führen. Sie können durch gezielte rehabilitative Maßnahmen im somatischen und psychosozialen Bereich gelindert werden.

Die Patienten sollen über die Möglichkeiten ambulanter und stationärer Rehabilitationsmaßnahmen sowie weiterer Ansprüche, die sich aus dem Sozialrecht ergeben, frühzeitig informiert werden. Hinsichtlich der Rehabilitationsklinik sollen die Wünsche der Patienten berücksichtigt werden (§9 SGB IX). Dennoch sollte eine Empfehlung für eine Klinik mit onkologischem Schwerpunkt abgegeben werden, um einen optimalen Rehabilitationserfolg zu gewährleisten.

7Nachsorge

Ziele der Nachsorge sind die frühzeitige Diagnose eines Rezidivs mit dem Ziel der Verlängerung der Überlebenszeit, die frühzeitige Diagnostik einer Zweitneoplasie, die Erkennung von Nebenwirkungen der Therapie und Vorsorge. Dies betrifft Patienten in den lokalisierten Stadien. Bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom ist der Wert einer intensiven, strukturierten Nachsorge in Bezug auf eine Verlängerung der Überlebenszeit nicht gesichert.

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

  1. Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland / Robert-Koch Institut: Krebs in Deutschland 2005 - 2006, Häufigkeiten und Trends: Niere, 6. Auflage 2010; 80 - 83. http://edoc.rki.de/documents/rki_fv/re2vZ21t28Ir8Y/PDF/22aJOdYnmXV0I.pdf

  2. Härting FH, Hesse W: Der Lungenkrebs, die Bergkrankheit in den Schneeberger Gruben. Vierteljahresschrift Gerichtliche Medizin und Öffentliches Sanitätswesen, 1879

  3. Van Meerbeeck JP, Fennell DA, de Ruysscher DKM: Small-cell lung cancer. Lancet 378:1741-1755, 2011. DOI:10.1016/S0140-6736(11)60165-7

  4. Interdisziplinäre S3-Leitlinie: Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, 020-007, 2010, http://www.awmf.org/leitli- nien/detail/ll/020-007.html

  5. Sorensen M, Pijls-Johannesma M, Felip E: Small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practical Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 21 S5:v120-v125, 2010. DOI: 10.1093/annonc/mdq172

  6. Thomson D, Hulse P, Lorigan P et al.: The role of positron emission tomography in management of small-cell lung cancer. Lung Cancer 72:121-126, 2011. DOI: 10.1016/j.lungcan.2011.03.013

  7. Goldstraw P, ed. IASLC staging handbook in thoracic oncology, 1stEdition. Orange Park, FL; Editorial Rx Press, 2009.

  8. Rami-Porta R, Bolejack V, Goldstraw P: The new tumor, node and metastasis staging system. Semin Respir Crit Care Med 32:44-51, 2011. DOI: 10.1055/s-0031-1272868

  9. Amarasena IU, Walters JAE, Wood-Baker R et al.: Platinum versus non-platinum chemotherapy regimens for small cell lung cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2008. DOI: 10.1002/ 14651858.CD006849.pub2 .

  10. Rossi A, Garassino MC, Cinquini M et al.: Maintenance or consolidation therapy in small-cell lung cancer: review and meta-analysis. Lung Cancer 70:119-128, 2010. DOI: 10.1016/j.lungcan.2010.02.001

  11. Pelayo Alvarez M, Gallego Rubio Ó, Bonfill Cosp X et al.: Chemotherapy versus best supportive care for extensive small cell lung cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2009. DOI: 10.1002/ 14651858.CD001990.pub2 .

  12. Lim E, Belcher E, Yap YK et al.: The role of surgery in the treatment of limited disease small cell lung cancer. J Thorac Oncol 3: 1267-1271, 2008. PMID: 18978561

  13. Stinchcombe TE, Gore E: Limited-stage small cell lung cancer: Current chemoradiotherapy treatment paradigms. The Oncologist 15:187-195, 2010. DOI: 10.1634/theoncologist.2009-0298

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  15. The Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group: Cranial irradiation for preventing brain metastases of small cell lung cancer in patients in complete remission. Cochrane Database of Systemic Reviews, 2009. DOI: 10.1002/14651858.CD002805

10Aktive Studien

11Medikamentöse Tumortherapie-Protokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Martin Wolf
Klinikum Kassel
Medizinische Klinik IV
Hämatologie/Onkologie/Immunologie
Mönchebergstr. 41-43
34125 Kassel
Tel: 0561 980-3046
Fax: 0561 980-6984
Dr. med. Wilfried Eberhardt
Universitätsklinikum Essen
Westdeutsches Tumorzentrum
Innere Klinik und Poliklinik
Hufelandstr. 55
45147 Essen
Tel: 0201 723-2168
Fax: 0201 723-2168
Dr. med. Martin Früh
Kantonsspital St. Gallen
Departement Innere Medizin
Fachbereich Onkologie/Hämatologie
CH-9007 St. Gallen
Tel: 0041 71 4941068
PD Dr. med. Oliver Gautschi
Luzerner Kantonsspital
Medizinische Onkologie
CH-6000 Luzern
Tel: 0041 41 2055860
Prof. Dr. med. Frank Griesinger
Pius Hospital Oldenburg
Universitätsklinik Innere Medizin-Onkologie
Klinik für Hämatologie und Onkologie
Georgenstr. 12
26121 Oldenburg
Tel: 0441 2291611
Fax: 0441 2291607
Prim. Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Hilbe
Wilhelminenspital Wien
1. Medizinische Abteilung
Zentrum für Onkologie und Hämatologie und Palliativstation
Montleartstr. 37
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Chirurgische Abteilung
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Prof. Dr. med. Rudolf Maria Huber
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Pneumologie
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Univ.-Prof. Dr. Robert Pirker
Medizinische Universität Wien
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Klinische Abteilung für Onkologie
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PD Dr. med. Christoph Pöttgen
Universitätsklinikum Essen
Westdeutsches Tumorzentrum
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Prof. Dr. med. Jan Stöhlmacher-Williams
Praxis für individualisierte
Krebstherapie
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Campus Virchow-Klinikum
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Tel: 030 450553219

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen