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Inhaltsverzeichnis

Chronische Myeloische Leukämie (CML)

ICD-10 C92.1, C94.8
Stand Juni 2025
Dies ist die aktuell gültige Version des Dokuments

0Änderungen gegenüber Vorversion

Inhaltlich relevante Änderungen gegenüber der Vorversion

Es handelt sich um eine grundlegende Neufassung der Therapieempfehlungen.

Wichtigste Änderungen:

  1. Implementierung der WHO-Klassifikation 2022, Verzicht auf die akzelerierte Phase

  2. Zulassung von Asciminib nach Versagen von 2 TKI

  3. Asciminib als Erstlinientherapie (zunächst nur in der Schweiz)

  4. Linien-agnostische Therapieempfehlungen nach Resistenz und Intoleranz

  5. Aufnahme der Myristat-Taschen-Mutationen in die Resistenztestung

  6. Definition der Hochrisiko-CML aufgrund genetischer Marker mit Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation

  7. Erweiterung der Empfehlungen zur therapiefreien Remission

  8. Lockerung der Empfehlungen zur Vaterschaft bei männlichen CML-Patienten

1Zusammenfassung

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine Modellerkrankung für Diagnostik und zielgerichtete Therapie neoplastischer Erkrankungen. Das Philadelphia- (Ph) Chromosom mit der BCR::ABL1-Genfusion definiert diese Leukämie. Die BCR::ABL1-negative atypische CML ist eine biologisch und klinisch andere Erkrankung und nicht Gegenstand dieser Leitlinie. Mit der Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wurde die Behandlung der CML revolutioniert. Unter Berücksichtigung eines konsequenten molekularen Monitorings und einer Therapieoptimierung nach Verträglichkeit und Effektivität hat sich die Lebenserwartung von CML-Patienten und -Patientinnen (Pat.) nahezu normalisiert [1]. Kernpunkte dieser Leitlinie sind die Therapiewahl bei Diagnose, Intoleranz und Resistenz sowie die etablierten diagnostischen Maßnahmen zur individualisierten Therapie und Optimierung der Lebensqualität und wurden angelehnt an die Empfehlungen des European LeukemiaNet [2].

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformationen

Die CML zählt zu den chronischen myeloproliferativen Neoplasien und ist definitionsgemäß immer durch die BCR::ABL1-Genfusion gekennzeichnet. Zytogenetisch liegt in etwa 95% der Fälle die typische balanzierte Translokation t(9;22)(q34;q11) mit dem Philadelphia-Chromosom 22q- vor. Die Erkrankung wird überwiegend in der chronischen Phase (CP) diagnostiziert. Selten auftretende primäre Blastenphasen (BP) sollten von akuten Leukämien abgegrenzt werden. BP im Verlauf der Erkrankung treten insbesondere bei Pat. mit unzureichendem Ansprechen auf die Therapie auf.

Bis zum Ende des 20. Jahrhunderts wurden neben der allogenen Stammzelltransplantation (SZT) vor allem Hydroxyharnstoff und Interferon alpha (IFN) eingesetzt. Mit IFN wurden bei einem Teil der Pat. erstmals zytogenetische Remissionen mit verbesserter Prognose erreicht. Mit der Einführung von Imatinib im Jahr 2001 wurde die Behandlung der CML revolutioniert. In allen Prognosegruppen und in jedem Alter wurde eine deutliche Überlegenheit von Imatinib gegenüber einer IFN-basierten Therapie beobachtet und das langfristige Überleben von CML-Pat. aller Altersgruppen erheblich verbessert (Abbildung 1) [3].

Zurzeit sind sechs TKI für die Therapie der CML zugelassen. Die Anpassung der Therapiemodalitäten an die Wirkung und Nebenwirkungen sowie Begleiterkrankungen und Therapieziele ermöglicht eine individualisierte Therapiestrategie mit dem Ziel der Optimierung der Lebensqualität der CML-Pat.

Abbildung 1: Überleben mit CML 1983-2022.
Die Erfahrung der Deutschen CML-Studiengruppe. 
Überleben mit CML 1983-2022. Die Erfahrung der Deutschen CML-Studiengruppe.
German CML Study Group, Update 2022, IBE LMU München

2.2Epidemiologie

Die Inzidenz der CML beträgt etwa 1,2-1,5/100.000 Einwohner und Jahr. In Deutschland erkranken jährlich etwa 1.100, in der Schweiz und in Österreich jährlich jeweils etwa 100-120 Pat. 8% aller Leukämien werden als CML klassifiziert [1]. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. CML kommt in allen Altersgruppen vor, der Erkrankungsgipfel liegt bei 55-60 Jahren. Zurzeit liegt die jährliche Mortalität von CML-Pat. im Rahmen von prospektiven Studien unter 1%, somit steigt die Prävalenz der CML bei konstanter Inzidenz an [4]. Bei Kindern ist die CML sehr selten. Etwa 15 bis 20 Pat. im Alter bis 18 Jahre erkranken in Deutschland jährlich neu an einer CML. In den ersten drei Lebensjahren wird die Diagnose extrem selten gestellt [5]. Abgesehen von einem erhöhten Risiko einer CML bei Pat. unter Immunsuppression bzw. nach Strahlenexposition sind keine eindeutigen Risikofaktoren beschrieben.

2.3Pathogenese

Die CML ist eine klonale myeloproliferative Erkrankung einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. Durch die Translokation t(9;22)(q34;q11) wird das Gen der Abelson1 (ABL1)-Tyrosinkinase in die Region des „Breakpoint Cluster Region“ (BCR)-Gens eingefügt. Das resultierende BCR::ABL1-Fusionsgen wird in ein Protein mit konstitutiver Tyrosinkinase-Aktivität translatiert, welches für die onkogene Transformation der betroffenen hämatopoetischen Stammzelle verantwortlich ist.

3Klinisches Bild

Vor Einsatz der TKI war bei den meisten Pat. ein dreiphasiger natürlicher Krankheitsverlauf zu beobachten. Die Erkrankung begann mit einer CP, ging dann über in die akzelerierte Phase (AP), und endete schließlich in der BP, einer unbehandelt tödlich verlaufenden akuten Leukämie. Eine Akzeleration unter Therapie wird heute sehr selten beobachtet, da unter konsequentem molekularem Monitoring unter einer laufenden Therapie in der Regel vor Verlust der hämatologischen Remission eingegriffen wird.

Die CP der CML ist gekennzeichnet durch eine Leukozytose mit kontinuierlicher Links-verschiebung und graduell unterschiedlich ausgeprägter Splenomegalie. Häufig liegt eine Anämie vor. Die Thrombozytenzahl ist oft erhöht, kann jedoch auch normal oder erniedrigt sein.

In seltenen Fällen wird die CML in der BP diagnostiziert. Unter der TKI-Therapie ist die Inzidenz der BP drastisch zurückgegangen; die ungünstige Prognose der Pat. in BP konnte auch durch die allogene SZT nur mäßig verbessert werden.

4Diagnostik

Zur Diagnose der CML dienen charakteristische hämatologische und klinische Befunde (Leukozytose mit kontinuierlicher Linksverschiebung und Basophilie, Splenomegalie). Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch Nachweis der chromosomalen Translokation durch die konventionelle Zytogenetik (G-Banding) aus dem Knochenmark und der molekularen Fusion durch die qualitative RT-PCR (Multiplex-PCR) aus peripherem Blut. Das Erkennen von genetischen Varianten ist für die gezielte Verlaufskontrolle essenziell. Zusätzliche zytogenetische Hochrisiko-Aberrationen (ACAs) sind wesentlicher Parameter zur Wahl der Therapiestrategie. Der BCR::ABL1-Transkripttyp muss für die Wahl der Therapie und die optimale Verlaufskontrolle zum Diagnosezeitpunkt bestimmt werden [6].

BCR::ABL1-Kinasedomänen (KD)-Mutationen werden bei Diagnose in der CP sehr selten nachgewiesen und haben keinen Einfluss auf die Therapiewahl. Eine BCR::ABL1-Sequenzierung wird deshalb bei Diagnose nicht empfohlen. Somatische Mutationen in anderen Genen finden sich bei etwa 20-30% der Pat., häufiger bei fortgeschrittener als bei chronischer Erkrankung [6]. Bislang haben diese Mutationen in der CP keine therapeutischen Implikationen und sind deshalb nach wie vor Gegenstand der klinischen Forschung. Bei Auftreten einer BP wird die Durchführung einer gezielten Next-Generation-Panel-Sequenzierung (NGS) empfohlen.

4.1Erstdiagnose

In mehr als 97% aller Fälle liegt bei Erwachsenen bei Diagnosestellung eine CML in der CP vor. Häufig wird die Erkrankung als Zufallsbefund bei einer Blutbildbestimmung diagnostiziert. Bei Pat. mit symptomatischer Erkrankung liegen Abgeschlagenheit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Knochenschmerzen oder Oberbauchbeschwerden bei Milzvergrößerung vor. Wichtige zur Diagnose und Therapiewahl führende Untersuchungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfehlungen für Untersuchungen zum Diagnosezeitpunkt 

Anamnese

Abgeschlagenheit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Knochenschmerzen oder Oberbauchbeschwerden bei Milzvergrößerung

Routine-Laboruntersuchungen und körperliche Untersuchung

Großes Blutbild (mit mikroskopischer Differenzierung), Biochemie einschließlich Lipidprofil, HbA1c, Hepatitis-B-Serologie. EKG.
Beurteilung der Milz- und Lebergröße, ausgedrückt in cm unterhalb des Rippenbogens.

Knochenmarkaspirat

Zytologie (Blasten, Basophile, Megakaryozytenmorphologie, kontinuierliche Linksverschiebung)

Knochenmarkbiopsie

Grad der Fibrose, Blastenzahl und –verteilung

Zytogenetik

t(9;22)(q34;q11) (85-90%) oder Varianten (5-10%), die eine oder beide der Regionen 9q34 und 22q11 sowie andere Chromosomen betreffen. 5% normaler Karyotyp mit kryptischer BCR::ABL1-Rearrangierung.

Befundung gemäß International System of Cytogenetic Nomenclature (ISCN). Bevorzugt aus Knochenmark, obwohl eine Karyotypisierung bei Diagnose auch aus peripherem Blut möglich ist.

Etwa 7% der Pat. in der chronischen Phase weisen zusätzliche chromosomale Aberrationen (ACA) auf. ACA sind häufiger bei Pat. mit fortgeschrittenem Krankheitsstadium. Hochrisikoaberrationen haben prognostische Relevanz [7].

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)

Nützlich als diagnostisches Screening-Instrument. Bei rasch verfügbarem PCR-Ergebnis nicht mandatorisch.

Wird üblicherweise aus peripherem Blut durchgeführt.

Kommerzielle Sonden erkennen BCR::ABL1-Fusionen, identifizieren jedoch keine ACA.

Metaphasen-FISH ist nützlich zur Erkennung von Varianten-Translokationen und kryptischen Rearrangierungen.

Qualitative Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion
(RT-PCR)

Standardmethode zur raschen Diagnose der CML.

Die Methode muss robust genug sein, um alle BCR::ABL1-Varianten zu erkennen (z.B. Multiplex-PCR).

Identifikation der Varianten bei Diagnose essenziell für das Monitoring der minimalen Resterkrankung.

Cave: Nested PCR sollte bei Diagnose wegen der Gefahr der Kontamination und der Nichterkennung von atypischen Varianten nicht eingesetzt werden.

98 % der Pat. exprimieren e13a2 oder e14a2 (e14a2 ist das häufigste Transkript; bei etwa 10% der Pat. sind beide Splicevarianten durch Multiplex-PCR nachweisbar). e13a2 ist häufiger bei Männern und seltener bei älteren Pat.

Ca. 2% der Pat. exprimieren alternative BCR::ABL1-Transkripte, die häufigsten sind e1a2, e6a2, e8a2, e19a2, e13a3, e14a3.

Niedrige Anteile dieser Varianten bei Pat. mit typischen e13a2- oder e14a2-Transkripten werden meist durch alternatives Spleißen verursacht und haben keine klinische Relevanz.

Die Quantifizierung der BCR::ABL1-Transkripte zum Diagnosezeitpunkt zeigte bisher keine prognostische oder therapeutische Relevanz.

Ganzgenom-Sequenzierung (WGS), Exom-Sequenzierung (WES), gezielte Panels mit Next-Generation-Sequencing (NGS) für somatische Mutationen.

Nicht routinemäßig bei der Diagnose in der CP indiziert.

Somatisch mutierte Gene werden häufig beobachtet (20-30%), häufiger im Krankheitsverlauf als bei Diagnose.

Bestimmte Mutationen sind mit myeloischer oder lymphatischer BP assoziiert.

Mutationen in Genen, die mit altersbedingter klonaler Hämatopoese in Verbindung stehen, können vor oder nach der Entstehung des BCR::ABL1+ Klons auftreten.

Einige Studien haben eine Assoziation zwischen ASXL1-Mutationen und einem schlechteren Ansprechen auf TKI in der CP gezeigt.

In der BP empfohlen, jedoch sind somatische Mutationen selten therapeutisch relevant, Ausnahmen können IDH1/2, NRAS und FLT3 sein.

Immunphänotypisierung (FACS)

Zur Unterscheidung myeloischer und lymphatischer Blasten bei primärer Blastenphase.

4.2Verlaufskontrolle

Eine Liste der empfohlenen Untersuchungen und Untersuchungszeitpunkte findet sich in Tabelle 2.

Tabelle 2: Monitoring des Ansprechens auf TKI-Behandlung  

Untersuchungszeitpunkte

 

Untersuchung

Erstdiagnose

innerhalb der ersten 3 Monate

nach 3 Monaten

nach 6 Monaten

später

Blutbild mit Differenzial-blutbild

X

alle 2 Wochen

bis zur kompletten hämatolo-gischen Remission (CHR)

X

X

  • alle 3-4 Monate

  • wenn klinisch erforderlich

Knochenmark-Punktion mit Histologie, Aspirations-zytologie und Zytogenetik

X

(X)1

(X)1

Nur bei verzögertem Ansprechen in der PCR bzw. im Fall eines Rezidivs

Molekulargenetik

(RT-qPCR)

Nur qualitative RT-PCR

X

X

  • alle 3-4 Monate

  • nach Absetzen:

    • alle 4-6 Wochen im ersten Halbjahr,

    • alle 8 Wochen im zweiten Halbjahr,

    • danach alle 3-4 Monate

1 Bei initialen zytogenetischen Zusatzaberrationen (ACA) bis zur kompletten zytogenetischen Remission (CCyR)

Ein Blutbild mit Differenzierung wird ca. alle zwei Wochen benötigt, bis eine komplette hämatologische Reaktion (CHR) erreicht ist, oder häufiger bei auftretenden Zytopenien.

4.2.1Zytogenetik

Das zytogenetische Monitoring sollte aus Metaphasen aus heparinisiertem Knochenmark erfolgen, in Ausnahmefällen ist bei Diagnosestellung auch peripheres Blut möglich. Der Anteil aberranter Metaphasen sollte im Rahmen der quantitativen Beurteilung bei der Verlaufskontrolle auf mindestens 20 ausgewertete Metaphasen bezogen werden. Das zytogenetische Ansprechen wird komplett, partiell, minor und minimal bezeichnet, siehe Tabelle 5. Interphase-FISH sollte zur Bestimmung des quantitativen zytogenetischen Ansprechens nicht verwendet werden.

4.2.2Molekulares Monitoring

Das molekulare Ansprechen muss standardisiert gemäß der Internationalen Skala (IS) zur Quantifizierung der BCR::ABL1-Transkripte unter Verwendung der Referenzgene ABL1, BCR oder GUSB bei Pat. mit den Standardvarianten e13a2 und/oder e14a2 BCR::ABL1 beurteilt werden [6]. Pat. mit atypischen BCR::ABL1-Fusionen (2% der CML-Pat.) sollten idealerweise durch spezifische RT-qPCR- oder digitale (RT-ddPCR)-Tests überwacht werden, wobei die Ergebnisse als individuelles molekulares Ansprechen im Vergleich zu den Ausgangswerten ausgedrückt werden sollte. In diesen Fällen ist GUSB das geeignete unabhängige Kontrollgen [8]. Laboreigene Tests mit definierten Konversionsfaktoren, kommerziell erhältliche IS-kalibrierte Kits und Komplettsysteme sind grundsätzlich für das molekulare Monitoring geeignet, sofern sie lokal für den klinischen Gebrauch validiert wurden und eine Sensitivität für den individuellen Test (insbesondere bei Versand der Probe) angegeben wird. RT-qPCR ist die am häufigsten verwendete Methodik, die digitale PCR (RT-ddPCR) ist eine akzeptable Alternative mit einigen technischen Vorteilen, insbesondere zur Quantifizierung sehr niedriger Transkriptlevel [9].

RT-qPCR aus peripherem Blut wird alle drei Monate empfohlen, bis eine gute (majore) molekulare Remission (MMR; BCR::ABL1-Transkripte ≤0.1% IS) erreicht ist. Danach sind längere Intervalle zwischen den Tests, z.B. alle 4-6 Monate, gerechtfertigt, jedoch wird eine häufigere Überwachung des molekularen Ansprechens empfohlen, wenn das Therapieziel eine therapiefreie Remission (TFR) ist. Eine zytogenetische Verlaufskontrolle ist bei Therapieversagen/-resistenz zur Erkennung von ACAs und beim Fortschreiten zur BP indiziert. Ein Interphasen-FISH-Monitoring kann bei Pat. mit atypischen Transkripten hilfreich sein, wenn keine geeignete RT-qPCR-Methode zur Verfügung steht.

