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Myeloproliferative Neoplasien (MPN) (früher: Chronische Myeloproliferative Erkrankungen (CMPE))

Stand September 2023
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1[Kapitel nicht relevant]

2Grundlagen

In der aktuellen WHO-Klassifikation (Revision im Jahre 2016) stellen die chronischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN, früher chronische myeloproliferative Erkrankungen) eine Untergruppe der myeloischen Neoplasien dar. Zu den myeloischen Neoplasien zählt eine Reihe von Krankheitsgruppen: Myeloproliferative Neoplasien (MPN), Mastozytose, myeloide/lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und Genrearrangement, myelodysplastische/ myeloproliferative Neoplasien, myelodysplastische Syndrome und akute myeloische Leukämie In der WHO/ICC-Klassifikation (Jahr 2022) stellen die chronischen Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) eine Untergruppe der myeloischen Neoplasien dar. Die MPN sind Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle, die lebenslänglich persistieren. Ihre Ätologie ist nicht bekannt. Gemeinsamkeiten der verschiedenen MPN sind die klonale Proliferation einer oder mehrerer terminal differenzierter Zellreihen im peripheren Blut. Die Mehrheit der Fälle wird in einer chronischen Phase der Erkrankung diagnostiziert, eine Transformation in eine Blastenphase ist jedoch bei allen Entitäten möglich. Die aktuelle Einteilung umfasst die in Tabelle 1 dargestellten Entitäten [12].

Neben dem klinischen Erscheinungsbild, der Knochenmarkmorphologie, dem Immunphänotyp und dem zytogenetischen Befund haben vor allem die Fortschritte in der molekularen Charakterisierung zur besseren Abgrenzbarkeit der verschiedenen myeloischen Erkrankungen beigetragen. Die bessere Kenntnis der Pathogenese und des genetischen Profils erlaubt eine klarere Zuordnung des Einzelfalles und zum Teil eine bereits am molekularen Defekt angreifende Therapie. Dies kennzeichnet auch die Gruppe der MPN.

Neben dem klinischen Erscheinungsbild, der Knochenmarkmorphologie, dem Immunphänotyp und dem zytogenetischen Befund, haben vor allem die Fortschritte in der molekularen Charakterisierung der MPN zur Sicherheit der Diagnose und zum besseren Verständnis der Pathogenese beigetragen. Die genauere Kenntnis des genetischen Profils der verschiedenen Entitäten einschließlich der Detektion von Hochrisikokonstellationen erlaubt zumindest bei einem Teil der Fälle eine am molekularen Defekt angreifende, sowie auf das individuelle Risiko zugeschnittene Therapie.

2.1Definition und Basisinformationen

2.1.1Klassifikation und Pathogenese

Die Gruppe der MPN umfasst definitionsgemäß folgende Erkrankungen (WHO 2016) [1,2]

  • Chronische myeloische Leukämie (CML), bcr-abl1-positiv

  • Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)

  • Polycythaemia Vera (PV)

  • Primäre Myelofibrose (PMF)

    • Präfibrotische/frühe PMF
      Fibrotische (‚overt‘) PMF

  • Essentielle Thrombozythämie (ET)

  • Chronische Eosinophilenleukämie, ‘not otherwise specified’ (CEL-NOS)

  • Myeloproliferative Neoplasien, unklassifizierbar (MPN,U)

Am besten charakterisiert sind die klassischen und häufigeren Entitäten CML, ET, PV und PMF. Ursprünglich konnte nur die CML aufgrund ihres klonalen Markers (Philadelphia-Chromosom bzw.Die Gruppe der MPN umfasst folgende Entitäten nach WHO/ICC 2022 bcr-abl-Fusionsgen) zweifelsfrei diagnostiziert und von den anderen MPN sicher abgegrenzt werden. Durch den Nachweis der erworbenen ‚Driver‘ Mutationen, im JAK2- (Janus-Kinase), CALR-(Calreticulin) und MPL-Gen (Thrombopoietin-Rezeptor) wurde auch bei ET, PV und PMF der Nachweis der Klonalität und damit die sichere Abgrenzung gegenüber reaktiven Zuständen möglich. Im Gegensatz zur CML sind diese Mutationen jedoch nicht spezifisch für einen einzelnen MPN-Subtyp. Bei den Diagnosekriterien (WHO 2016) der selteneren Entitäten CNL, CEL-NOS und MPN,U kommt dem Nachweis eines klonalen Markers eine wichtige Bedeutung zu. Während CEL-NOS und MPN,U im Wesentlichen aufgrund des Ausschlusses anderer MPN diagnostiziert werden, konnten bei CNL diagnostisch einsetzbare ‚Driver‘-Mutationen (Punktmutationen im ‚colony-stimulating factor 3 receptor‘; CSFR3-Mutationen) nachgewiesen werden, welche eng mit der CNL assoziiert sind [12].

