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Myeloproliferative Neoplasien (MPN) (früher: Chronische Myeloproliferative Erkrankungen (CMPE))

Stand September 2021
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1[Kapitel nicht relevant]

2Grundlagen

In der aktuellen WHO-Klassifikation (Revision im Jahre 2016) stellen die chronischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN, früher chronische myeloproliferative Erkrankungen) eine Untergruppe der myeloischen Neoplasien dar. Zu den myeloischen Neoplasien zählt eine Reihe von Krankheitsgruppen: Myeloproliferative Neoplasien (MPN), Mastozytose, myeloide/lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und Genrearrangement, myelodysplastische/ myeloproliferative Neoplasien, myelodysplastische Syndrome und akute myeloische Leukämie [12].

Neben dem klinischen Erscheinungsbild, der Knochenmarkmorphologie, dem Immunphänotyp und dem zytogenetischen Befund haben vor allem die Fortschritte in der molekularen Charakterisierung zur besseren Abgrenzbarkeit der verschiedenen myeloischen Erkrankungen beigetragen. Die bessere Kenntnis der Pathogenese und des genetischen Profils erlaubt eine klarere Zuordnung des Einzelfalles und zum Teil eine bereits am molekularen Defekt angreifende Therapie. Dies kennzeichnet auch die Gruppe der MPN.

2.1Definition und Basisinformationen

2.1.1Klassifikation und Pathogenese

Die Gruppe der MPN umfasst definitionsgemäß folgende Erkrankungen (WHO 2016) [12]

  • Chronische myeloische Leukämie (CML), bcr-abl1-positiv

  • Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)

  • Polycythaemia Vera (PV)

  • Primäre Myelofibrose (PMF)

    • Präfibrotische/frühe PMF
      Fibrotische (‚overt‘) PMF

  • Essentielle Thrombozythämie (ET)

  • Chronische Eosinophilenleukämie, ‘not otherwise specified’ (CEL-NOS)

  • Myeloproliferative Neoplasien, unklassifizierbar (MPN,U)

Am besten charakterisiert sind die klassischen und häufigeren Entitäten CML, ET, PV und PMF. Ursprünglich konnte nur die CML aufgrund ihres klonalen Markers (Philadelphia-Chromosom bzw. bcr-abl-Fusionsgen) zweifelsfrei diagnostiziert und von den anderen MPN sicher abgegrenzt werden. Durch den Nachweis der erworbenen ‚Driver‘ Mutationen, im JAK2- (Janus-Kinase), CALR-(Calreticulin) und MPL-Gen (Thrombopoietin-Rezeptor) wurde auch bei ET, PV und PMF der Nachweis der Klonalität und damit die sichere Abgrenzung gegenüber reaktiven Zuständen möglich. Im Gegensatz zur CML sind diese Mutationen jedoch nicht spezifisch für einen einzelnen MPN-Subtyp. Bei den Diagnosekriterien (WHO 2016) der selteneren Entitäten CNL, CEL-NOS und MPN,U kommt dem Nachweis eines klonalen Markers eine wichtige Bedeutung zu. Während CEL-NOS und MPN,U im Wesentlichen aufgrund des Ausschlusses anderer MPN diagnostiziert werden, konnten bei CNL diagnostisch einsetzbare ‚Driver‘-Mutationen (Punktmutationen im ‚colony-stimulating factor 3 receptor‘; CSFR3-Mutationen) nachgewiesen werden, welche eng mit der CNL assoziiert sind [3].

Die relativen Häufigkeiten der ‚Driver‘ Mutationen bei den klassischen bcr-abl negativen MPN (ET, PV und PMF), sind in Tabelle 1 dargestellt. Bei ET und PMF haben 10% bis 15% Fälle keine der drei Mutationen (‚triple negative‘), sodass ihre sichere Zuordnung zu den MPN in manchen Fällen schwierig sein kann.