IS-Werte werden auf einer logarithmischen Skala ausgedrückt, wobei 1%, 0,1%, 0,01%, 0,0032% und 0,0001% BCR::ABL1 (IS) einer Abnahme von 2, 3, 4, 4,5 und 5 Größenordnungen unter dem standardisierten Basiswert der IRIS-Studie entsprechen [10].

BCR::ABL1 IS ≤1% entspricht in etwa einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR). BCR::ABL1 IS ≤0,1% wird als MMR definiert. BCR::ABL1 IS ≤0,01% oder nicht nachweisbare Resterkrankung in cDNA mit ≥10.000 ABL1-Transkripten wird als MR4 und BCR::ABL1 IS ≤0,0032% oder nicht nachweisbare Resterkrankung in cDNA mit ≥32.000 ABL1-Transkripten als MR4,5 definiert. Eine tiefe molekulare Reaktion (DMR) ist unabhängig vom BCR::ABL1-Transkript-Nachweis als MR4 oder tiefer definiert. (Tabelle 5) Der Begriff "komplette molekulare Reaktion" sollte vermieden und durch den Begriff "molekular nicht nachweisbare Resterkrankung" mit Angabe der Anzahl der Referenzgen-Transkripte und der geschätzten Testsensitivität für die jeweilige Probe ersetzt werden [6].

Die angestrebten Meilensteine der BCR::ABL1-Transkriptlevel gemäß IS nach 3, 6 und 12 Monaten werden in Tabelle 8 dargestellt. Die Entscheidung zum Therapiewechsel sollte nicht aufgrund eines einzelnen RT-qPCR-Ergebnisses zu einem einzigen Zeitpunkt getroffen werden. Jedes Ergebnis sollte im Kontext vorheriger Ergebnisse interpretiert werden. Beispielsweise kann ein Behandlungswechsel unnötig sein bei Pat., die ein bestimmtes Ziel zu einem vorgegebenen Zeitpunkt nicht erreicht haben, deren aufeinanderfolgende Ergebnisse jedoch einen stetigen Rückgang der Transkriptlevel zeigen. Im Gegensatz dazu sollten steigende Transkriptlevel ohne offensichtliche Erklärung (wie z.B. Dosisstopp/-reduktion oder fehlende Compliance) eine KD-Mutationsanalyse, eine KM-Diagnostik und einen TKI-Wechsel auslösen.

4.2.3BCR::ABL1-Mutationen

Bei etwa 15-20% der Pat., die in der Erstlinie behandelt werden, und bei bis zu 50% der Pat. nach vorausgegangener Resistenz ist die Dynamik des molekularen Ansprechens nicht optimal. Verschiedene Faktoren, die auch gemeinsam auftreten können, tragen zur TKI-Resistenz bei: Punktmutationen in der Tyrosinkinasedomäne (TKD) von BCR::ABL1 oder in anderen mit myeloischen Neoplasien assoziierten Genen, zusätzliche zytogenetische Anomalien (ACA), veränderte Expression und/oder Funktion von Transporter-Proteinen und die Aktivierung von BCR::ABL1-unabhängigen Signalwegen.

Eine Mutationsanalyse wird bei einem mehr als 5-fachen Anstieg der BCR::ABL1-Last unter gleichzeitigem Verlust der MMR (BCR::ABL1 >0,1%) empfohlen. Das Vorliegen einer TKI-resistenten Mutation sollte in der Regel einen Wechsel der Therapie zu einem für diese Mutation in vitro wirksamen TKI auslösen. Das Auftreten von zwei Mutationen in der gleichen Zelle wird Compound-Mutation genannt. Solche Mutationen sind häufig resistent gegen mehrere TKI [11126].

Die Testung auf BCR::ABL1-KD-Mutationen ist bei nicht zufriedenstellendem Ansprechen wesentlich für die klinische Entscheidungsfindung und wird im Falle eines primären Therapieversagens, frühen Anzeichen von Resistenzen (Warnsignalen) sowie im Falle eines Rezidivs (BCR::ABL1 IS >0,1%) nach allogener SZT empfohlen, falls vor der Transplantation eine Mutation nachgewiesen wurde. Im Gegensatz dazu sind im Falle des Verlustes der Remission nach TFR BCR::ABL1-KD-Mutationen außerordentlich selten. Daher wird bei Pat., die nach einem TFR-Versuch die MMR verlieren, eine Mutationsanalyse nur empfohlen, wenn innerhalb von 3-6 Monaten nach Wiederaufnahme der TKI-Therapie keine MMR erreicht wird.

Die Sanger-Sequenzierung war lange der Goldstandard für das TKD-weite Screening auf Sequenzvarianten. In den letzten Jahren hat der Einsatz von NGS-Verfahren eine sensitivere, umfassendere sowie quantitative Mutationsdiagnostik ermöglicht. cDNA-basiertes NGS wird daher für die BCR::ABL1-KD-Mutationsanalyse empfohlen [612].

Tabelle 3: Empfohlene TKI bei ausgewählten BCR::ABL1-Resistenz-Mutationen  

Mutationen der ATP-Bindungsstelle

Empfohlene TKI

T315I

Ponatinib, Asciminib (hohe Dosis von 2x200 mg/Tag erforderlich, zugelassen u.a. in den USA und der Schweiz)

F317L/V/I/C, T315A

Asciminib, Bosutinib, Nilotinib, Ponatinib

V299L

Nilotinib, Ponatinib

Y253H

Asciminib, Bosutinib, Dasatinib, Ponatinib

E255K/V

Asciminib, Dasatinib, Ponatinib

F359V/I/C

Dasatinib, Ponatinib

Mutationen der Myristat-Bindungsstelle:

Empfohlene TKI

A337V/T, L340Q, A344P, A433D, P465Q, F497L, I502N, V506M

Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib

4.2.4BCR::ABL1 unabhängige Mutationen

Somatische Mutationen in BCR::ABL1 unabhängigen Genen sind insbesondere in der BP nicht ungewöhnlich [13]. Bei Diagnose werden ASXL1-Mutationen bei etwa 5-8% der Pat. gefunden [14] und scheinen bei Kindern und jungen Erwachsenen häufiger aufzutreten [15]. Einige Studien zeigen, dass das Vorhandensein von ASXL1-Mutationen mit einem schlechteren Ansprechen auf TKI verbunden ist [14], jedoch bisher ohne Einfluss auf das Überleben. ASXL1-Mutationen und andere häufige somatische Mutationen wie DNMT3A- und TET2-Mutationen sind auch mit altersbedingter klonaler Hämatopoese assoziiert, und der Zeitpunkt des Erwerbs kann dem Auftreten von BCR::ABL1 vorausgehen, was durch deren fortbestehendes Vorhandensein zum Zeitpunkt der molekularen Remission bestätigt werden kann.

5Klassifikation

5.1Stadien und Stadieneinteilung

Traditionell wurde die CML als dreiphasige Krankheit betrachtet, die die CP, AP und BP umfasste. Versuche, diese Krankheitsstadien präziser zu definieren, haben paradoxerweise zu verschiedenen Einteilungen der Krankheitsphasen und somit Verwirrung geführt (Tabelle 4). Die Zuordnung zur AP enthielt Definitionskriterien, die im Zeitalter der TKI keine prognostische Bedeutung haben. Deshalb war eine Neudefinition der Hochrisiko-Kriterien auf der Grundlage moderner zytogenetischer und genomischer Daten erforderlich.

Im Jahr 2022 hat das WHO-Panel die Klassifikation der Krankheitsphasen bei CML überarbeitet, die AP gestrichen und die BP als Vorhandensein von ≥20% myeloischen Blasten, von vermehrten Lymphoblasten im peripheren Blut oder Knochenmark oder extramedullärem blastären Leukämiebefall definiert [16]. Die Unterscheidung der Phasen durch willkürliche Grenzwerte für den Blastenanteil ist nicht optimal. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass genetische Veränderungen in der BP selten in der CP gefunden werden, jedoch in der AP auftreten, was darauf hindeutet, dass die CML eine biphasische Krankheit ist [1317]. Pat. mit einem Blastenanteil zwischen 20 und 30% weisen eine Überlebensprognose auf, die eher denen mit ≥30% Blasten ähnelt als denen mit 10-20% [18]. Das Auftreten von ACA bei Pat. unter Therapie ist mit einem erhöhten Risiko für eine Krankheitsprogression verbunden [19]. Zum Diagnosezeitpunkt ist die Abgrenzung von Hochrisiko-ACAs wichtig [7]. Bei Pat. mit Hochrisiko-ACAs zur Diagnose sollte die Indikation zu einer frühen allogenen SZT geprüft werden.

Tabelle 4: Definitionen der Krankheitsphasen: WHO 2016, ICC 2022, WHO 2022, ELN 2020 

Chronische Phase

Akzelerierte Phase

Blastenphase

WHO 2016

[20]

Blasten (PB und KM) <10%

Blasten (PB oder KM) 10-19%,

PB-Basophile ≥20%,

Thrombozyten <100.000/µl unabhängig von der Therapie oder >1.000.000/µl nicht auf die Therapie ansprechend.

Splenomegalie, nicht auf die Behandlung ansprechend.

Ansteigende Leukozyten, nicht auf die Behandlung ansprechend.

Unter Therapie neu auftretende zusätzliche chromosomale Aberrationen (ACA) bei der Diagnose, einschließlich 3q26.2-Rearrangierungen, +8, i(17q), +19, +Ph, komplex aberranter Karyotyp.

Blasten (PB oder KM) ≥20%

Extramedulläre Blastenproliferation

 

ICC 2022

[21]

Blasten (PB oder KM) 10-19%,

PB-Basophile ≥20%,

ACA in Ph+ Zellen: +Ph, +8, iso(17q), +19, komplexer Karyotyp, 3q26.2 Aberrationen.

Blasten (PB oder KM) ≥20%.

Extramedulläres myeloisches Sarkom (extramedulläre Blasten-Proliferation).

Bei Nachweis von Lymphoblasten (>5%) sollte lymphatische BP in Betracht gezogen werden.

WHO 2022

[16]

(aktuell empfohlene Klassifikation)

Blasten (PB und KM)
<20%.

Hochrisikoindikatoren

Bei Diagnose:
Hoher ELTS-Score

Blasten (PB oder KM) 10-19%

PB-Basophile ≥20%

Zusätzliche chromosomale Aberrationen (ACA): 3q26.2-Rearrangierungen, -7, i(17q) und komplex aberranter Karyotyp

Cluster kleiner Megakaryozyten mit Fibrose

Unter Behandlung:
Keine vollständige hämatologische Remission unter Erstlinien-TKI

Resistenz gegenüber zwei TKI (sofern nicht durch BCR::ABL1-Mutationen erklärt)

Entwicklung von ACA

Komplexe BCR::ABL1-Mutationen

---

Blasten (PB oder KM) ≥20 %

Extramedulläre Blastenproliferation

Lymphoblasten im PB oder KM (auch wenn <10%)

ELN 2020

[22]

Blasten (PB und KM) <15%

Blasten (PB oder KM) 15-19%

PB-Basophile ≥20%

Thrombozyten <100.000/µl, unabhängig von der Behandlung

Neu auftretende ACA unter Behandlung, einschließlich +8, i(17q), +19, +Ph

Blasten (PB oder KM) ≥20%

Extramedulläre Blastenproliferation

Wir empfehlen für die klinische Praxis, für klinische Studien und Zulassungsverfahren die Verwendung der WHO 2022-Klassifikation [16].

5.2Remissionskriterien

Kriterien für das hämatologische, zytogenetische und molekulare Ansprechen sind in den Tabelle 5 und 6 zusammengefasst.

Tabelle 5: Definition des hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Ansprechens  

Methode

Remission

Abkürzung

Parameter

hämatologisch

komplett

CHR

  • Leukozyten <10.000/µl

  • Basophile <5%

  • keine Myelozyten, Promyelozyten oder Myeloblasten im Differenzialblutbild

  • Thrombozyten <450.000/µl

  • Milz nicht tastbar

zytogenetisch1

komplett

CCyR

keine Ph+ Metaphasen*

partiell

PCyR

1 - 35% Ph+ Metaphasen*

minor

mCyR

36 - 65% Ph+ Metaphasen*

minimal

minCyR

66 – 95% Ph+ Metaphasen*

keine

keine CyR

>95% Ph+ Metaphasen*

molekular

major

MMR

BCR::ABL1-Transkripte (IS)2 ≤0,1%3

tief

MR4

BCR::ABL1-Transkripte (IS)2 ≤0,01%3

Bei PCR-Negativität ABL-Kontrolltranskripte ≥10.000 oder GUSB4 ≥24.000.

tief

MR4,5

BCR::ABL1-Transkripte (IS)2 ≤0,0032%3

Bei PCR-Negativität ABL1-Kontrolltranskripte ≥32.000 oder GUSB ≥77.000.

tief

MR5

BCR::ABL1-Transkripte (IS)2 ≤0,001%3

Bei PCR-Negativität ABL1-Kontrolltranskripte ≥100.000 oder GUSB ≥240.000.

*Es sollten mindestens 20 Metaphasen analysiert werden.
1 PCyR und CCyR bilden gemeinsam das majore zytogenetische Ansprechen (MCyR)
2 Für eine standardisierte Bestimmung des molekularen Ansprechens wird ein Konversionsfaktor für jedes Labor empfohlen,
um das Ergebnis nach dem internationalen Standard (IS) ausdrücken zu können.
3 Quotient von BCR::ABL1 zum Kontrollgen ≤0,1% nach dem internationalen Standard
4 GUSB – Beta Glukuronidase

5.3Klinische Prognose-Scores

Für die klinische Einschätzung der Prognose der CML-Pat. stehen vier Scores zur Verfügung (https://www.leukemia-net.org/leukemias/cml/elts_score/) [23]. Die Prognosescores nach Sokal [24] und Hasford (Euro-Score) [25] wurden vor der TKI-Ära entwickelt. Für Pat. unter TKI-Therapie wurde im Rahmen der „European Treatment and Outcome Study“ (EUTOS) von 2.060 Pat., die eine Erstlinientherapie mit Imatinib erhielten, der EUTOS-Score validiert, welcher den Anteil der Basophilen im peripheren Blut und die Milzgröße zum Diagnosezeitpunkt zur Vorhersage der Chance auf das Erreichen einer CCyR nutzt. [26] Die relative Größe der Milz zur altersbedingt variablen Körpergröße erschwert die Anwendung bei Kindern.

Unter Berücksichtigung des CML-spezifischen Überlebens wurde der „EUTOS-Long Term Survival (ELTS)-Score“ etabliert, dessen bevorzugte Anwendung heute empfohlen wird [26]. Der ELTS-Score definiert als einziger der für Erwachsene etablierten Scores auch bei Minderjährigen eine Kohorte mit statistisch signifikant niedrigerem progressionsfreiem Überleben [27]. Der ELTS-Score verwendet dieselben hämatologischen Daten, Milzgröße und das Alter wie der Sokal-Score, jedoch mit unterschiedlichen Gewichtungen und einer geringeren Bedeutung des Alters. Die verschiedenen Scores sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Klinische Prognose-Scores [23242526] 

Parameter und Gewichtung

Sokal

EURO

EUTOS

ELTS1

Alter (Jahre)

0,116 (Alter ─ 43,4)

0,666,
falls Alter >50 J.

0,0025 x (Alter/10)3

Milzgröße2 (cm)

0,345 x
(Milz - 7,51)

0,042 x Milz

4 x Milz

0,0615 x Milz

Thrombozyten (Tz) (/nl)

0,188 x
[(Tz/700)2 - 0,563]

1,0956,
wenn Tz ≥1.500/nl

 

0,4104 x (Tz/1000)-0.5

 

Blasten im Blut (%)

0,887 x
(Blasten – 2,10)

0,0584 x Blasten

0,1052 x Blasten

Basophile (Baso) im Blut (%)

0,20399,
wenn >3%

7 x Baso

Eosinophile (Eo) im Blut (%)

0,0413 x Eo

Risiko-Score

Sokal

EURO

EUTOS

ELTS1

Relatives Risiko

Exponent der Summe

Summe x 1.000

Summe

Summe

Niedrig

<0,8

≤780

≤87

≤1,5680

Intermediär

0,8 – 1,2

781 – 1480

-

>1,5680 – 2,2185

Hoch

>1,2

>1480

>87

>2,2185

1 EUTOS-Long Term Survival (ELTS)-Score: www.leukemia-net.org/leukemias/cml/elts_score/
2 Milzgröße in cm unter Rippenbogen

Zusätzliche Chromosomenanomalien (ACA) werden in der BP oft beobachtet [28] und werden als häufige („majore“) (+8, +Ph, i(17q), +19, +17, +21) oder seltene („minore“) (−7/7q-, 3q26.2) Anomalien basierend auf ihrer Inzidenz zum Zeitpunkt der Krankheitsevolution (> oder ≤ 5%) bezeichnet [2930]. Zusammen mit komplexen aberranten Karyotypen gelten sie als Hochrisiko-ACA, und ihre prognostische Aussagekraft hängt von der Art der ACA, ihrem Auftreten allein oder in Kombination und möglicherweise auch vom Auftreten bei der Diagnose oder später ab [7311932]. Der Nachweis von Hochrisiko-ACA wird heute als Risikosignal in der CP klassifiziert [16].