Die relativen Häufigkeiten der ‚Driver‘ Mutationen bei den klassischen bcr-abl negativen MPN (ET, PV und PMF), sind in Tabelle 1 dargestellt. Bei ET und PMF haben 10% bis 15% Fälle keine der drei Mutationen (‚triple negative‘), sodass ihre sichere Zuordnung zu den MPN in manchen Fällen schwierig sein kann.

Tabelle 1: Klonale, genetische Aberrationen bei ET, PV und PMFEntitäten der MPN 

 

Erkrankung

Mutiertes Gen (Häufigkeit, %)

Onkopedia Leitlinie

Onkopedia Leitlinie

CALR

JAK2

MPL

ET

Chronische Myeloische Leukämie (CML), BCR::ABL1-positiv

20 bis 30

Chronische Myeloische Leukämie

etwa 60

3 bis 5

Essentielle Thrombozythämie

PV

Chronische Neutrophilen-Leukämie (CNL)

Chronische Neutrophilen-Leukämie

98

Polycythaemia Vera

PMF

Chronische Eosinophilenleukämie (CEL)

20 bis 30

Eosinophilie

etwa 60

5 bis 8

Primäre Myelofibrose

Essentielle Thrombozythämie (ET)

Essentielle Thrombozythämie

Polycythaemia Vera (PV)

Polycythaemia Vera

Primäre Myelofibrose (PMF)

Primäre Myelofibrose

Juvenile myelomonozytäre Leukämie

Myeloproliferative Neoplasien, NOS (not otherwise specified)

Alle in Tabelle 1 gelisteten Mutationen betreffen Gene von Tyrosinkinasen, welche über einen gemeinsamen (JAK-STAT-) Signalweg in die Regulation der Zellproliferation eingebunden sind. Die jeweilige Mutation führt zu einer autonomen, vom Bedarf losgelösten Proliferation einer oder mehrerer Zellreihen.

Die JAK2 V617F-Mutation entspricht einer Punktmutation im Exon 14 des JAK2-Gens. Ausschließlich bei PV (2% bis 4%) konnte eine Mutation im Exon 12 des JAK2-Gens identifiziert werden. Die nachgewiesenen MPL-Mutationen entsprechen zumeist im Codon 515 des Thrombopoietinrezeptor-Gens lokalisierten Punktmutationen. Bei den CALR-Mutationen handelt es sich um eine Reihe von unterschiedlich Mutationen (Insertionen/Deletionen) im Exon 9 des Calreticulin-Gens, deren genaue Lokalisation wahrscheinlich prognostischen Einfluss hat.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass bei Patienten mit myeloischen Neoplasien, einschließlich MPN, weitere, die Zellproliferation regulierende Gene mutiert sein können (sog. somatische Mutationen oder non-Driver‘- oder Passenger-Mutationen). Beispiele sind Mutationen in den Genen TET2, ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1/IDH2, SRSF2, TP53 und anderen, welche die Prognose der Erkrankung unterschiedlich beeinflussen können [4]. Dies gilt auch für auch das Auftreten chromosomaler Aberrationen.

Trotz des besseren Verständnisses der Pathogenese der MPN bleiben noch viele Fragen unbeantwortet: Es wird angenommen, dass die MPN nicht auf der Basis eines einzelnen molekularen Defektes, sondern im Rahmen eines Mehrschrittprozesses entstehen. Neuere molekulare Untersuchungen weisen darauf hin, dass die ‚Driver‘ Mutationen wahrscheinlich schon in der Kindheit (ggf. sogar in utero) erworben werden können und dass die Latenz bis zum Auftreten der MPN bis zu einige Dekaden betragen kann . Die pathogenetische Bedeutung der einzelnen ‚Driver‘-Mutationen und der zusätzliche Einfluss somatischer Mutationen sind Gegenstand aktueller Untersuchungen. Offen ist auch, welchen Einfluss die zeitliche Sequenz von Driver- und somatischen Mutationen auf den Krankheitsverlauf hat . Unklar ist bei der Entstehung der MPN weiterhin das Zusammenspiel von genetischer Prädisposition und erworbenen Mutationen und warum bei der gleichen Mutation unterschiedliche Krankheitsbilder auftreten.