Tabelle 1: Klonale, genetische Aberrationen bei ET, PV und PMF 

 

Erkrankung

Mutiertes Gen (Häufigkeit, %)

Onkopedia Leitlinie

CALR

JAK2

MPL

ET

20 bis 30

etwa 60

3 bis 5

Essentielle Thrombozythämie

PV

98

Polycythaemia Vera

PMF

20 bis 30

etwa 60

5 bis 8

Primäre Myelofibrose

Alle in Tabelle 1 gelisteten Mutationen betreffen Gene von Tyrosinkinasen, welche über einen gemeinsamen (JAK-STAT-) Signalweg in die Regulation der Zellproliferation eingebunden sind. Die jeweilige Mutation führt zu einer autonomen, vom Bedarf losgelösten Proliferation einer oder mehrerer Zellreihen.

Die JAK2 V617F-Mutation entspricht einer Punktmutation im Exon 14 des JAK2-Gens. Ausschließlich bei PV (2% bis 4%) konnte eine Mutation im Exon 12 des JAK2-Gens identifiziert werden. Die nachgewiesenen MPL-Mutationen entsprechen zumeist im Codon 515 des Thrombopoietinrezeptor-Gens lokalisierten Punktmutationen. Bei den CALR-Mutationen handelt es sich um eine Reihe von unterschiedlich Mutationen (Insertionen/Deletionen) im Exon 9 des Calreticulin-Gens, deren genaue Lokalisation wahrscheinlich prognostischen Einfluss hat.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass bei Patienten mit myeloischen Neoplasien, einschließlich MPN, weitere, die Zellproliferation regulierende Gene mutiert sein können (sog. somatische Mutationen oder non-Driver‘- oder Passenger-Mutationen). Beispiele sind Mutationen in den Genen TET2, ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1/IDH2, SRSF2, TP53 und anderen, welche die Prognose der Erkrankung unterschiedlich beeinflussen können [4]. Dies gilt auch für auch das Auftreten chromosomaler Aberrationen.

Trotz des besseren Verständnisses der Pathogenese der MPN bleiben noch viele Fragen unbeantwortet: Es wird angenommen, dass die MPN nicht auf der Basis eines einzelnen molekularen Defektes, sondern im Rahmen eines Mehrschrittprozesses entstehen. Neuere molekulare Untersuchungen weisen darauf hin, dass die ‚Driver‘ Mutationen wahrscheinlich schon in der Kindheit (ggf. sogar in utero) erworben werden können und dass die Latenz bis zum Auftreten der MPN bis zu einige Dekaden betragen kann [5]. Die pathogenetische Bedeutung der einzelnen ‚Driver‘-Mutationen und der zusätzliche Einfluss somatischer Mutationen sind Gegenstand aktueller Untersuchungen. Offen ist auch, welchen Einfluss die zeitliche Sequenz von Driver- und somatischen Mutationen auf den Krankheitsverlauf hat [6]. Unklar ist bei der Entstehung der MPN weiterhin das Zusammenspiel von genetischer Prädisposition und erworbenen Mutationen und warum bei der gleichen Mutation unterschiedliche Krankheitsbilder auftreten.

2.1.2Diagnosesicherung

Im Laufe der Jahre wurde die WHO-Klassifikation mehrfach an die Fortschritte der diagnostischen Möglichkeiten angepasst. Bei allen drei Hauptentitäten der MPN (PV, ET, PMF) wurde der Nachweis eines klonalen Markers in die Reihe der diagnostischen Hauptkriterien aufgenommen. Die Knochenmarkhistologie hat hinsichtlich ihrer diagnostischen Bedeutung eine zunehmende Aufwertung erfahren und gehört in der WHO-Klassifikation 2016 zu den obligat zu erhebenden primären Diagnoseparametern. Hervorgehoben werden sollte, dass die Knochenmarkhistologie insbesondere bei der Abgrenzung der ET von präfibrotischer PMF (PMF-0) und von der JAK2-positiven ET gegenüber der PV für eine sichere diagnostische Zuordnung unverzichtbar ist [12]. Trotz zunehmender Genauigkeit der Diagnosekriterien ist in manchen Fällen auch weiterhin eine exakte diagnostische Zuordnung nur aufgrund des Langzeitverlaufes möglich.