Die mögliche Auswirkung des Transkripttyps auf therapeutisches Ansprechen und Überlebenswahrscheinlichkeit wurde umfangreich analysiert [333435]. Scheinbare Unterschiede im Ansprechen zwischen den Fusions-Transkripten e13a2 und e14a2, die höhere Raten von MMR und MR4 bei e14a2 anzeigen, wurden teilweise auf unterschiedliche Effizienzen der RT-qPCR-Amplifikation der beiden Transkripte zurückgeführt [36]. Dies kann durch die Anwendung der digitalen droplet PCR (ddPCR)-Technik korrigiert werden [37].

5.4Differenzialdiagnose

Differenzialdiagnostisch kann eine reaktive Leukozytose bei Infektionen, rheumatischen Erkrankungen und Kollagenosen, Sepsis oder bei Medikamenteneinnahme (Kortikosteroide) vorliegen. Abgegrenzt werden müssen andere chronische myeloproliferative Neoplasien inklusive der atypischen BCR::ABL1-negativen CML oder der chronischen Neutrophilenleukämie [16].

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Nach Sicherung der Diagnose wird die Behandlung eingeleitet. Der Algorithmus für die Erstlinientherapie und die Therapie bei unzureichendem Ansprechen ist in Abbildung 2 dargestellt. Wenn immer möglich, sollen Pat. in klinische Studien oder Register eingeschlossen werden, bei Kindern und Jugendlichen ist dies obligatorisch.

6.1.1Chronische Phase

6.1.1.1Erstlinientherapie
Abbildung 2: Erstlinientherapie der CML – Chronische Phase 
Kurativ intendierte Therapie; Palliative Therapie
Therapieoptionen in alphabetischer Reihenfolge
ELTS-Score: EUTOS Long Term Survival Score
ACA: Zytogenetische Zusatzaberrationen
SZT: Stammzelltransplantation
1 Fertilitätsberatung bei jungen Pat. mit Kinderwunsch mit der Frage der Spermien- oder Eizellenkryokonservierung, siehe auch Onkopedia: Heranwachsende und Junge Erwachsene mit Krebs
2 Klinische Symptomatik, Hyperleukozytose
3 Hydroxyurea 40 mg/kg, initial mit Bewässerung und Alkalisierung (Urin pH 6,4-6,8)
4 Nachweis der BCR::ABL1-Fusion
5 +Ph, 3q26 Aberrationen, -7, +8 in Kombination, iso(17q), +19, +21, komplex aberranter Karyotyp
6 Imatinib kommt bei sehr alten und komorbiden Pat. in seltenen Einzelfällen auch bei Intermediär-/Hochrisiko als Erstlinientherapie in Betracht
7 Erstlinienzulassung in der Schweiz
8 Zur Vorbehandlung von genetischen Höchstrisikopatienten vor allogener SZT werden potente Multikinaseinhibitoren empfohlen

Bei Leukozytenzahlen >100.000/µl oder klinischer Symptomatik wird eine Therapieeinleitung mit Hydroxyurea (tägliche Dosis 40 mg/kg Körpergewicht) bereits vor der genetischen Sicherung der Diagnose empfohlen. Bei Nachweis der BCR::ABL1-Fusion kann unmittelbar mit einem TKI begonnen werden. Die Hydroxyurea-Dosis sollte parallel zur Gabe des TKI schrittweise reduziert werden. Um ein Tumorlyse-Syndrom zu vermeiden, sollten in Abhängigkeit von der kardialen und renalen Situation initial pro Tag 2,5-3 l Flüssigkeit p.o. oder i.v. zugeführt werden. Natriumbikarbonat oder Blemaren kann zur Einstellung des Urin-pH zwischen 6,4 und 6,8 verwendet werden, um die Harnsäure-Clearance zu optimieren. Allopurinol erhöht das Risiko einer Xanthin-Akkumulation mit konsekutivem Nierenversagen und sollte deshalb auf Pat. mit symptomatischer Hyperurikämie beschränkt werden.

Derzeit sind vier (in der Schweiz fünf) TKI für die Erstlinientherapie zugelassen: der Erstgenerations-TKI Imatinib, die drei Zweitgenerations-TKI Dasatinib, Bosutinib und Nilotinib, sowie der allosterische Inhibitor Asciminib in der Schweiz.

Zahlreiche randomisierte Studien haben mittlerweile die Erstlinientherapie mit Imatinib im Vergleich zu TKIs der zweiten Generation untersucht. Die Raten für die CCyR, MMR und tiefe molekulare Remission („deep molecular remission“, DMR) sowie die Vermeidung einer Transformation sprechen alle für die TKIs der zweiten Generation. Allerdings zeigte keine dieser Studien einen Überlebensvorteil [383940]. Dies könnte daran liegen, dass wirksame Zweitlinien-Therapien verfügbar sind, die die Prognose ausgleichen. Komorbiditäten und das Nebenwirkungsprofil jedes TKI sollten bei der Therapiewahl berücksichtigt werden

Das schnellere Erreichen einer DMR könnte ein früheres Erreichen einer TFR ermöglichen. Allerdings ist noch unklar, ob eine kürzere Behandlungsdauer den gleichen langfristigen Erfolg bringt.

Der Einsatz von Generika wird zur Kostenkontrolle grundsätzlich befürwortet; jedoch sollte das Generikum bei guter Verträglichkeit möglichst selten gewechselt werden [41]. Bei Unverträglichkeit des spezifischen Generikums (insbesondere Größe der Tabletten, Geschmack, gastrointestinale Unverträglichkeit) wird in Zusammenarbeit mit der liefernden Apotheke ein Wechsel empfohlen.

6.1.1.1.1Imatinib

Imatinib 400 mg/Tag war bis zur Publikation der Daten zur Therapieoptimierung der Standard für die Erstlinientherapie aller CML-Pat. in CP nach Sicherung der BCR::ABL1-Positivität.

Die Überlegenheit von Imatinib gegenüber IFN wurde in der “International Randomized Study of Interferon and STI571” (IRIS) Studie belegt. Von 553 mit Imatinib behandelten Pat. erreichten 87% nach 18 Monaten eine MCyR, verglichen mit 35% unter IFN. CCyR (76%) und gute molekulare Remissionen (MMR, 39%) waren unter Imatinib ebenfalls häufiger und blieben über 6 Jahre mehrheitlich stabil. Von 456 Pat. mit CCyR unter Imatinib-Therapie waren 325 (71%) noch in der Studie und in kontinuierlicher CCyR. Die jährliche Rate von Ereignissen, die eine Resistenz auf Imatinib anzeigten (Verlust der CHR, Verlust der MCyR, Progression zur AP oder BP, Tod), betrug in den Jahren 1 bis 6 3,3%, 7,5%, 4,8%, 1,7%, 0,8% und 0,4%. Das 10-Jahresüberleben unter Imatinib-Therapie betrug 83% [3424344].

Eine erhöhte Imatinib-Dosis konnte die Remissionsrate von Pat. mit suboptimalem Ansprechen verbessern. Die CML-IV-Studie der Deutschen CML-Studiengruppe und der Schweizer Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung (SAKK) untersuchte in einem randomisierten Vergleich mit 1551 Pat. die Effektivität von Imatinib in der Standarddosis von 400 mg/Tag gegen Hochdosis-Imatinib, welches verträglichkeitsadaptiert angepasst wurde, sowie Imatinib+IFN und Imatinib+Ara-C [454647]. Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer MMR zum 12-Monats-Zeitpunkt. Unter der verträglichkeitsadaptierten Hochdosistherapie (mediane Dosis 628 mg/Tag) betrug die MMR-Rate nach 12 Monaten 59% gegenüber 44% unter der Standarddosis. Unabhängig vom Therapieverfahren zeigten Pat. mit MMR nach 12 Monaten ein besseres progressionsfreies (PFS) und Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Pat. mit BCR::ABL1-Werten >1%, nicht aber im Vergleich zu Pat. mit BCR::ABL1-Transkript-Werten zwischen 0,1 und 1%.

6.1.1.1.2Zweitgenerationsinhibitoren

Nach dem Erfolg von Imatinib wurden weitere TKI mit verbesserter Wirksamkeit entwickelt. Nilotinib wirkt BCR::ABL1-spezifischer, inhibiert wie Imatinib auch die Tyrosinkinasen PDGFR und KIT und zeigt eine bessere zelluläre Bioverfügbarkeit. Dasatinib ist ein Multikinase-Inhibitor mit Wirkung auf ABL1, SRC, PDGFR und KIT. Bosutinib ist ebenfalls ein SRC/ABL1-Inhibitor, weist aber keine signifikante Wirksamkeit gegenüber den PDGF-Rezeptoren und KIT auf. Ergebnisse der Überlebenswahrscheinlichkeit und der Raten molekularer Remissionen in Abhängigkeit vom TKI in der Erstlinientherapie sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Molekulares Ansprechen und Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit von der Erstlinientherapie 

Kontrolle

Neue Therapie

MMR1

MR4,5 2

ÜLR in %

Hochhaus et al. 2017 [3]
IRIS

Interferon alpha 2a
5 Mill. IE/m2 / Tag

Imatinib 400 mg / Tag

-- vs. 50
explorativ

-- vs. 23
explorativ

10 Jahre

79 vs. 83
(n. s., Crossover erlaubt)

Cortes et al., 2016 [38]
Dasision

Imatinib 400 mg / Tag

Dasatinib 100 mg / Tag

64 vs 76
P=0,0022

33 vs. 42
P=0,0251

5 Jahre

90 vs 91
n. s.

Hochhaus et al., 2016 [48]
ENESTnd

Imatinib 400 mg / Tag

Nilotinib 2 x 300 mg / Tag

60 vs 77
P<0,0001

31 vs. 54
P<0,0001

5 Jahre

92 vs 94
n. s.

Brümmendorf et al., 2022 [40]
BFORE

Imatinib 400 mg / Tag

Bosutinib 400 mg / Tag

65 vs 74
HR, 1.34 (95% CI, 1.10–1.64)

47 vs. 37
HR 1.57 (95% CI 1.11–2.22)

5 Jahre

95 vs. 95
n. s.

Matsumura et al. 2024 [49]
JALSG CML212

Nilotinib 300 mg BID

Dasatinib 100 mg / Tag

36 Mo.
74 vs. 78
n. s.

36 Mo.
41 vs. 45
n. s.

36 Mo.
99 vs. 99
n.s.

Hochhaus et al. 2024 [50]

Cortes et al. 2025 [51] ASC4FIRST

Imatinib 400 mg / Tag

Asciminib 80 mg / Tag

48 Wo.
40 vs. 69
P<0,001

96 Wo.
47 vs. 76
P<0,001

48 Wo.
5 vs. 18


96 Wo.
12 vs. 36

--

Hochhaus et al. 2024 [50]
ASC4FIRST

Zweitgenerations-TKI; Dosis nach Zulassung

Asciminib 80 mg / Tag

48 Wo.
58 vs. 66
P<0,001

96 Wo.
57 vs. 72
P<0,001

48 Wo.
13 vs. 16
explorativ

96 Wo.
24 vs. 26
explorativ

--

La Rosée et al. 2024 [52]
DasaHIT

Dasatinib 100 mg / Tag

Dasatinib 100 mg /
5 Tage pro Woche

24 Mo.
79 vs. 81
n.s.

24 Mo.
32 vs. 33
n.s.

Keine Unterschiede der Effektivität bei besserer Verträglichkeit der intermittirerenden Therapie.

Lipton et al. 2016 [53]
EPIC

Imatinib 400 mg / Tag

Ponatinib 45 mg / Tag

3 Mo.
2,6 vs. 31,2
P<0,001

3 Mo.
0 vs. 4,6
P=0,023

Studie wegen kardiovaskulären Nebenwirkungen in der PACE-Studie [54] vorfristig beendet.

1 MMR – Majore molekulare Remission, in %
2 MR4,5 – Tiefe molekulare Remission von 4,5 Log-Stufen, in %
rot für Kontrolle, grün für neue Therapie
n. s. – nicht signifikant
HR – Hazard Ratio
CI – Confidence Interval

In der Erstlinientherapie zeigten Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib gegenüber Imatinib 400 mg/Tag eine bessere Effektivität mit höheren Raten zytogenetischer und molekularer Remissionen und Nilotinib und Dasatinib eine Reduktion der frühen Progression.

In der ENESTnd-Studie war Nilotinib in zwei getesteten Dosierungen (2x300 mg/Tag und 2x400 mg/Tag) bezüglich des zytogenetischen und molekularen Ansprechens und der Verträglichkeit gegenüber Imatinib 400 mg/Tag überlegen. Die Nebenwirkungsrate der 2x300 mg Dosierung war, insbesondere bezüglich der Lebertoxizität, besser als unter 2x400 mg. Deshalb wurde Nilotinib in der Dosis von 2x300mg/Tag als Erstlinientherapie der CML zugelassen. Nach dreijähriger Verlaufsbeobachtung zeigten sich eine Reduktion der Inzidenz und ein eingeschränktes Spektrum von BCR::ABL1-Mutationen. Tiefe molekulare Remissionen (MR4 und MR4,5) wurden unter Nilotinib signifikant häufiger beobachtet als unter Imatinib. Die Imatinib-typischen Nebenwirkungen Flüssigkeitsretention und Muskelkrämpfe wurden unter Nilotinib deutlich seltener beobachtet. Unter Nilotinib traten häufiger kardiovaskuläre Ereignisse auf, auch können eine hyperglykämische Stoffwechsellage sowie der Lipidstoffwechsel durch Nilotinib verschlechtert werden [4855565758].

Im Langzeitverlauf wurde unter Nilotinib gegenüber Imatinib ein stetig steigendes dosisabhängiges Risiko kardiovaskulärer Ereignisse auch bei Framingham-Niedrigrisiko-Pat. beobachtet [39]. Deshalb wird bei Nichterreichen einer TFR-Option nach etwa 5 Jahren ein Umsetzen der Therapie empfohlen.

Dasatinib 100 mg/Tag wurden in der DASISION-Studie mit Imatinib 400 mg/Tag verglichen. Auch in dieser Studie konnte eine deutliche Reduktion Imatinib-typischer Nebenwirkungen unter Dasatinib beobachtet werden. Häufiger traten unter Dasatinib-Therapie Pleuraergüsse und Thrombozytopenien auf. Zytogenetische und molekulare Remissionen, insbesondere tiefe molekulare Remissionen wurden unter Dasatinib rascher und häufiger beobachtet als unter Imatinib. BCR::ABL1-Mutationen traten unter Dasatinib seltener auf [3859606162].

Eine japanische Studie verglich Nilotinib und Dasatinib in einer prospektiven, randomisierten Untersuchung mit 454 neu diagnostizierten Pat.. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Raten von früher molekularer Remission (EMR), CCyR, MMR, DMR, den Abbruchraten oder dem PFS und OS festgestellt. Dies deutet darauf hin, dass beide Medikamente in der Erstlinientherapie gleichermaßen wirksam sind [49]

Bosutinib wurde in der BELA-Studie zunächst in einer Dosis von 500 mg/Tag mit Imatinib 400 mg/Tag im Einsatz bei neu diagnostizierten CML-Pat. verglichen. Bezüglich des Hauptziels der Studie, dem Erreichen einer CCyR nach 12 Monaten kein signifikanter Vorteil von Bosutinib gegenüber Imatinib beobachtet, wohl aber ein signifikanter Vorteil bezüglich häufigerer und rascher eintretender molekularer Remissionen und eine geringere Progressionsrate. Die häufigsten Bosutinib-Nebenwirkungen waren vorübergehender Durchfall und Lebertoxizität. Die Lebertoxizität führte häufig zu Therapieunterbrechungen und zum frühen Absetzen der Therapie [636465]. Eine zweite Erstlinienstudie (BFORE-Studie) belegte die Überlegenheit von 400 mg Bosutinib im Vergleich zu 400 mg Imatinib bezüglich zytogenetischem und molekularem Ansprechen bei deutlicher Verbesserung der Verträglichkeit im Vergleich zu der 500 mg Dosis in der BELA-Studie [406667]. In deutschen und japanischen Studien konnte gezeigt werden, dass eine einschleichende Dosierung sicher durchführbar ist [6869].

Die höhere Rate zytogenetischer und molekularer Remissionen im Vergleich zu Imatinib führte für Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib (sowie Asciminib in der Schweiz) zur Erstlinienzulassung für die Therapie der CML, siehe Kapitel 9. Zulassungsstatus. Die Überlebensraten konnten mit dem Einsatz der Zweitgenerationsinhibitoren gegenüber Imatinib im randomisierten Vergleich nicht verbessert werden. Wichtigste Ergebnisse der Studien sind der Schutz vor Progression der Erkrankung, insbesondere bei Hochrisiko-Situation, sowie raschere und tiefere molekulare Remissionen über alle Risikogruppen.

6.1.1.1.3STAMP-Inhibitor Asciminib

Asciminib ist kein Kompetitor der ATP-Bindung, sondern bindet stattdessen an die Myristat-Tasche von ABL1.