Auf die genannten Entitäten wird im nachfolgenden Überblick eingegangen. Bzgl. juveniler myelomonozytärer Leukämie wird auf die pädiatrische Literatur verwiesen.

2.1.2DiagnosesicherungDefinition und Charakteristika einzelner Entitäten

Im Laufe der Jahre wurde die WHO-Klassifikation mehrfach an die Fortschritte der diagnostischen Möglichkeiten angepasst. Bei allen drei Hauptentitäten der MPN (PV, ET, PMF) wurde der Nachweis eines klonalen Markers in die Reihe der diagnostischen Hauptkriterien aufgenommen. Die Knochenmarkhistologie hat hinsichtlich ihrer diagnostischen Bedeutung eine zunehmende Aufwertung erfahren und gehört in der WHO-Klassifikation 2016 zu den obligat zu erhebenden primären Diagnoseparametern. Hervorgehoben werden sollte, dass die Knochenmarkhistologie insbesondere bei der Abgrenzung der ET von präfibrotischer PMF (PMF-0) und von der JAK2-positiven ET gegenüber der PV für eine sichere diagnostische Zuordnung unverzichtbar ist [1,2]. Trotz zunehmender Genauigkeit der Diagnosekriterien ist in manchen Fällen auch weiterhin eine exakte diagnostische Zuordnung nur aufgrund des Langzeitverlaufes möglich.

Hinsichtlich Differenzialdiagnosen von CNL, CEL-NOS und MPN,U wird auf die Onkopedia-Leitlinien CML, PV, ET, PMF und Myeloische Neoplasien mit Eosinophilie hingewiesen.

2.1.2.1CML

Die CML ist eine Myeloproliferative Neoplasie, gekennzeichnet durch die Präsenz des BCR::ABL1-Fusionsgens sowie durch eine prominente Vermehrung von Granulozyten in Blut und Knochenmark [12].

Der über lange Zeit angewandte Begriff der akzelerierten Phase hat durch die modernen Therapiemöglichleiten mit Tyrosinkinaseinhibitoren an Bedeutung verloren. Er wird in der WHO-Klassifikation 2022 nicht mehr verwendet und nur die Unterteilung in chronische und Blastenphase belassen (Leitlinie Chronische Myeloische Leukämie) [1].

2.1.2.2Polycythaemia vera, Essentielle Thrombozythämie, Primäre Myelofibrose

Bei der PV steht die Erythrozytose im Vordergrund, bei der ET findet sich eine dauerhafte Erhöhung der Thrombozytenzahl, verbunden mit einer Vermehrung von großen, reifen Megakaryozyten im Knochenmark. Die PMF ist durch eine Proliferation von abnormalen Megakaryozyten und Granulozyten mit Ausbildung einer Knochenmarkfibrose und extramedullärer Hämatopoese charakterisiert. Thromboemboliische (arteriell und venös) und hämorrhagische Komplikationen stellen mit PV und ET eng verbundene Risiken dar.

Durch die Entdeckung der erworbenen ‚Driver‘ (Treiber-) Mutationen, im JAK2- (Janus-Kinase), CALR-(Calreticulin) und MPL-Gen (Thrombopoietin-Rezeptor) wurde bei ET, PV und PMF der Nachweis der Klonalität und damit die sichere Abgrenzung gegenüber reaktiven Zuständen möglich. Alle drei Mutationen betreffen Gene von Tyrosinkinasen, welche über einen gemeinsamen (JAK-STAT-) Signalweg in die Regulation der Zellproliferation eingebunden sind. Die jeweilige Mutation führt zu einer autonomen, vom Bedarf losgelösten Proliferation einer oder mehrerer Zellreihen. Die drei genannten Mutationen sind nicht spezifisch für einen einzelnen MPN-Subtyp.

Die relativen Häufigkeiten der ‚Driver‘ Mutationen bei ET, PV und PMF, sind in Tabelle 2 dargestellt [3]. Die PV ist ausschließlich mit Mutationen im JAK2-Gen (JAK2 V617F oder JAK2 Exon12) assoziiert, die JAK2 V617F-Mutation findet sich aber auch bei anderen MPN. Bei ET und PMF hat ein begrenzter Anteil der Patientinnen und Patienten (Pat.) keine der drei Mutationen (‚triple negative‘), was ihre Zuordnung zu den MPN erschweren kann. Bei Kindern und Jugendlichen mit MPN ist der Anteil an ‚triple negativen‘ Fällen deutlich höher.