Hinsichtlich Differenzialdiagnosen von CNL, CEL-NOS und MPN,U wird auf die Onkopedia-Leitlinien CML, PV, ET, PMF und Myeloische Neoplasien mit Eosinophilie hingewiesen.

2.1.3Therapieziele

In den Onkopedia-Leitlinien der drei häufigsten Entitäten PV, ET und PMF wird der aktuelle Stand von Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen ausführlich dargestellt. Hervorzuheben ist, dass es sich bei allen drei Entitäten überwiegend um Erkrankungen des höheren Lebensalters handelt, die aber auch bei jüngeren Menschen auftreten können. Die verfügbaren medikamentösen Therapieansätze sind nicht kurativ. Primäre Therapieziele bei PV und ET sind in erster Linie die Reduktion von arteriellen und venösen Thrombosen und die Kontrolle der Krankheitssymptome. Neben Hydroxycarbamid, Interferon-alpha und Anagrelid stehen auch JAK2-Inhibitoren (bei PMF und PV) zur Verfügung. Die bislang einzige kurative Therapieform bei MPN ist die allogene Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation. Zielgruppe hierfür sind Patienten mit PMF mit ungünstiger Risikokonstellation [67].

3[Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5[Kapitel nicht relevant]

6[Kapitel nicht relevant]

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

  1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127:2391-2405, 2016. DOI:10.1182/blood-2016-03-643544.

  2. WHO classification of tumours of haemopoietic and lymphoid tissues. WHO Press 29-79, 2017.

  3. Szuber N, Tefferi A.: Current Management of Chronic Neutrophilic Leukemia. Curr Treat Options Oncol 22:59, 2021. DOI:10.1007/s11864-021-00856-x

  4. Zoi K, Cross NC. Genomics of Myeloproliferative Neoplasms. J Clin Oncol 35:947-954, 2017. DOI:10.1200/JCO.2016.70.7968

  5. Williams N, Lee J, Moore L et al.: Driver Mutation Acquisition in Utero and Childhood Followed By Lifelong Clonal Evolution Underlie Myeloproliferative Neoplasms. Blood 2020, ASH, LBA-1
    (siehe auch: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.09.374710v1)

  6. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM et al.: Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia 32:1057-1069, 2018. DOI:10.1038/s41375-018-0077-1

  7. Vannucchi AM, Barbui T, Cervantes F et al.: ESMO Guidelines Committee. Philadelphia chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol Suppl 5:v85-99, 2015. DOI:10.1093/annonc/mdv203

10[Kapitel nicht relevant]

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser:

Prof. Dr. med. Eva Lengfelder
Universitätsklinikum Mannheim
Medizinische Fakultät Mannheim d. Uni Heidelberg
III. Medizinische Klinik
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Prof. Dr. med. Martin Grießhammer
Johannes Wesling Klinikum Minden
Klinik für Hämatologie / Onkologie
Hans-Nolte-Str. 1
32429 Minden
Prof. Dr. med. Petro E. Petrides
Hämatologisch-Onkologische Schwerpunktpraxis
am Isartor
Zweibrückenstr. 2
80331 München

16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der tragenden Fachgesellschaften

Autor*in

Anstellung1

Beratung / Gutachten2

Aktien / Fonds3

Patent / Urheberrecht / Lizenz4

Honorare5

Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6

Andere finanzielle Beziehungen7

Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8

Lengfelder, Eva

Universitätsmedizin Mannheim

Nein

 

Nein

Nein

Nein

 

Nein

Nein

Nein

Grießhammer, Martin

Johannes Wesling Klinikum Minden

Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum

Nein

 

Nein

Nein

Nein

Nein

 

Nein

Nein

Petrides, Petro E.

selbständig

Nein

 

Nein

Nein

Nein

Nein

 

Nein

Nein

1 Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre (Institution/Ort)
2Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft

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