In der ASC4FIRST-Studie wurden 405 neu diagnostizierte Pat. randomisiert entweder mit Asciminib (80 mg täglich) oder einem vom Prüfarzt gewählten TKI behandelt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 15–16 Monaten waren die MMR-Raten in Woche 48 unter Asciminib überlegen: 67,7% im Vergleich zu 49% bei den vom behandelnden Arzt gewählten Standard-TKIs, 69,3% unter Asciminib im Vergleich zu 40,2% unter Imatinib und 66% unter Asciminib gegenüber 57,8% bei TKIs der zweiten Generation.

Nebenwirkungen vom Grad ≥3 sowie therapiebedingte Therapieabbrüche waren unter Asciminib seltener (38% bzw. 4,5%) als unter Imatinib (44,4% bzw. 11,1%) und den TKIs der zweiten Generation (54,9% bzw. 9,8%) [50].

Die Interimanalyse der ASC4START-Studie zeigte eine deutliche Überlegenheit von Adciminib gegenüber Nilotinib für die Zeit bis zum Absetzen der Medikation wegen Nebenwirkungen [70].

Langzeitüberlebensraten sind noch nicht verfügbar; die vorliegenden Daten führten 2024/25 zur FDA-Zulassung von Asciminib als Erstlinientherapie in den USA, der Schweiz und anderen Ländern.

6.1.1.1.4Interferon alpha

Vor Einführung der TKI war Interferon-alpha (IFN) die Standardbehandlung für Pat., die für eine allogene SZT nicht in Frage kamen. Es sorgte bei der Mehrheit der Pat. für eine gute Kontrolle der Zellzahlen und konnte bei einer Minderheit eine CCyR hervorrufen. Der Wirkungsmechanismus beinhaltet eine Kombination aus immunregulierender und antiproliferativer Wirkung auf hämatopoetische Vorläuferzellen. Mehrere Erstlinienstudien haben die Kombination von TKI und IFN untersucht.

636 unbehandelte Pat. mit CML in chronischer Phase wurden in der französischen SPIRIT-Studie zwischen den vier Therapiearmen Imatinib 400mg/Tag, Imatinib plus niedrig-dosiertes Ara-C oder pegyliertes IFN alpha 2a oder Imatinib 600 mg randomisiert. Endpunkte der Studie waren das molekulare und zytogenetische Ansprechen, die Zeit bis zum Therapieversagen, das Gesamt- und ereignisfreie Überleben, und das Nebenwirkungsprofil der Therapien. Nach 12 Monaten war das zytogenetische Ansprechen innerhalb der vier Gruppen ähnlich. Die MR4-Rate war in der Gruppe Imatinib+IFN (30%) signifikant höher als bei Pat., die Imatinib 400mg erhielten (14%, p = 0,001). Gastrointestinale Nebenwirkungen waren häufiger in der Gruppe Imatinib+Ara-C, während Hautausschlag und Depressionen häufiger unter Imatinib+IFN beobachtet wurden [7172].

Nach einer Kombination von Imatinib mit pegyliertem Interferon alpha 2a wurden auch nach Absetzen von Imatinib Langzeitremissionen beobachtet. Eine Erhaltungstherapie mit Interferon alpha nach TKI ist eine Option [7374]. In einer skandinavischen Studie erhielten Pat. in CHR unter Imatinib eine Kombination aus Imatinib und pegyliertem IFN alpha 2b. Im Vergleich zur Imatinib-Standardtherapie konnte mit der Kombinationstherapie die MMR-Rate deutlich verbessert werden (82% vs. 54%) [75]. In der deutschen CML-IV-Studie wurde kein Vorteil der Zugabe von rekombinantem (nicht pegyliertem) Interferon alpha gegenüber Imatinib 400 mg/Tag gefunden [45].

Die Kombination von Dasatinib mit pegyliertem Interferon alpha zeigte in einer Phase-II-Studie hohe molekulare Remissionsraten bei guter Verträglichkeit [76]. Die Kombination von Nilotinib mit pegyliertem Interferon alpha erbrachte eine Verbesserung der DMR-Rate unter der Kombination. Eine Erhaltungstherapie mit IFN nach Erreichen einer MMR war möglich, die Stabilität der TFR konnte darunter aber nur marginal verbessert werden [77].

In Abwägung von Effektivität und Verträglichkeit kann die Kombination aus TKI und IFN sowie eine IFN-Erhaltungstherapie für die klinische Praxis nicht empfohlen werden. Eine Indikation für IFN besteht im Rahmen einer Schwangerschaft bei CML (siehe Kapitel 6. 4. 3.)

6.1.1.1.5Individuelle Auswahl der Erstlinientherapie

Die Wahl des TKI in der Erstlinientherapie der CML sollte mehrere Faktoren berücksichtigen. Der erste Faktor ist das Therapieziel, also das OS oder das behandlungsfreie Überleben (TFR). Bei älteren Pat. kann das OS das wichtigste Ziel sein, und TFR, falls über die Zeit erreicht, wäre ein willkommenes Ereignis. Bei jüngeren Pat. (bis 50-55 Jahre) könnte die Vermeidung einer lebenslangen Therapie von Bedeutung sein, und TFR könnte ebenso wichtig wie OS als Behandlungsziel sein. Daten zur Lebensqualität aus der Euro-SKI-Studie zeigten auch, dass jüngere Pat. (definiert als Alter <60 Jahre zum Zeitpunkt des Absetzens) mehr von einem Absetzen der Behandlung profitierten als ältere Pat. [78]. Hier könnte es sinnvoll sein, einen 2GTKI bzw. Asciminib (zugelassen in der Schweiz) als Erstlinientherapie zu starten. Zweitens sollte der individuelle Risikoscore berücksichtigt werden. Pat. mit hohem ELTS- und/oder Sokal-Risiko könnten von einer Erstlinienbehandlung mit einem 2GTKI profitieren. Drittens ist das Vorhandensein von Begleiterkrankungen entscheidend, die durch einen bestimmten TKI verschlimmert werden könnten. Pat. mit Lungenschäden, insbesondere chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder pulmonaler Hypertonie sollten Dasatinib vermeiden. Pat. mit Magen-Darm-Problemen oder Enterokolitis, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollten Bosutinib meiden. Pat. mit Diabetes mellitus, einer Anamnese mit vaso-okklusiven Ereignissen oder Pankreatitis sollten in Abwägung nicht auf Nilotinib eingestellt werden.

Obwohl einige Studien relativ schlechte Ergebnisse bei bestimmten BCR::ABL1-Transkriptvarianten, z. B. e1a2 oder e6a2, identifiziert haben, sind diese kasuistischen Daten noch nicht validiert und sollten die therapeutische Entscheidung nicht beeinflussen [7980].

Jeder Patient sollte vor Therapiebeginn im Rahmen einer partizipativen Entscheidungsfindung über die Therapieziele und die Vor- und Nachteile der verschiedenen Inhibitoren informiert werden. Die Auswahl des individuell bevorzugten TKI erfolgt bei fehlendem Unterschied im Gesamtüberleben anhand der Effektivität und des Nebenwirkungsspektrums unter Berücksichtigung der individuellen Risikofaktoren, siehe Kapitel 6. 1. 1. 1. 6.

Präferenzen der Pat. in Hinsicht auf Lebensqualität, individuelle Lebensumstände sowie Adhärenzverhalten können bei der individuellen Therapiewahl ebenfalls eine Rolle spielen. Zweimal tägliche Einnahme, erwartete Therapiedauer, unzureichendes Management von Nebenwirkungen insbesondere von Fatigue, Diarrhoe, Übelkeit und Muskelschmerzen sowie gastrointestinalen Nebenwirkungen, therapiebedingte Belastung des Soziallebens, junges Alter und mangelnde Aufklärung sind negativ mit der Therapieadhärenz assoziiert, die den Therapieerfolg beeinflussen kann [81].

Schließlich spielt auch die Kostenerwägung eine Rolle, wobei die Verfügbarkeit von Generika diese Bedenken gemildert hat.

6.1.1.1.6Nebenwirkungsprofil

Die überwiegende Mehrheit der Pat., selbst diejenigen, die für eine TFR in Frage kommen, müssen TKI über viele Jahre einnehmen. Da immer mehr TKI verfügbar sind und das Wissen über potenzielle Nebenwirkungen zunimmt, konzentriert sich ein Großteil des Managements darauf, diese zu verhindern und/oder zu minimieren sowie die Lebensqualität zu optimieren.

Nebenwirkungen – im Gegensatz zu direkter Arzneimitteltoxizität – können auch als Folge bereits bestehender Komorbiditäten, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten oder schlicht aufgrund des Alterungsprozesses auftreten [8283].

Vor Beginn jeder erneuten Behandlung sollte eine detaillierte medizinische und medikamentöse Anamnese sowie entsprechende Untersuchung und Diagnostik erfolgen. Bestehende Komorbiditäten sollten identifiziert und adäquat behandelt werden. Der gewählte TKI sollte sowohl wirksam als auch sicher für den jeweiligen Pat. sein. Wie bereits erörtert, besteht die Möglichkeit, die Medikamentendosis bei Pat. zu reduzieren, die Nebenwirkungen zeigen, aber ansonsten gut ansprechen. Im Gegensatz dazu sollte bei unzureichender Wirkung oder Krankheitsprogression – die den Einsatz stärkerer und potenziell toxischer Medikamente erforderlich macht – diese Option ausführlich mit dem Pat. besprochen werden.

Die Überwachung der Toxizität und die Identifikation neuer medizinischer Probleme und deren Behandlung sind ebenso wichtig wie das Monitoring des therapeutischen Ansprechens. Die interdisziplinäre Kommunikation ist ein wesentlicher Faktor der Therapieoptimierung.

Nach der Prognoseverbesserung aufgrund der TKI-Effektivität sind bei erwachsenen Pat. Begleiterkrankungen heute die Haupttodesursache und können durch TKI-assoziierte reversible und irreversible Nebenwirkungen aggraviert werden. Deshalb sollte das Alter der Pat., die Komorbiditäten und das spezifische TKI-Nebenwirkungsprofil bei der Wahl der Therapie berücksichtigt werden.

Für Pat. mit einem Risiko, Pleuraergüsse zu entwickeln (Herzinsuffizienz, Lungenerkrankungen, nicht eingestellte arterielle Hypertonie) sollte der Einsatz von Dasatinib vermieden werden. Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene Komplikation von Dasatinib, deshalb sollten Pat. mit vorbestehender PAH alternative TKI erhalten. Dasatinib hemmt die Plättchenfunktion; Pat. unter oraler Antikoagulation haben deshalb ein höheres Blutungsrisiko.

Nilotinib induziert bei Risikopat. eine Hyperglykämie, deshalb ist Vorsicht geboten bei nicht gut eingestelltem Diabetes mellitus. Nilotinib sollte wegen der rascheren Resorption bei fettreicher Nahrung auf nüchternen Magen und wegen der QT-Zeit-Verlängerung bei einer 600 mg-Einzeldosis zweimal täglich eingenommen werden. Nilotinib wurde mit vasospastischen und gefäßokklusiven Nebenwirkungen, wie koronare Herzerkrankung, zerebrovaskuläre Erkrankungen und arterielle Verschlusskrankheit assoziiert und sollte bei solchen Begleiterkrankungen nur mit Vorsicht und nach signifikanter Reduktion der Risikofaktoren (Rauchen, Hyperlipidämie, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus) eingesetzt werden.

Bosutinib ist mit einer erhöhten Lebertoxizität und einer hohen Rate von Diarrhoen insbesondere in der Phase der Therapieeinleitung assoziiert. Bei Pat. mit Vorerkrankungen im Bereich dieser Organsysteme ist Vorsicht geboten. Pat. sollten über das Auftreten und die Kinetik dieser Nebenwirkungen gut informiert und die etablierten Dosisanpassungsschemata beachtet werden.

Imatinib ist mit milden bis moderaten Dauernebenwirkungen verbunden, die die Lebensqualität deutlich beeinträchtigen können. Hierzu gehören Muskelkrämpfe, Diarrhoe, Gewichtszunahme, Fatigue, periphere und periorbitale Ödeme, Knochen- und Gelenkschmerzen, Übelkeit und andere. Unter Langzeittherapie mit Imatinib kann sich die Nierenfunktion verschlechtern.

Zur Vermeidung vaskulärer Nebenwirkungen sollte vor Therapiebeginn mit Ponatinib oder Nilotinib neben einer exakten Anamese ein klinischer Gefäßstatus, Blutdruck an beiden Armen, Pulsstatus, kardiale Auskultation, Echokardiographie mit Carotis-Doppler, ABI-Index („ankle-brachial index“) erfolgen sowie Nüchternglucose, HbA1C, Gesamt-, LDL- und HDL-Cholesterol, Triglyzeride, Kreatinin mit glomerulärer Filtrationsrate, Mikroalbumin und quantitatives Eiweiß im Urin bestimmt werden. Der Score der European Society of Cardiology (ESC-Score) kann helfen, das Risiko abzuschätzen [8485]. Alle verfügbaren TKI können die QT-Zeit verlängern. Deshalb sollten K+ und Mg++ kontrolliert und im Normbereich gehalten werden und ggf. EKG-Kontrollen erfolgen.

Hydroxyurea (40 mg/kg Körpergewicht und Tag) kann vor Klärung des BCR::ABL1-Status als Initialtherapie eingesetzt werden, wenn wegen des Beschwerdebildes oder extrem erhöhter Leukozytenzahlen die Gefahr eines Hyperviskositätssyndroms besteht. Die TKI-Therapie sollte unmittelbar nach Bestätigung der BCR::ABL1-Fusion begonnen werden. Hydroxyurea soll nach Beginn der TKI-Therapie ausgeschlichen werden.

Die Hersteller von TKI empfehlen folgende Anfangsdosierungen: Imatinib 400 mg täglich, Dasatinib 100 mg täglich, Bosutinib 400 mg täglich und Nilotinib 300 mg zweimal täglich.

Verglichen mit historischen Daten, bei denen Dasatinib in einer Dosis von 100 mg täglich verabreicht wurde, führte eine Dosis von 50 mg täglich zu ähnlichen oder besseren Ansprechraten und reduzierte die Raten an Pleuraergüssen und Zytopenien [86]. Dies wurde jedoch nicht in einer randomisierten Studie mit Nichtunterlegenheits-Design getestet und kann daher nicht für alle Pat. empfohlen werden.

In der deutschen Studiengruppe wurde für die Erstlinientherapie mit Dasatinib ein 5-Tagesschema mit Wochenendpause (5 Tage 100 mg; 2 Tage Pause) getestet. Im Nichtunterlegenheitsdesign war die MMR-Rate im Vergleich zur täglichen Gabe unverändert, die Rate der Pleura- und Perikardergüsse konnte allerdings halbiert werden [52].

Aufgrund dieser Daten empfehlen wir für die Erstlinientherapie mit Dasatinib die Gabe von 100 mg montags bis freitags mit Wochenendpause.

Die Einnahme von Bosutinib in einer Dosis von 400 mg täglich kann zu einer hohen Rate an Magen-Darm-Nebenwirkungen (anfänglich selbstlimitierender Durchfall in den ersten 2-4 Wochen) und zu einem frühen Abbruch der Behandlung führen [40]. Ein dosisangepasstes Schema für Bosutinib kann möglicherweise die Abbruchrate senken und die Compliance verbessern sowie verhindern, dass Pat. unnötig auf andere TKIs umgestellt werden. Als dosisangepasstes Bosutinib-Schema könnte 200 mg täglich für 1-2 Wochen, 300 mg täglich für 1-2 Monate mit der Zieldosis von 400 mg täglich, abhängig von Nebenwirkungen und Therapieansprechen, vorgeschlagen werden [68].

6.1.1.1.7Lebensqualität

Die Lebensqualität von CML-Pat. hat sich durch die Einführung der TKI erheblich verbessert. Bei der Therapieoptimierung durch Dosisanpassung und Wechsel des TKI spielt die weitere Verbesserung der Lebensqualität bei nahezu normalisierten Überlebensraten und Notwendigkeit einer Langzeittherapie bei der Mehrheit der Pat. eine führende Rolle.

Auch psychosoziale Aspekte spielen durch die langfristige Medikamenteneinnahme und die Angst vor der Progression eine wichtige Rolle. Die Therapieoptimierung zur Reduktion der Nebenwirkungen, eine enge ärztliche Betreuung sowie unterstützende Maßnahmen, etwa durch Physiotherapie oder psychosoziale Beratung, können helfen, die Lebensqualität weiter zu optimieren.

6.1.1.1.8Meilensteine des Ansprechens und der Resistenzentwicklung

Optimale Therapieergebnisse können nur bei systematischer Beobachtung des therapeutischen Ansprechens erreicht werden. Die drei- bis viermonatliche quantitative PCR-Untersuchung sollte unter Angabe der BCR::ABL1-Last nach der IS erfolgen. Bei allen Pat. mit steigenden Transkript-Werten sollte die Compliance überprüft bzw. die Neueinnahme von Medikamenten erfragt werden, die den TKI-Abbau (Cytochrom-P450-Interaktionen beachten) induzieren können [87].

Die Effektivität wird nach ELN in „optimales Ansprechen“, „Warnzeichen“ und „Therapiewechsel empfohlen“ eingeteilt. Bei optimalem Ansprechen ist mit einer fast normalen Lebenserwartung zu rechnen. Im Falle der Warnzeichen ist eine besonders sorgfältige Verlaufskontrolle nötig. Alternative TKI können u.U. indiziert sein. Das Therapieversagen bedingt die Empfehlung zum Wechsel auf einen alternativen TKI entsprechend Mutationsprofil, Zytogenetik und Nebenwirkungsprofil des TKI bzw. bestehender Komorbiditäten.

Tabelle 8: Meilensteine des Ansprechens auf TKI-Therapie  

Optimal

Warnung

Therapiewechsel empfohlen

Ausgangswert (Baseline)

---

Hochrisiko-ACA,
hoher ELTS-Score

---

3 Monate

≤10%

>10%

>10%, wenn innerhalb von 1–3 Monaten bestätigt

6 Monate

≤1%

>1-10%

>10%

12 Monate

≤0,1%

>0,1-1%

>1%

Zu jedem Zeitpunkt

≤0,1%1

>0,1-1%

Verlust der MMR (PCR >0,1%)2,
Resistenzmutationen, Hochrisiko-ACA

1 optimales Ansprechen bei Pat., die TFR erreichen wollen: ≤0,0032% (IS, MR4,5)
2 verbunden mit 5-fachem Anstieg im Vergleich zum niedrigsten BCR::ABL1-Transkriptlevel
6.1.1.2Therapie nach Versagen der Erstlinientherapie
6.1.1.2.1Grundprinzipien der Therapiewahl, linien-agnostische Therapie

Wesentliche Ursachen für das Versagen einer TKI-Therapie sind Unverträglichkeit, einschließlich persistierender niedrig-gradiger Nebenwirkungen mit Einschränkung der Lebensqualität, und die primäre oder sekundäre Resistenz. Zahlreiche Studien- und Register-Daten zeigen, dass etwa 30-40 % der Pat. ihren Erstlinien-TKI aufgrund von Unverträglichkeit oder Resistenz wechseln.

Da die Wahl der neuen Therapie deutlich stärker von der biologischen Ursache des Versagens als von der Zahl der Vortherapien abhängt, schlagen wir ein „linien-agnostisches“ Vorgehen vor. Unsere Empfehlungen beziehen sich deshalb grundsätzlich auf die „Intoleranz“ und die „Resistenz“, wobei hier auch Überlappungen möglich sind (Tabelle 9).

Tabelle 9: Molekulares Ansprechen und Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit vom eingesetzten TKI nach Versagen der Primärtherapie 

Kontrolle

Neue Therapie

MMR1

MR4,5 2

Hochhaus et al. 2023 [88]
ASCEMBL

Bosutinib 500 mg / Tag

Asciminib 2x40 mg / Tag

96 Wo.

15,8 vs. 37,6

96 Wo.

5,3 vs. 10,8

In 3L+ Vorteil für Asciminib im Vergleich zu Bosutinib

Kantarjian et al. 2009 [89]
START-R

Dasatinib 2x70 mg / Tag

Imatinib 2x400 mg / Tag

24 Mo.

29 vs. 12

P=0,028

Nach Imatinib-Versagen Vorteil der Umstellung auf Dasatinib im Vergleich zur Imatinib-Dosis-erhöhung

La Rosée et al. 2024 [52]
DasaHIT

Dasatinib 100 mg / Tag

Dasatinib 100 mg /
5 Tage pro Woche

24 Mo.

87 vs. 62,5

24 Mo.

43 vs. 29

Nach Therapieversagen bleibt die 7-Tages-Dosierung von Dasatinib Standard

1 MMR – Majore molekulare Remission, in %
2 MR4,5 – Tiefe molekulare Remission, in %
rot für Kontrolle, grün für neue Therapie
n. s. – nicht signifikant
6.1.1.2.2Resistenz

Therapie-Änderungen aufgrund von Resistenz werden empfohlen, sind jedoch nicht zwingend erforderlich. Wie bereits erwähnt, ist das Nichterreichen der Meilensteine nach 3, 6 und 12 Monaten eine Indikation für eine BCR::ABL1-Mutationsanalyse und eine Erwägung eines individuellen TKI-Wechsels. Ausnahmen können bei Pat. mit stetigem Abfall der BCR::ABL1-Last ohne pünktliches Erreichen der Meilensteine und guter TKI-Verträglichkeit gemacht werden. Ebenso wichtig ist die Berücksichtigung der allgemeinen Situation des Einzelnen (Alter, Begleiterkrankungen, rezidivierte Zytopenien, zytogenetische und molekulare Aberrationen) und der individuellen Therapieziele und Präferenzen (Abbildung 3).

Nach der Erstlinienbehandlung mit Imatinib und ohne spezifische BCR::ABL1-Mutationen kann jeder geeignete 2GTKI als gleichwertig wirksam in der Zweitlinienbehandlung angesehen werden. Die Wahl wird durch Faktoren wie Alter, Lebensstil, Komorbiditäten und mögliche Nebenwirkungen bestimmt. Das Vorhandensein spezifischer BCR::ABL1-Mutationen sollte hingegen die Auswahl eines TKI leiten, der gegen diese Mutation wirksam ist (siehe Tabelle 3). Sowohl Ponatinib als auch Asciminib sind gegen die T315I-Mutation wirksam: Daten aus der OPTIC-Studie legen eine Anfangsdosis von Ponatinib von 45 mg täglich nahe, die zeitnah auf 15 mg reduziert wird, wenn ein RT-qPCR-Wert von ≤1% IS erreicht wird [90]. Asciminib sollte bei der T315I-Mutation in der höheren Dosis von 200 mg zweimal täglich verabreicht werden (EU-Zulassung steht für diese Dosis noch aus). [9192]

Asciminib ist ein STAMP-Inhibitor (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket). Die Ergebnisse der Phase-1-Dosisfindungsstudie [939495] und der Phase-3-ASCEMBL-Studie [9688] deuten auf Wirksamkeit und gute Verträglichkeit hin, sodass Asciminib (80 mg/Tag) zur Behandlung von Erwachsenen mit CML in CP, die zuvor mindestens zwei TKI erhalten haben, zugelassen wurde, sowie (in den USA) in höherer Dosierung für solche mit der T315I-Mutation.

Die OPTIC-Studie zeigte auch eine bessere Wirksamkeit, wenn Ponatinib mit 45 mg bei Pat. mit anderen Mutationen als T315I gestartet wurde, wiederum mit der Empfehlung, die Dosis baldmöglichst auf 15 mg zu reduzieren, sobald die BCR::ABL1-Last auf ≤1% IS fällt [5497].

Nach der Erstlinienbehandlung mit einem 2GTKI und ohne spezifische BCR::ABL1-Mutationen ist die Anwendung eines alternativen 2GTKI in Bezug auf molekulare Ansprechraten selten erfolgreich und die frühe Verwendung von Ponatinib oder Asciminib sollte erwogen werden, obwohl letzteres nicht für die Zweitlinientherapie zugelassen ist.

Die Definition des Ansprechens (Meilensteine) auf die Zweitlinientherapie und nach reiner Intoleranz auch der folgenden Therapielinien entspricht den Kriterien der Primärtherapie. Das Ziel ab der dritten Therapielinie nach vorangegangener Resistenz ist im Allgemeinen das Erreichen einer CCyR, das entspricht etwa BCR::ABL1-Werten ≤1% [98].

Abbildung 3: Therapieempfehlung nach Resistenz auf die Vortherapie 
Kurativ intendierte Therapie; Palliative Therapie
Therapieoptionen in alphabetischer Reihenfolge
ACA: Zytogenetische Zusatzaberrationen
SZT: Stammzelltransplantation
* Zulassung nach 2 TKI in der EU; in der Schweiz für alle Patienten in chronischer Phase
** Zulassung in der Schweiz (2x200 mg/Tag)
6.1.1.2.3Intoleranz

Bei Intoleranz ist eine Dosisreduktion in bestimmten Grenzen möglich. Imatinib kann von 400 mg auf 300 mg täglich reduziert werden, Dasatinib kann von 100 mg täglich auf einen Bereich von 50-80 mg täglich oder 70-100 mg 5x pro Woche reduziert werden. Bei Auftreten von Pleuraergüssen wird eine Therapieunterbrechung bzw. ein Therapiewechsel, eine niedrigdosierte diuretische Therapie sowie aufgrund der lymphotropen Wirkung von Dasatinib auch eine antiinflammatorische Therapie mit Prednisolon (10-20 mg/Tag) empfohlen. Nilotinib kann von 300 mg zweimal täglich auf 450 mg täglich (300-0-150 mg) oder 200 mg zweimal täglich reduziert werden. Bosutinib kann ausgehend von 400 mg/Tag stufenweise über 300 mg/Tag auf 200 mg/Tag reduziert werden [99]. Die empfohlene Langzeit-Dosierung von Ponatinib beträgt bei gutem Ansprechen 15 mg/Tag. Die tägliche Dosis von Asciminib kann auf 40-60 mg reduziert werden. Bei persistierender Toxizität werden niedrigere Dosen nicht empfohlen, hier sollte ein Therapiewechsel erwogen werden.

Es gibt jedoch spezifische schwere Nebenwirkungen, die einen sofortigen Wechsel der TKI-Therapie anstelle einer Dosisreduktion erfordern. Dazu gehören Pleuraergüsse unter Dasatinib oder Bosutinib, pulmonale Hypertonie unter Dasatinib), vaskuläre Ereignisse (bei Ponatinib, Nilotinib), Enterokolitis (bei Bosutinib), schwere neurologische Erkrankungen (z. B. dementielles Syndrom, Parkinsonismus) und immunvermittelte Myokarditis, Hepatitis oder Nephritis (Abbildung 4)

Abbildung 4: Therapieempfehlung nach Intoleranz auf die Vortherapie 
Therapieoptionen in alphabetischer Reihenfolge
1Zulassung nach 2 TKI in der EU;
in der Schweiz für alle Patienten in chronischer Phase
2Ponatinib bei Intoleranz auf einen 2GTKI und fehlenden Alternativen

Die Wahl der Zweitlinientherapie erfolgt nach klinischen Kriterien und vorliegenden BCR::ABL1-Mutationen. Die Verfügbarkeit von insgesamt sechs zugelassenen TKI ermöglicht die individualisierte Therapie nach zytogenetischem und molekularem Ansprechen, nach klinischen Kriterien in Bezug auf das Nebenwirkungsspektrum und nach Mutationsstatus bei Resistenz auf die Primärtherapie.

Einzelne Pat. mit unzureichender Kapazität der normalen Hämatopoese (rezidivierende Zytopenien, keine zytogenetische Remission unter der Erstlinien-Therapie) haben eine deutlich geringere Chance, eine Remission unter Zweit- oder Drittlinientherapie zu erreichen. In diesen Fällen sollte die Option einer allogenen SZT geprüft werden.

6.1.1.2.4Maximale Dosierung der TKI

Der Einsatz von Hochdosis-Imatinib kann bei Verträglichkeit der Standarddosis und fehlenden Resistenzmutationen versucht werden, zeigt aber nur selten langfristigen Erfolg. Nilotinib wurde für die CP und AP nach Imatinib-Versagen in einer empfohlenen Dosierung von 2x400 mg/Tag zugelassen [100101]. Im Fall der Imatinib-Intoleranz werden 2x300 mg/Tag empfohlen. Dasatinib wurde für die CP und AP nach Imatinib-Versagen in einer Dosierung von 100 mg/Tag [102], in der BP in einer Dosierung von 140 mg/Tag zugelassen [103]. Die empfohlene Dosierung von Bosutinib beträgt in der Zweitlinie 400-500 mg/Tag.

Bei Pat. mit T315I-Mutation ist lediglich für Ponatinib und die in Europa noch nicht zugelassene Hochdosis-Asciminib-Therapie (2x200 mg/Tag) eine Wirksamkeit nachweisbar.

6.1.1.2.5Stammzelltransplantation

Der Einsatz der allogenen SZT bei CML hat nach der Einführung der TKI) deutlich abgenommen [104], bleibt jedoch eine wichtige therapeutische Option für Pat.,

  • die initial oder im Verlauf Hochrisiko-ACA oder eine MECOM-Rearrangierung (3q26-Aberrationen) aufweisen,

  • die mit oder ohne BCR::ABL1-Mutationen gegen mehrere 2GTKI, Ponatinib und/oder Asciminib resistent sind,

  • die auch nach Therapiewechsel wiederholt Zytopenien zeigen,

  • bei denen eine myelodysplastische Neoplasie (MDS) in der BCR::ABL1-negativen Hämatopoese nachgewiesen wurde,

  • die alle verfügbaren TKI nicht vertragen,

  • sowie für jene, die sich in der BP befinden oder in diese fortschreiten. (modifiziert nach [105])

Das Behandlungsergebnis nach allogener SZT hat sich im Zeitalter der TKI erheblich verbessert, sodass nun auch ältere Pat. und/oder solche mit Begleiterkrankungen mit einer reduzierten Intensitäts- oder nicht-myeloablativen Konditionierung transplantiert werden können. Die Verwendung haploidentischer verwandter Spender hat das Spenderangebot derart erweitert, dass fast jeder Patient einen passenden Spender finden kann. Zudem sind Risikofaktoren für die allogene SZT wie Krankheitsdauer, Alter des Empfängers und Spenderart, die in der Zeit vor der Einführung der TKI beschrieben wurden, heute nicht mehr uneingeschränkt gültig. Die European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) klassifiziert durchgeführte Transplantation nach wie vor dreiphasig in CP, AP und BP. [105104106]. Für die Indikationsstellung empfehlen wir die Verwendung der biologischen Parameter, nicht die heterogenen Definitionen der bisherigen AP. In einer Analyse von 904 Pat. wurden das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben lediglich vom Krankheitsstadium und dem Karnofsky-Performance-Status beeinflusst, nicht jedoch von der Anzahl vorheriger TKI-Linien [106].

Wenn möglich, sollte die Transplantation in der CP erfolgen, da die Ergebnisse der allogenen SZT bei Pat. in fortgeschritteneren Stadien deutlich schlechter sind. Dies beginnt in der Regel mit der Suche nach einem geeigneten Spender – meist über das lokale Transplantationszentrum – zum Zeitpunkt der Resistenz gegenüber dem ersten TKI der zweiten Generation, unabhängig davon, ob dieser als Erst- oder Zweitlinientherapie eingesetzt wurde. Dies ist besonders wichtig bei Vorliegen einzelner oder kombinierter BCR::ABL1-Mutationen, die gegen mehrere TKI resistent sind, oder dem Auftreten zusätzlicher chromosomaler Aberrationen (ACA), da diese Vorboten einer Krankheitsprogression sein können. Es kann sich herausstellen, dass eine Transplantation nicht notwendig ist, wenn der Patient auf einen nachfolgenden TKI anspricht – jedoch kann die Suche nach einem passenden Spender viel Zeit in Anspruch nehmen, weshalb es sinnvoll ist, vorbereitet zu sein. Eine klare Transplantationsindikation besteht bei zytogenetischen Aberrationen mit 3q26-Beteiligung mit MECOM-Rearrangierungen.

Für Pat. in BP sind die langfristigen Ergebnisse mit den verfügbaren TKIs aber auch der allogenen SZT ungünstig [10710828]. Es sollte alles darangesetzt werden, eine zweite CP zu erreichen und anschließend zügig eine allogene SZT durchzuführen. Pat., die vor der allogenen SZT eine Blastenreduktion zeigen, haben bessere Transplantationsergebnisse. Die Kombination eines TKIs mit Therapieschemata für AML oder ALL erhöht die Wahrscheinlichkeit, eine Blastenreduktion zu erreichen, und verringert die Morbidität und Mortalität der Vorbehandlung [109]. Ob eine volle Induktion mit einer Kombinationschemotherapie und/oder alleiniger TKI-Therapie zur Blastenreduktion vor allogener SZT sinnvoll ist, ist nicht belegt [110]. Nach Blastenclearance sollte die Transplantation ohne Verzögerung durchgeführt werden.

Eine Transplantation resistenter BP-Pat. wird – sofern sie nicht im Rahmen einer Studie erfolgt – nicht empfohlen. Das Rückfallrisiko nach allogener SZT bei CML steigt mit zunehmender Immunsuppression (notwendig bei höherer HLA-Diskrepanz) und reduzierter Intensitätskonditionierung. Wo immer möglich, empfehlen wir daher eine myeloablative Konditionierung.

Es gibt mehrere ungeklärte Fragen im Hinblick auf das Management nach allogener SZT – insbesondere hinsichtlich der Definition eines molekularen Rezidivs. Nach einer allogenen SZT wird ein molekulares Monitoring aus peripherem Blut oder Knochenmark mindestens alle drei Monate in den ersten Jahren nach der Transplantation empfohlen. Die Frequenz kann auf alle sechs Monate reduziert werden, wenn beim Pat. molekular keine Krankheitsaktivität nachweisbar ist, sollte jedoch lebenslang fortgeführt werden. Der prophylaktische Einsatz eines TKI nach allogener SZT ist bei Transplantation in erster CP nicht verpflichtend. Der Einsatz von Multikinase-Inhibitoren und/oder Spenderlymphozyteninfusion (DLI) kann für Pat. mit persistierender oder neu auftretendem BCR::ABL1-Transkript-Nachweis in Betracht gezogen werden. Bei Pat., die in fortgeschrittener Phase transplantiert wurden, wird empfohlen, einen Multikinase-TKI nach erfolgreichem Engraftment fortzuführen. Schwieriger ist die Entscheidung, ob ein TKI im Verlauf abgesetzt werden kann – jedoch ist es nach einer langen Phase (z. B. zwei Jahre) mit anhaltender Negativität kein unvernünftiger Ansatz.

6.1.2Therapie der Blastenphase

Das Auftreten einer fortgeschrittenen Krankheitsphase ist in westlichen Ländern selten, aber in Ländern mit limitieren Ressourcen aufgrund später Diagnosestellung häufiger. Obwohl die Daten begrenzt sind, scheint es, dass Pat., die in der BP diagnostiziert werden, eine günstigere Prognose haben als Pat., die eine Evolution aus der CP zeigen [28]. Ein BCR::ABL1-Mutationsscreening, eine zytogenetische Analyse und eine schnelle Spendersuche sind bei Pat. in der BP erforderlich.

Eine Progression äußert sich häufig durch ein Versagen der Hämatopoese, eine Blastenproliferation und manchmal durch klinische Verschlechterung ohne offensichtliche Erklärung. Der Tod tritt üblicherweise durch Infektionen oder Blutungen ein. Eine Durchflusszytometrie zur Bestimmung des Blasten-Phänotyps ist zur Therapieplanung erforderlich. Eine lymphoblastische Transformation bietet mehr Behandlungsoptionen und eine bessere Prognose, obwohl auf das Risiko einer Beteiligung des zentralen Nervensystems geachtet werden muss.

Die Behandlung erfolgt durch intensive Kombinationschemotherapie plus TKI, idealerweise Dasatinib oder Ponatinib [10928], gefolgt von einer allogenen SZT. Pat., die für eine intensive Kombinationstherapie nicht in Frage kommen, können von einer niedrig dosierten Chemotherapie oder einer epigenetischen Therapie (z.B. Azacitidin mit Venetoclax) in Kombination mit TKIs profitieren.

Die Algorithmen für die Therapie in der BP sind in Abbildung 5 dargestellt.

Die Klassifikation als „AP zum Diagnosezeitpunkt“ ist umstritten und wegen der Heterogenität der Faktoren (Blasten, Basophile, Thrombozytose, Thrombopenie) schwierig zu bewerten. Es wird empfohlen, eine exaktere Definition von Hochrisikomerkmalen bei Pat. in CP anzuwenden (siehe Kapitel 5.1.).

Abbildung 5: Therapieoptionen in der Blastenphase 
Kurativ intendierte Therapie; Palliative Therapie
*Dosierung nach Performance-Score
Therapieziel: Blastenelimination, Aplasiephase nicht erforderlich
Ara-C: Cytosin-Arabinosid
6-MP: 6-Mercaptopurin

Der Mechanismus der CML-Progression ist heterogen und wurde noch nicht vollständig geklärt. Es handelt sich meist um einen Mehrschrittprozess unter Beteiligung chromosomaler und molekularer Ereignisse. Für die Wahl der Therapie bei fortgeschrittener Phase der CML muss berücksichtigt werden, ob die Progression aus einer TKI-Resistenz resultiert oder ob der Patient mit BP TKI-naïv ist. In jedem Fall sind je nach individueller Situation 2G- oder 3G-TKI zu bevorzugen sowie die Option der allogenen SZT bei geeigneten Pat. zu erwägen. In der BP ist vor Transplantation ein Debulking mit konventioneller Chemotherapie je nach immunologischer Charakterisierung der Blasten mit oder ohne TKI sinnvoll.

6.2Therapiefreie Remission (TFR)

Ein Absetzen der Behandlung zum Versuch einer behandlungsfreien Remission (TFR) ist für alle Pat. mit einer stabilen, tiefen molekularen Remission (DMR) über einen ausreichend langen Zeitraum möglich. Tabelle 10 zeigt die kumulative Inzidenz der DMR nach 5 und 10 Jahren bei Imatinib, Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib [45393840], sowie Asciminib nach 96 Wochen [51].

Tabelle 10: Kumulative Erwartung der tiefen molekularen Remission unter TKI in der Erstlinientherapie  

Studie

 

5 Jahre (%)

10 Jahre (%)

Hehlmann et al. 2017 [45]
CML-Studie IV

Imatinib MR4

Imatinib MR4,5

65,7

49,4

81,0

67,2

Kantarjian et al. 2021 [39]
ENESTnd

Nilotinib MR4

Nilotinib MR4,5

Imatinib MR4

Imatinib MR4,5

65,6

53,5

41,7

31,4

69,5

61,0

49,5

39,2

Cortes et al. 2016 [38]
Dasision

Dasatinib MR4,5

Imatinib MR4,5

42

33

-

-

Brümmendorf et al. 2022 [40]
BFORE

Bosutinib MR4

Bosutinib MR4,5

Imatinib MR4

Imatinib MR4,5

58,2

47,4

48,1

36,6

-

-

-

-

Cortes et al. 2025 [51]
ASC4FIRST

Asciminib MR4

Asciminib MR4,5

50,5 (96 Wochen)

33,0 (96 Wochen)

-

-

Manche Pat., die für TFR in Frage kämen, ziehen es vor, die Therapie fortzusetzen, daher ist es wichtig, dass Ärzte die verfügbaren Daten mit den Pat. besprechen. Seit der ursprünglichen Beschreibung einer stabilen molekularen Negativität nach dem Absetzen der Behandlung bei Pat., die mindestens MR4,5 für zwei Jahre erreicht hatten, wurden zahlreiche Studien durchgeführt – jeweils mit leicht unterschiedlichen Einschlusskriterien und unterschiedlichen Auslösern für das Wiederaufnehmen der TKI-Therapie, jedoch mit sehr ähnlichen Ergebnissen: Etwa 40–50% der Pat. bleiben behandlungsfrei [111]. Die Euro-SKI-Studie berichtete über Ergebnisse bei 728 Pat.. Die Raten für eine MMR nach 6 und 12 Monaten betrugen 61% bzw. 46% [112]. Nach dem Absetzen von Nilotinib oder Dasatinib, entweder in der ersten oder zweiten Linie, beträgt die Wahrscheinlichkeit, TFR aufrechtzuerhalten, ebenfalls etwa 50% [113].

Um die Tiefe des Ansprechens zu verbessern, kann bei ausgewählten Pat., die keine DMR erreicht haben, ein Wechsel zu einem 2GTKI in Erwägung gezogen werden, obwohl bisher keine Daten vorliegen, die darauf hindeuten, dass eine solche Strategie den Erfolg von TFR verbessert. Bei hochmotivierten Pat., bei denen TFR ein hohes Ziel ist, wie bei jüngeren Pat. mit niedrigem oder mittlerem Risiko oder Frauen mit Kinderwunsch, ist ein Wechsel zu einem 2GTKI gerechtfertigt, obwohl dies derzeit noch nicht evidenzbasiert ist.

Über 80% der Rückfälle treten in den ersten 6–8 Monaten nach dem Absetzen auf, was die Notwendigkeit häufiger Kontrollen und einer strukturierten Nachsorge in dieser frühen Phase unterstreicht. Das Absetzen der Behandlung ist in Zentren mit Zugang zu hochwertiger molekularer Überwachung und sorgfältiger Auswahl geeigneter Pat. weitgehend sicher. In den meisten Studien war der Verlust der MMR der Auslöser für das Wiederaufnehmen der Therapie. Ein erneuter MMR-Verlust muss nicht auf einem zweiten Termin bestätigt werden, da eine Verzögerung des Wiederbeginns der Therapie dadurch vermieden werden kann. Einige Pat. weisen schwankende Werte zwischen MMR und MR4 auf, die sich manchmal ohne erneute TKI-Therapie im Laufe der Zeit verbessern, sodass diese Pat. sorgfältig und regelmäßig überwacht werden sollten.

Etwa 90–95% der Pat., die einen molekularen Rückfall erleiden, erreichen nach Wiederaufnahme der TKI-Therapie ihr ursprüngliches molekulares Niveau erneut. Normalerweise wird derselbe TKI erneut verabreicht, es sei denn, frühere Nebenwirkungen erfordern einen Wechsel. In den vielen Tausenden von Pat. in TFR-Studien gab es nur sehr wenige ungünstige Ergebnisse: Ein Patient erlitt einen MMR-Verlust aufgrund einer Mutation, ein weiterer erlitt einen zytogenetischen Rückfall, und einer entwickelte eine BP, wobei jedoch zu erwarten ist, dass die Zahlen mit einer längeren Beobachtungsdauer steigen. In Frankreich wurden sechs Fälle plötzlicher BP während der TFR-Phase gemeldet [113]. Die Autoren dieser Berichte schätzen das Risiko einer BP in dieser Situation auf 0,1% oder weniger.

Der Verlust der MMR ist nach einem Jahr in der TFR-Phase selten, tritt jedoch gelegentlich auf. In der Euro-SKI-Studie zeigte die Zwischenanalyse, dass 6% der Pat., die Imatinib abgesetzt hatten, zwischen 12 und 36 Monaten die MMR verloren. Spätere Nachuntersuchungen aus einer Teilkohorte von Euro-SKI (AFTER-SKI) und aus der A-STIM-Studie ergaben, dass der Verlust der MMR bei etwa 5% der Pat. zwischen dem 36. und 72. Monat nach dem Absetzen auftritt, weshalb eine langfristige Überwachung empfohlen wird [114115].

Bemerkenswert ist die unterschiedliche Dynamik von frühen (schnellen) Rückfällen im Vergleich zu späten (langsamen) Rückfällen, was wahrscheinlich auf Unterschiede in den zugrunde liegenden biologischen Prozessen hinweist [116].

Es wurden verschiedene prognostische Faktoren für den Erfolg der TFR berichtet. Die endgültige Analyse der Euro-SKI-Studie bestätigte die Dauer der TKI-Behandlung und die DMR vor dem Absetzen des TKI als signifikante Faktoren für die Vorhersage des MMR-Verlusts nach 6 Monaten. Zudem wurde der Typ des BCR::ABL1-Transkripts als prognostischer Faktor identifiziert. Bei späten MMR-Verlusten nach 6 Monaten erwiesen sich die Dauer der TKI-Behandlung, der Prozentsatz der Blasten im peripheren Blut und die Thrombozytenzahl bei der Diagnose als signifikante Faktoren in der multivariaten Analyse. Über den gesamten Studienzeitraum von 36 Monaten bestätigten multiple logistische Regressionsmodelle die Behandlungsdauer, die Blastenzahl und den Transkripttyp als unabhängige Faktoren für die Erhaltung der MMR [117118119].

Die Mechanismen, die einen Rückfall verhindern, sind noch nicht verstanden und werden derzeit untersucht, wobei der Fokus auf einer möglichen immunvermittelten Kontrolle der Restkrankheit liegt.

Eine TFR-Studie, die einen anderen Ansatz testete, ist die DESTINY-Studie („De-Escalation and Stopping Treatment with Imatinib, Nilotinib, or sprYcel“). Anstatt die TKI-Therapie abrupt zu beenden, wurde die Dosis jedes TKI vor dem Absetzen um etwa 50% reduziert. Dies führte in der Gruppe, die vor dem Absetzen MR4 erreicht hatte, zu einer TFR-Rate von 72%, was höher ist als in den meisten anderen Absetzstudien. Ein Vorteil dieses Ansatzes besteht darin, dass im Falle eines Rückfalls die TKI-Therapie mit der zuvor reduzierten Dosis unmittelbar wieder aufgenommen werden kann [120].

Das Absetzen der TKI-Therapie bei Pat., die beim ersten Versuch einen Rückfall erlitten haben, ist möglich, obwohl keine Daten vorliegen, die die Dauer der erneuten Behandlung vor einem zweiten Absetzversuch festlegen könnten. Die TFR-Rate in den berichteten Studien war niedriger als bei Studien zum ersten Absetzversuch des TKI, jedoch immer noch auf einem klinisch bedeutsamen Niveau. Ein zweiter Absetzversuch ist bei Wiedererlangung der DMR mit dem gleichen oder einem anderen TKI möglich.

Ein charakteristisches, Polymyalgie-ähnliches Syndrom mit Muskel- und/oder Gelenkschmerzen, das in den ersten Wochen oder Monaten nach dem Absetzen der TKI auftritt, betrifft etwa 20–30% der Pat., insbesondere nach dem Absetzen von Imatinib. Bei den meisten Pat. sind die Symptome mild und selbstlimitierend, jedoch benötigen einige Pat. vorübergehend eine Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika oder in bestimmten Fällen eine kurze orale Kortikosteroid- oder JAK-Inhibitor-Therapie.

Efficace et al. berichteten über die Lebensqualität (HR-QoL) und die Symptombelastung bei Pat. in der Euro-SKI-Studie. Jüngere Pat. profitierten am meisten von der TFR. Die Verbesserungen bei Pat. im Alter von 60 Jahren oder älter waren für mehrere HR-QoL- und Symptomdomänen [78] marginal.

Die Empfehlungen zum Absetzen von TKIs sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Die minimale zu empfehlende Therapiedauer ist für die verschiedenen TKI wahrscheinlich unterschiedlich, sodass noch keine exakten Voraussagen möglich sind. Außerhalb klinischer Studien werden deshalb konservativ formulierte Kriterien für das Absetzen empfohlen.

Nach TKI-Absetzen sollte eine sensitive, standardisierte, quantitative RT-PCR in häufigeren Intervallen (4-6-wöchentlich im ersten Halbjahr, 2-monatlich im zweiten Halbjahr, dreimonatlich danach) erfolgen. Die exakten Intervalle sollten auf die aktuelle BCR::ABL1-Dynamik angepasst werden.

Zur Verbesserung der Stabilität der Remission nach dem Absetzen wurde eine Erhaltungstherapie mit IFN nach TKI-Absetzen untersucht. In einer Pilotstudie wurde bei 20 Pat., die gleichzeitig mit Imatinib und IFN über einen medianen Zeitraum von 2,5 Jahren behandelt wurden, die Imatinib-Therapie gestoppt und der Remissionsstatus durch quantitative RT-PCR überwacht [7374]. Nach einer medianen Zeit von 2,4 Jahren nach Imatinib-Absetzen verblieben 15 der 20 Pat. in Remission. Molekulare Rezidive traten bei 5 Pat. auf und konnten durch erneute Therapie mit TKI erfolgreich behandelt werden. Die IFN-Monotherapie war mit einem Anstieg der Expression der Proteinase-3-mRNA und der Induktion von zytotoxischen T-Lymphozyten assoziiert. Die nachfolgenden TIGER- (NCT01657604) und ENDURE- (NCT03117816) Studien zeigten allerdings keine signifikante Verbesserung der Stabilität der Remission nach TKI-Absetzen durch eine Erhaltungstherapie mit IFN.

Tabelle 11: Voraussetzungen für das Absetzen von Tyrosinkinase-Inhibitoren 
  • Obligatorisch:

    • CML ausschließlich in der chronischen Phase

    • Motivierter Pat. mit strukturierter Kommunikation

    • Zugang zu qualitätsgesicherter standardisierter quantitativer PCR unter Verwendung der Internationalen Skala (IS) mit schneller Verfügbarkeit der PCR-Ergebnisse

    • Bei atypischen Transkripten: Speziallabor mit hohem Standard in der Quantifizierung

    • Zustimmung des Pat. zu häufigeren Kontrollen nach Absetzen der Therapie

  • Minimale Voraussetzungen (Absetzen erlaubt):

    • Erstlinientherapie oder spätere Linie, wenn Intoleranz der einzige Grund für den Wechsel des TKI war

    • Zustand nach Resistenz auch möglich, wenn die Resistenz durch eine Kinase-Domänen-Mutation verursacht wurde, die auf einen anderen TKI anspricht

    • Typische e13a2- oder e14a2-BCR::ABL1-Transkripte (bei atypischen Transkripten nur in spezialisierten Laboren mit hoher Quantifizierungsqualität)

    • Dauer der Imatinib-Therapie >5 Jahre

    • Dauer einer Therapie mit Zweitgenerationsinhibitoren >4 Jahre

    • Dauer der tiefen molekularen Remission (MR4 oder besser) >2 Jahre

  • Optimale Voraussetzungen (Absetzen empfohlen):

    • Dauer der TKI-Therapie >5 Jahre

    • Dauer der DMR >2 Jahre (MR4,5)

  • Vorgehen nach dem Absetzen:

    • Überwachung mit RT-qPCR von BCR::ABL1:

      • Alle 4-6 Wochen (alle 4 Wochen bei Kindern) in den ersten 6 Monaten

      • Alle 2 Monate von Monat 6 bis 12

      • Danach alle 3–6 Monate

      • Erhöhte Überwachung, falls BCR::ABL1-Transkriptwerte ansteigen

    • Neustart der TKI-Therapie, falls die MMR verloren geht

    • Falls die TKI-Therapie wieder aufgenommen wird:

      • RT-qPCR von BCR::ABL1 alle 6 Wochen bis zum erneuten Erreichen der MMR

      • Danach alle 3 Monate bis zur Wiedererlangung der MR4

6.2.1Familienplanung, Schwangerschaft

Eine TKI-Therapie ist wegen des teratogenen Risikos eine Kontraindikation in der Schwangerschaft. Deshalb sind für Patientinnen mit Kinderwunsch individuelle Maßnahmen erforderlich, die die Möglichkeit der Remissionserhaltung während der Schwangerschaft ohne Verwendung von TKI erlauben. Bei männlichen Pat. mit Kinderwunsch sollte zum Zeitpunkt der Erstdiagnose die Möglichkeit der Kryokonservierung von Spermien diskutiert werden. Eine Therapieunterbrechung ist nur bei einer stabilen molekularen Remission mit einem BCR::ABL1-Transkript-Level <0,01% zu empfehlen. In Fällen mit einem BCR::ABL1-Transkript-Level von 0,01–0,1% sollte die Therapie zunächst intensiviert werden, um diesen Grenzwert zu unterschreiten. Alternativ kann IFN in einer Dosis von 3x3 Mio. IE/Woche eingesetzt werden, sollte allerdings in der Stillphase abgesetzt werden. Bei einer stabilen Situation über 3-6 Monate ist die Remissionserhaltung über eine 9-monatige Schwangerschaft wahrscheinlich. Gegebenenfalls ist bei deutlicher Leukozytose im Einzelfall eine überbrückende Zytoreduktion mit Leukapheresen möglich (Tabelle 12, 13 und 14).

Tabelle 12: Planung einer Schwangerschaft bei CML 

Aktuelles Ansprechen

Empfehlungen

≥ MR4

RT-qPCR ≤ 0,01% IS

Management gemäß TFR

  • Bleibt in TFR: Behandlung kann auf unbestimmte Zeit abgesetzt bleiben, unabhängig von einer Schwangerschaft.

  • Wird schwanger und verliert die MMR: Vorgehen gemäß Tabelle 13.

  • Wird nicht schwanger und verliert die MMR:

    • TKI (gleicher oder potenterer Wirkstoff) nach Besprechung möglicher Nebenwirkungen wieder aufnehmen.

    • Ursprüngliche tiefe Remission wiederherstellen.

    • Weitere Versuche einer Schwangerschaft zu einem späteren Zeitpunkt möglich.

MMR

RT-qPCR

≥ 0,01% IS ≤ 0,1% IS

TKI fortsetzen, um ≥MR4 zu erreichen, und gemäß vorherigen Empfehlungen managen

Falls die MMR stabil ist, aber die Wahrscheinlichkeit, MR4 zu erreichen, gering erscheint, gibt es drei mögliche Vorgehensweisen:

  1. TKI absetzen und eine eventuelle Schwangerschaft entsprechend Tabelle 13 managen.

  2. TKI fortsetzen und regelmäßige Schwangerschaftstests durchführen:

    • TKI beim ersten positiven Schwangerschaftstest absetzen.

    • Vorgehen gemäß Tabelle 13.

  3. TKI fortsetzen, jedoch mit Unterbrechung nach der Menstruation:

    • 2 Wochen später einen Schwangerschaftstest durchführen.

    • Falls positiv: TKI absetzen und gemäß Tabelle 13 managen.

Option 2 und 3 sind nur möglich, wenn:

  • Die Patientin die Risiken versteht.

  • Regelmäßige molekulare Überwachung und Schwangerschaftstests gewährleistet sind.

< MMR

RT-qPCR ≥0,1% IS

Fortsetzung des aktuellen oder eines potenteren TKI, um eine tiefere Remission zu erreichen, bevor eine Schwangerschaft angestrebt wird.

 

Bei älteren Patientinnen:

  • Überweisung an eine In-vitro-Fertilitations (IVF)-Klinik erwägen.

  • TKI-Unterbrechung zur Ermöglichung eines Hyperstimulationszyklus.

  • Embryotransfer:

    • Frisch-Transfer: Vorgehen gemäß Tabelle 13.

    • Kryokonservierte Embryonen:

      • Erst tiefere Remission anstreben, dann Transfer durchführen.

      • Management wie bei ≥MMR.

Falls die Patientin eine Schwangerschaft anstreben möchte, obwohl keine MMR vorliegt:

  • Vorgehen gemäß Option 2 und 3 für MMR (TKI-Fortsetzung mit Schwangerschaftstests).

Tabelle 13: Management einer Schwangerschaft bei CML 
  • TKI bei bestätigter Schwangerschaft absetzen.

  • Überweisung an die Geburtshilfe und Aufklärung über die Notwendigkeit früher und regelmäßiger fetaler Ultraschalluntersuchungen.

  • RT-qPCR und großes Blutbild alle 6–8 Wochen, Anpassung je nach klinischer Indikation.

Aktuelles Ansprechen

Empfehlung

Woche 0-16

  • ≥Woche 16

RT-qPCR ≤ 1% IS

  • Weiterhin Beobachtung ohne Therapie.

  • Interferon (IFN) kann jederzeit zur Kontrolle der Zellzahlen eingesetzt werden, jedoch ist die Fähigkeit zur Aufrechterhaltung molekularer Remission nicht gesichert.

  • Bei raschem Anstieg der RT-qPCR-Werte und/oder Verlust der vollständigen hämatologischen Remission (CHR) nach Woche 16:

    • Imatinib 400 mg täglich beginnen.

    • Nilotinib bis zu 400 mg täglich kann eingesetzt werden, falls eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib besteht.

RT-qPCR >1%

Start IFN

Bei Verlust der CHR

Imatinib 400 mg/Tag

Nilotinib bis zu 400 mg/Tag bei Imatinib-Resistenz/-Intoleranz

Tabelle 14: Diagnose einer CML in der chronischen Phase während der Schwangerschaft 

Risikobewertung anhand des ELTS-Scores sowie der Anwesenheit oder Abwesenheit zusätzlicher chromosomaler Aberrationen.

Asymptomatisch mit folgenden Kriterien:

  • Leukozyten <100 × 10⁹/L

  • Niedriger oder intermediärer ELTS-Score

  • Keine zusätzlichen chromosomalen Aberrationen (ACA)

  • Phase des abwartenden Beobachtens empfehlen, um die Krankheitsdynamik zu beurteilen.

    • Falls sich die Erkrankung langsam entwickelt, kann ein Verzicht auf die Behandlung, insbesondere im ersten Trimester, vertretbar sein.

  • Hinweis: Die Grenze von <100 × 10⁹/L Leukozyten ist eine willkürliche Empfehlung.

    • Die Therapieentscheidung hängt von der Entwicklung der Zellzahlen und den Symptomen ab.

  • IFN kann jederzeit begonnen werden.

Symptomatisch und/oder:

  • Leukozyten <100 × 10⁹/L

  • Hoher ELTS-Score

  • Vorhandensein zusätzlicher chromosomaler Aberrationen (ACA)

Management bis mindestens Woche 16:

  • Leukapherese allein – abhängig von der Verfügbarkeit des Verfahrens und des intravenösen Zugangs.

  • IFN Monoherapie.

  • Kombination aus Leukapherese und IFN.

Nach Woche 16:

  • Einleitung von Imatinib 400 mg täglich oder Nilotinib, falls eine Unverträglichkeit gegenüber Imatinib besteht.

  • Erwägung von ASS und/oder niedermolekularem Heparin bei Patientinnen mit Thrombozytose.

Für männliche CML-Pat. besteht unter Imatinib, Bosutinib, Dasatinib, Nilotinib und Asciminib keine Einschränkung der Fertilität und kein Anhalt für Mutagenese mit angeborenen Fehlbildungen der Kinder. Die Zeugung eines Kindes ist somit unter Therapie möglich. Für Ponatinib gibt es zu diesem Punkt keine abschließenden Daten [12112222].

6.3Behandlungsstrategie für Kinder und Jugendliche

Bei Kindern ist die CML eine sehr seltene Erkrankung. Grundlagen der Diagnostik, des Monitorings und der Meilensteine entsprechen weitestgehend denen der Erwachsenen und sind in anderen Kapiteln beschrieben Hier sind die Besonderheiten der Therapie im Kindes- und Jugendalter dargestellt [123].

6.3.1Therapiestrategie

TKIs haben die allogene SZT als Erstlinientherapie ersetzt und sind nun die Standardbehandlung für Kinder mit CML in der chronischen Phase.

Derzeit sind vier ATP-kompetitive TKIs als Erstlinientherapie für Kinder mit CML-CP zugelassen (erste Generation: Imatinib; zweite Generation: Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib). Imatinib (300 mg/m² – maximale Dosis 400 mg – einmal täglich) kann bei Kindern mit niedrigem oder intermediärem Risiko gemäß dem ELTS-Score in Erwägung gezogen werden [124]. Für Kindern mit hohem ELTS-Risiko werden 2G-TKIs als initiale Therapie empfohlen.

Empfohlene Dosierungen:

  • Dasatinib: 60 mg/m² einmal täglich (maximale Dosis 100 mg),

  • Nilotinib: 230 mg/m² zweimal täglich (maximale Einzeldosis 400 mg),

  • Bosutinib: 300 mg/m² einmal täglich (maximale Dosis 500 mg).

Im Gegensatz zur Behandlung mit Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib zeigt Bosutinib im ersten Behandlungsjahr (kleine Kohorte, kurze Beobachtungszeit) nur geringe Auswirkungen auf das Längenwachstum [125]. Die Indikation zum Umsetzen orientiert sich bei pädiatrischen Pat. stärker an den Meilensteinen Monat 6 und später, da das optimale Ansprechen zu Monat 3 aufgrund der besonders hohen Leukämielast bei Diagnose häufig noch nicht erreicht wird [126].

6.3.2Chronische Toxizitäten der TKI-Anwendung bei Kindern

Die Off-Target-Aktivität der Multikinase-Inhibitoren können Toxizitäten zur Folge haben, die Wachstum, Pubertät, Knochendichte und verschiedene Organfunktionen beeinträchtigen. Pädiatrische Pat. sind besonders anfällig für die langfristigen Nebenwirkungen der TKI-Therapie, da sie sich während der Behandlung in einer Phase des aktiven Wachstums und der Organreifung befinden.

Bei über 70% der Kinder unter langfristiger Imatinib-Therapie wurden niedrige Knochendichtemesswerte dokumentiert [127]. Wachstumsverzögerungen wurden sowohl unter Imatinib als auch unter Dasatinib und Nilotinib beobachtet [128129]. Auch eine verzögerte Pubertät wurde bei Kindern unter TKI-Therapie beobachtet; eine regelmäßige Überwachung des Pubertätsstatus wird empfohlen. Eine Gonadentoxizität wurde bei Erwachsenen unter TKI-Therapie beschrieben, und bei Jugendlichen wurde in Einzelfällen über eine schlechte Spermienqualität bis hin zur Azoospermie berichtet. Die Kryokonservierung von Spermien oder Eizellen wird deshalb für Jugendliche weiterhin empfohlen, wenn eine SZT geplant ist.

6.3.3Therapietreue (Adhärenz)

Vor allem bei Jugendlichen mit CML wurde mangelnde Therapietreue als häufigste Ursache für eine therapieresistente Erkrankung beschrieben. Sie nimmt mit der Dauer der Behandlung zu und führt zu niedrigeren Ansprechraten, häufigeren TKI-Wechseln und letztlich zu einer schlechteren ereignisfreien Überlebensrate [130].

Die Messung des Medikamentenspiegels im Plasma zur Kontrolle der Einnahmetreue wird bei gutem Ansprechen nicht empfohlen.

6.3.4Therapiefreie Remission (TFR)

Die TFR ist ein wesentliches Ziel bei der Behandlung der CML im Kindes- und Jugendalter, da sie die Lebensqualität verbessert, Nebenwirkungen (besonders auf das Wachstum) reduziert und die Therapiekosten senkt [131132].

Der Versuch eines TKI-Absetzens sollte nach gegenwärtigem Kenntnisstand auf Kinder mit CML-CP beschränkt bleiben, bei denen keine Krankheitsprogression, kein Therapieversagen, keine Warnzeichen (1–10% zu Monat 6, 0,1–1% zu Monat 12) und keine allogene SZT stattgefunden haben.

Die Frequenz des molekularen Monitorings bei pädiatrischen Pat. in TFR entspricht den Empfehlungen bei Erwachsenen. In den ersten 6 Monaten nach dem Absetzen wird jedoch eine 4-wöchentliche Kontrolle empfohlen.

Ein sogenanntes „Absetzsyndrom“ mit muskuloskelettalen Schmerzen, wie es bei Erwachsenen beschrieben ist, wurde bei Kindern bisher nicht beobachtet.

Kinder, die nach Absetzen von Imatinib die MMR verlieren (BCR::ABL1 >0,1%), sprechen in der Regel gut auf eine erneute Behandlung mit Imatinib an und erreichen meist innerhalb weniger Wochen wieder die MMR. Die Erfahrungen mit dem Absetzen von 2G-TKIs oder einem zweiten Absetzversuch nach erfolgreicher Re-Therapie sind derzeit bei Kindern auf Einzelfälle begrenzt.

Der TFR-Ansatz sollte individuell und nach ausführlicher Diskussion mit Eltern bzw. Erziehungsberechtigten erfolgen.

6.3.5Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation

Eine allogene SZT wird bei Kindern mit CML in CP empfohlen [133123]:

  • bei Progression in eine fortgeschrittene Phase unter TKI-Therapie

  • bei Nichterreichen einer MMR

  • oder bei Versagen von 3 bis 4 Therapielinien (je nach Verfügbarkeit einer vierten Option)

Eine CCyR vor Beginn der Konditionierung scheint mit besseren Ergebnissen verbunden zu sein. Voraussetzung ist ein gut passender Spender (9/10 oder 10/10 HLA-Matching), entweder ein Geschwister- (MSD) oder ein unverwandter Spender (MUD). Die Ergebnisse nach myeloablativer Konditionierung (MAC) mit MSD oder MUD sind akzeptabel mit 5-Jahres-Überlebensraten von 68 - 97% [134135]. Erste Daten zur reduzierten Intensität der Konditionierung (RIC) zeigen, dass RIC vergleichbare Ergebnisse erreicht wie die MAC [136]. Da akute und chronische GvHD-Raten auch nach RIC noch hoch sind, wird Knochenmark als Stammzellquelle bevorzugt, um das GvHD-Risiko zu senken.

6.4Therapiemodalitäten

6.4.1Tyrosinkinase-Inhibitoren

6.4.1.1Asciminib

Asciminib gehört zur Wirkstoffgruppe der STAMP-Inhibitoren. Es wurde 2021 (FDA) und 2022 (EMA) zugelassen zur Behandlung der CML nach Vortherapie mit 2 TKI. Für Pat. mit T315I ist eine (bisher in der EU nicht zugelassene) erhöhte Dosis vorgesehen.

2024 erfolgte die FDA-Zulassung für alle CML-Pat. in chronischer Phase, die 2025 von der Swissmedic in der Schweiz übernommen wurde.

STAMP steht für „Specifically Targeting the ABL1 Myristoyl Pocket“, das bedeutet die selektive Bindung an die Myristoyl-Bindungstasche der BCR::ABL1-Tyrosinkinase.

Anders als bisher eingesetzte TKI (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib oder Ponatinib) greift Asciminib nicht an der ATP-Bindungsstelle des BCR::ABL1-Fusionsproteins an. Vielmehr hemmt Asciminib die ABL1-Kinaseaktivität von BCR::ABL1, indem es an die ABL1-Myristattasche bindet. In Studien, die in vitro oder in Tiermodellen der CML durchgeführt wurden, zeigte Asciminib Aktivität sowohl gegen das unmutierte BCR::ABL1 als auch gegen mehrere mutierte Formen der Kinase, darunter die T315I-Mutation.

Asciminib muss auf nüchternen Magen eingenommen werden. Die Standarddosis beträgt 80 mg/Tag. Möglich sind eine oder zwei Tagesdosen.

Der spezifische Wirkmodus ist an das Vorhandensein des Exons a2 im Fusionsgen gebunden; Pat. mit atypischen e1a3, e13a3 (b2a3) und e14a3 (b3a3) Transkripten sind primär resistent auf Asciminib und andere allosterische TKI [137].

6.4.1.2Bosutinib

Bosutinib hemmt Tyrosinkinasen aus der ABL- und der SCR-Familie. In der BELA-Studie bei Pat. mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase führte Bosutinib in einer Dosierung von 500 mg/Tag gegenüber Imatinib 400 mg/Tag zu einer Erhöhung der MMR-Rate von 27 auf 41%, in der BFORE-Studie in einer Dosierung von 400 mg/Tag zu einer Erhöhung der MMR-Rate von 36,9 auf 47,2% und der CCyR-Rate von 66,4 auf 77,2%. Die Gesamtüberlebenszeit wird nicht verlängert.

Die häufigsten Nebenwirkungen im CTC Grad 3/4 von Bosutinib in der BFORE-Studie waren Diarrhoe (8%), Erhöhung von ALAT (19,0%) und ASAT (9,7%).

6.4.1.3Dasatinib

Dasatinib ist ein hochpotenter oral verabreichter Multikinase-Inhibitor und hemmt BCR::ABL1, PDGFR, SRC und KIT. In der Zulassungsstudie zur Erstlinientherapie führte es in der Dosierung von 100 mg/Tag gegenüber Imatinib 400 mg/Tag zu einer Erhöhung der MMR-Rate von 27 auf 41%, und zu einer Erhöhung der CCyR-Rate von 72 auf 83%. Die Gesamtüberlebenszeit wurde nicht verlängert.

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 in der Zulassungsstudie von Dasatinib waren Neutropenie (21%), Thrombozytopenie (19%) und Anämie (10%). Flüssigkeitsretention einschl. Pleuraergüssen trat bei 19% der Pat. auf, bei 1% Grad 3/4. Seltene Komplikation ist eine pulmonale arterielle Hypertonie. Dasatinib hemmt die Plättchenfunktion, Pat. unter oraler Antikoagulation haben daher ein höheres Blutungsrisiko.

Daruph ist Dasatinib-Anhydrat und wird pH-unabhängig resorbiert [138]. Es ist besonders angezeigt bei Pat., die eine Therapie mit Protonenpumpen-Inhibitoren oder H2-Blocker benötigen. Die empfohlenen Dosierungen liegen ca. 20% unter den Dasatinib-Dosen.

6.4.1.4Imatinib

Die Entwicklung von Imatinib (STI571) gilt als ein Meilenstein in der modernen Krebsmedizin und ist ein Paradebeispiel für zielgerichtete Krebstherapien („targeted therapies“). Imatinib veränderte grundlegend die Behandlungslandschaft und Prognose für Pat. mit CML in CP, als es Anfang der 2000er Jahre eingeführt wurde. Pat., die zuvor ohne eine allogene SZT nur eine begrenzte Überlebenszeit erwarten konnten, konnten nun die CML als eine chronische kontrollierbare Erkrankung betrachten.

Die wegweisende IRIS-Studie zeigte eine deutliche Verbesserung der 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate auf 84% und belegte zugleich die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit der Imatinib-Therapie. Die mit Imatinib verbundenen Nebenwirkungen sind in der Regel weder lebensbedrohlich noch lebensverkürzend und umfassen Flüssigkeitseinlagerungen, Muskelkrämpfe sowie gastrointestinale Toxizität – hauptsächlich in Form von Durchfall [443]. Allerdings ist die Lebensqualität unter Imatinib, insbesondere bei jüngeren Pat., deutlich beeinträchtigt. [139] Zudem ist Imatinib deutlich weniger wirksam als die TKI der zweiten Generation (2G-TKIs), was zu höheren Raten von Therapieversagen, Resistenz, Übergang in die BP sowie schlechteren tiefen molekularen Remissionen führt – ein entscheidendes Kriterium für die Eignung zur TFR [3938].

6.4.1.5Nilotinib

Nilotinib ist ein potenter und selektiver Inhibitor der BCR::ABL1-Kinase in vitro, und hemmt auch die PDGFR und KIT. Es wird oral appliziert. In der Zulassungsstudie zur Erstlinientherapie führte es in der Dosierung von 2x300 mg/Tag gegenüber Imatinib 400 mg/Tag zu einer signifikanten Verbesserung der CCyR und der MMR ohne Verlängerung der Überlebenszeit.

Die wichtigsten Nebenwirkungen von Nilotinib sind Hyperglykämie sowie vaskuläre Komplikationen im Langzeitverlauf, auch bei Framingham-Niedrigrisiko-Pat. [39]. Nilotinib soll auf nüchternen Magen eingenommen werden, in der Regel sind zwei Tagesdosen erforderlich.

6.4.1.6Olverembatinib

Olverembatinib, ein neuer ATP-Kompetitor mit spezifischer Aktivität gegen T315I, ist in China für die Anwendung in der dritten und nachfolgenden Linie sowie bei T315I-Mutationen zugelassen. In den Phase-I/II-Studien bei 127 Pat. in chronischer Phase betrugen die kumulativen Inzidenzen von CCyR, MMR, MR4 und MR4.5 nach 3 Jahren 69%, 56%, 44% bzw. 39 %. Die besten Ansprechraten wurden bei Pat. mit einer solitären T315I-Mutation beobachtet. Zu den Nebenwirkungen gehörten Hyperpigmentierung, Hypertriglyceridämie, Proteinurie und Thrombozytopenie. Die Inzidenzen kardiovaskulärer Ereignisse insgesamt und von Grad 3/4 betrugen 32% bzw. 11,5%, was eine weitere Beobachtung in laufenden Phase-III-Studien erforderlich macht [140141].

6.4.1.7Ponatinib

Ponatinib ist ein TKI der dritten Generation (3G-TKI) und hemmt sowohl das unmutierte als auch das mutierte BCR::ABL1-Fusionsprotein, einschl. der Resistenzmutation T315I. Ponatinib führte bei Pat. in CP nach 5 Jahren zu einer MMR-Rate von 46% [142].

Nebenwirkungen im Grad 3/4 sind Thrombozytopenie, Erhöhung der Lipase, Hautausschlag und Pankreatitis. Sowohl in der Zulassungsstudie [143] als auch in einer vorzeitig abgebrochenen Phase-III-Studie zur Erstlinientherapie [53] wurden schwere arterielle Gefäßkomplikationen beobachtet mit Auftreten oder hohem Risiko für Herzinfarkte, Schlaganfälle oder periphere arterielle Verschlusskrankheit.

6.4.2Chemotherapie

6.4.2.1Cytosin-Arabinosid

Cytosin-Arabinosid (Synonym: Cytarabin) ist ein Isomer von Cytidin und hemmt die DNS-Replikation. Es wird intravenös oder subkutan injiziert. Hoch oder intermediär dosiertes Cytarabin gehört zum Standard in der Chemotherapie der AML und wird deshalb in der myeloischen BP eingesetzt. In Kombination mit IFN alpha führte niedrig dosiertes Cytarabin in einer Dosis von 20 mg/m2 subkutan zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit gegenüber IFN alpha als Monotherapie. Nebenwirkungen von Cytosin-Arabinosid sind vor allem hämatologisch und gastrointestinal, Nebenwirkungen vom Grad 3/4 sind selten.

6.4.2.2Daunorubicin

Daunorubicin ist ein natürliches Glycosid und Antibiotikum aus der Gruppe der Anthracycline. Es wird als Zytostatikum im Rahmen der Kombinationschemotherapie von akuten Leukämien verwendet. Daunorubicin ist ein DNA-Interkalator. Die planare Struktur bedingt die Interkalation zwischen den Nukleinbasen der DNA. Dies blockiert die Transkription der DNA zur Synthese von RNA bzw. die Replikation der DNA im Rahmen der Zellteilung. Diese Wirkung wird auch durch Inhibition der Topoisomerase II vermittelt.

6.4.2.3Hydroxyurea

Hydroxyurea (Synonyme: Hydroxyharnstoff, Hydroxycarbamid) ist ein Inhibitor der Ribonukleotidreduktase. Es wird oral appliziert. Hydroxyurea wurde seit den 70er Jahren in der Therapie der CML eingesetzt. Die Rate kompletter hämatologischer Remissionen lag bei 30-35%, zytogenetische Remissionen waren selten. In einer randomisierten Studie der Deutschen CML-Studiengruppe aus den 80er und dem Beginn der 90er Jahre führte es gegenüber dem bisher als Standard geltenden Busulfan zu einer längeren Gesamtüberlebenszeit [144]. Später zeigte sich Unterlegenheit gegenüber IFN alpha [145]. Nebenwirkungen von Hydroxyurea sind vor allem gastrointestinal, kutan und hämatologisch, Nebenwirkungen Grad 3/4 sind selten.

6.4.2.4 6-Mercaptopurin

6-Mercaptopurin ist ein Zytostatikum sud der Gruppe der Purinanaloga und findet Einsatz als orale Chemotherapie bei der lymphatischen BP, ggf. als Erhaltungstherapie in Kombination mit TKI.

6.4.2.5Vincristin

Vincristin gehört zu den Vinca-Alkaloiden. Es wird intravenös appliziert. Vincristin hat eine hohe Wirksamkeit bei lymphatischen Neoplasien. Bei lymphatischen BP führt es zu kurzzeitigen Remissionen. Spezifische Nebenwirkung ist neben der Hämatotoxizität vor allem eine Polyneuropathie, beginnend als sensorische Missempfindungen der Akren.

6.4.3Glukokortikoide

6.4.3.1Dexamethason

Dexamethason ist ein hochwirksames Steroid und eine der wirksamsten Einzelsubstanzen bei Neoplasien des lymphatischen Systems. Bei lymphatischen BP führt es zu transienten Remissionen. Kurzfristige Nebenwirkungen der Glukokortikoide sind Flush, innere Unruhe und Störungen des Glukose-Stoffwechsels. Mittel- und längerfristige Nebenwirkungen entsprechen den Symptomen des Cushing-Syndroms, u. a. Osteoporose, Verlagerung der Fettablagerung und Veränderung des Körperbildes. Kritische Nebenwirkungen, insbesondere in Kombination mit anderen immunsupprimierenden Medikamenten sind Infektionen, vor allem auch viraler und fungaler Genese, aufgrund Verstärkung der Immunsuppression. Glukokortikoide können oral und intravenös appliziert werden.

6.4.4Antikörper

6.4.4.1Blinatumomab

Blinatumomab ist ein bispezifischer, gegen CD19 gerichteter Antikörper, der CD3-positive T-Zellen aktiviert. Blinatumomab ist zur Behandlung von rezidivierter oder refraktärer Vorläufer-B-Zell-ALL zugelassen, die Ph-positiv oder Ph-negativ ist. Der Einsatz bei lymphatische BP der CML ist sinnvoll, erfordert aber eine Antragstellung. Blinatumomab wird wegen seiner kurzen Halbwertszeit als 4-Wochen-Dauerinfusion appliziert und bei zytologischem Rezidiv zunächst mit einer niedrigeren Dosis gestartet, um ein Zytokin-Release-Syndrome zu vermeiden.

6.4.5Zytokine

6.4.5.1Interferon alpha

Interferon alpha (IFN-α; früher Typ-I-Interferon) ist ein Protein aus 166 Aminosäuren mit antitumoraler und antiviraler Aktivität. Es gibt 23 bekannte Varianten, die meisten davon sind nicht glykosyliert. Die Bindung der alpha-Interferone an ihren spezifischen Rezeptor bewirkt eine Aktivierung der Rezeptor-assoziierten Januskinasen durch Phosphorylierung, welche nachfolgend die „signal transducer and activator of transcription“ STAT-Proteine phosphorylieren und damit aktivieren (JAK-STAT-Signalweg). Aktivierte STAT-Proteine dimerisieren (Homo- oder Heterodimer), translozieren in den Zellkern und aktivieren die Genexpression von „Interferon-stimulierten Genen“, indem sie an bestimmte Erkennungssequenzen dieser Gene binden.

Therapeutisch kam ein gentechnisch hergestelltes IFN (IFN alpha-2a oder IFN alpha-2b) zum Einsatz, das ursprünglich dreimal pro Woche subkutan injiziert werden musste. Seit 2000 sind leicht veränderte, sogenannte pegylierte Interferone (Peginterferon α) erhältlich, die aufgrund einer längeren Halbwertszeit nur einmal pro Woche oder seltener verabreicht werden müssen. Rekombinante nicht-pegylierte Interferone sind nicht mehr verfügbar. Marktfähig, aber nicht für die CML zugelassen, sind pegyliertes IFN alpha 2a und Ropeg-IFN. Außer als überbrückende Therapie in der Schwangerschaft wird kein Einsatz bei der CML empfohlen.

6.4.6Puffersubstanzen

6.4.6.1Natriumbicarbonat

Zur verbesserten Harnsäureclearance bei Therapiebeginn wird die Urinalkalisierung (pH 6,4 – 6,8) mit Natriumbicarbonat oral (2x1 g/Tag) oder intravenös (z.B. 250 ml einer 4,2%igen Infusion/Tag) empfohlen.

7[Kapitel nicht relevant]

8Status der Zulassungen

Asciminib wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Pat. mit Ph+ CML in der CP, die zuvor mit zwei oder mehr TKI behandelt wurden (Deutschland, Österreich)

Asciminib wird angewendet zur Behandlung von neudiagnostizierten und vorbehandelten Pat. mit Ph+ CML (Schweiz, 31.1.2025)

Asciminib ist unwirksam bei Pat. mit e1a3, e13a3 und e14a3-BCR::ABL1-Transkripten.

 

Bosutinib ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit

  • neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP.

  • Ph+ CML in der CP, AP und BP, die mit mindestens einem TKI vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden.

 

Dasatinib ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Pat. mit:

  • neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP.

  • CML in der CP oder AP oder BP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Behandlung einschließlich Imatinib.

Dasatinib ist angezeigt für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit:

  • neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP oder Ph+ CML in der CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschließlich Imatinib.

 

Daruph ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Pat. mit

  • neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP.

  • CML in der CP oder AP oder BP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Behandlung einschließlich Imatinib.

Daruph ist angezeigt für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit:

  • neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP oder Ph+ CML in der CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschließlich Imatinib.

 

Hydroxyurea ist angezeigt für die Behandlung von Pat. mit CML in der CP oder AP der Krankheit.

 

Imatinib ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom (BCR::ABL1)-positiver (Ph+) CML, für die eine Knochenmark-transplantation als Erstbehandlungsmöglichkeit nicht in Betracht gezogen wird sowie bei Erwachsenen und Kindern mit Ph+ CML in der CP nach Versagen einer IFN alpha-Therapie oder in der AP oder in der BP.

 

Nilotinib ist angezeigt für die Behandlung von:

  • erwachsenen Pat., Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP,

  • erwachsenen Pat. mit Ph+ CML in der CP oder AP mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib. Wirksamkeitsdaten zu Pat. mit CML in der BP liegen nicht vor,

  • Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML in der CP mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib.

 

Ponatinib wird angewendet bei erwachsenen Pat. mit CML in der CP, AP oder BP, die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib sind, die Dasatinib oder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.

9Literatur

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10Aktive Studien

siehe auch Deutsche CML-Allianz, https://www.uniklinikum-jena.de/cml/

 

Erstlinie

ARTIST: Asciminib Erstlinie, risikoadaptiert. Kombination mit Dasatinib bei klinischer oder genetischer Hochrisiko-Situation (in Vorbereitung).

 

Resistenz/Intoleranz

ESTIMATION: Asciminib 2x200 mg/Tag bei CML-Pat. mit T315I-Mutation (in Vorbereitung).

ENABLE. Phase Ia/Ib – Studie mit oralem ELVN-001 bei Pat. mit Ph+ CML in der chronischen Phase und Intoleranz oder Resistenz gegenüber vorheriger Therapie oder mit T315I-Mutation. (NCT05304377)

 

CARDINAL. Eine klinische Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von TERN-701 bei Teilnehmern mit CML. (NCT06163430)

 

KQB198. Eine Phase-1/1b-Studie mit offenem Design, multizentrisch, zur Dosissteigerung und Dosiserweiterung zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von KQB198 als Monotherapie und in Kombination mit Krebsmedikamenten bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen hämatologischen Malignomen. (NCT06645886)

 

ASCANY-Register. Deutsches prospektives Register für Pat. mit CML, die zuvor mit ≥2 TKI behandelt wurden und auf Asciminib oder einen beliebigen ATP-kompetitiven TKI umgestellt wurden.

 

Europäisches CML-Blastenphasen-Register. Multizentrische prospektive und retrospektive Registererfassung von Pat. mit CML-Blastenphasen in Deutschland und Europa.

 

Absetzen

CML-TFR-Register. Register zur prospektiven Erfassung der therapiefreien Remission bei CML mit dem Ziel der Erforschung prognostischer Faktoren.

11Zulassungsstatus

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser

PD Dr. Annamaria Brioli
Medizinische Hochschule Hannover
Hämatologie, Hämostaseologie,
Onkologie und Stammzelltransplantation
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Univ.-Prof. Dr. med. Tim Henrik Brümmendorf
Universitätsklinikum RWTH Aachen
Medizinische Klinik IV
Klinik für Onkologie, Hämatologie,
Hämostaseologie und Stammzelltransplantation
Pauwelsstr. 30
52074 Aachen
Prof. Dr. med. Yves Chalandon
Hôpital Universitaire de Genève
Département de médecine
Service d'hématologie
HUG 4 rue Gabrielle-Perret-Gentil
CH-1211 Genève 14
Prof. Dr. med. Thomas Ernst
Universitätsklinikum Jena
Klinik für Innere Medizin II
Am Klinikum 1
07747 Jena
Jan Geissler
LeukaNet e.V. / Leukaemie-Online.de
Am Rothenanger 1b
85521 Riemerling
Rainer Göbel
Deutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe e.V.
Thomas-Mann-Strasse 40
53111 Bonn
Prof. Dr. med. Andreas Hochhaus
Universitätsklinikum Jena
Klinik für Innere Medizin II
Abteilung Hämatologie & Onkologie
Am Klinikum 1
07740 Jena
Prof. Dr. med. Paul Graf La Rosée
Schwarzwald Baar Klinikum
Klinik für Innere Medizin II
Hämatologie/Onkologie/Infektiologie
Klinikstr. 11
78052 Villingen-Schwenningen
Prof. Dr. med. Philipp le Coutre
Charité Universitätsmedizin Berlin
Campus Virchow Klinikum
Medizinische Klinik m. S. Hämtologie und Onkologie
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Prof. Dr. med. Markus Metzler
Universitätsklinikum Erlangen
Kinder- und Jugendklinik
Loschgestr. 15
91054 Erlangen
Prof. Dr. Markus Pfirrmann
Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie (IBE)
Medizinische Fakultät der LMU München
Marchioninistraße 15
81377 München
Prof. Dr. med. Susanne Saußele
Universitätsmedizin Mannheim
III. Medizinische Klinik
Hämatologie und Internistische Onkologie
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
Medizinische Fakultät der TU Dresden
Pädiatrische Hämatologie/Onkologie
Fetscherstr. 74
01307 Dresden
Prof. Dr. med. Dominik Wolf
Medizinische Universität Innsbruck
Universitätsklinik für Innere Medizin V
Anichstr. 35
A-6020 Innsbruck

16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte

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Reference:

Quellenangabe:

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