Tabelle 2: Klonale, genetische Aberrationen bei ET, PV und PMF [3] 

 

 

Erkrankung

Mutiertes Gen (Häufigkeit, %)

CALR

JAK2

MPL

‚triple negative‘

ET

25

55

5

15

PV

98

2

PMF

30

55

8

7

Die JAK2 V617F-Mutation entspricht einer Punktmutation im Exon 14 des JAK2-Gens. Ausschließlich bei PV (in ca. 2% der Fälle) konnten Mutationen auch im Exon 12 des JAK2-Gens identifiziert werden. Die nachgewiesenen MPL-Mutationen entsprechen zumeist im Codon 515 des Thrombopoietinrezeptor-Gens lokalisierten Punktmutationen. Bei den CALR-Mutationen handelt es sich um eine Reihe von unterschiedlich Mutationen (Insertionen/Deletionen) im Exon 9 des CALR-Gens, deren genaue Lokalisation wahrscheinlich prognostischen Einfluss hat (Leitlinien Polycythaemia vera, Essentielle Thrombozythämie und Primäre Myelofibrose).

2.1.2.3Chronische Neutrophilen-Leukämie, chronische Eosinophilen-Leukämie, Myeloproliferative Neoplasien, NOS

Die CNL ist charakterisiert durch die Negativität von BCR::ABL1, durch eine granulozytäre Proliferation, die zur anhaltenden Blut-Neutrophilie und Hyperzellularität im Knochenmark führt, und durch eine Hepatsplenomegalie. Bei der CEL liegt eine autonome Proliferation von klonalen eosinophilen Vorläuferzellen mit anhaltender Eosinophilie im Blut (>1.5 x 109/l) und im Knochenmark vor. Eine MPN, NOS (‚not otherwise specified‘) liegt vor, wenn die Kriterien einer MPN erfüllt sind (Klinik, Labor, Morphologie, klonaler molekularer Marker), eine Zuordnung zu einer spezifischen Entität aber nicht möglich ist [12].

Bei der Diagnosestellung dieser seltenen Entitäten kommt dem Nachweis eines klonalen Markers zur Abgrenzung reaktiver Zustände eine wichtige Bedeutung zu. Bei CEL ist kein spezifischer klonaler Marker bekannt. Zum Konalitätsnachweis dienen somatische oder chromosomale Mutationen, sodass die CEL den Ausschluss anderer myeloischer Neoplasien erfordert. Bei CNL konnten in hohem Prozentsatz (über 60%) der Fälle Punktmutationen im Colony-Stimulating Factor 3 Receptor‘ (CSFR3-Mutationen) nachgewiesen werden, welche Bestandteil der Diagnosekriterien einer CNL sind. Ob diese Mutationen als spezifisch für CNL angesehen werden können, ist noch unsicher, da sie in der Vergangenheit auch bei manchen Fällen von atypischer CML (nach aktueller WHO-Klassifikation umbenannt in MDS/MPN mit Neutrophilie) beschrieben wurden. Im Gegensatz zur CNL weist ein MDS/MPN mit Neutrophilie in der Regel 10% oder mehr Vorläuferzellen (Promyelozyten, Myelozyten und Metamyelozyten) im peripheren Blut auf, zeigt gehäuft Dysplasiezeichen der Granulopoese und zeichnet sich (nach WHO 2022) durch das Fehlen einer CSF3R Mutation bei Vorhandensein anderer Klonalitätsmarker aus [14] (Leitlinien Chronische Neutrophilen-Leukämie, Eosinophilie).

2.1.3TherapiezieleNeuere Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese

In den Onkopedia-Leitlinien der drei häufigsten Entitäten PV, ET und PMF wird der aktuelle Stand von Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen ausführlich dargestellt. Hervorzuheben ist, dass es sich bei allen drei Entitäten überwiegend um Erkrankungen des höheren Lebensalters handelt, die aber auch bei jüngeren Menschen auftreten können. Die verfügbaren medikamentösen Therapieansätze sind nicht kurativ. Primäre Therapieziele bei PV und ET sind in erster Linie die Reduktion von arteriellen und venösen Thrombosen und die Kontrolle der Krankheitssymptome. Neben Hydroxycarbamid, Interferon-alpha und Anagrelid stehen auch JAK2-Inhibitoren (bei PMF und PV) zur Verfügung. Die bislang einzige kurative Therapieform bei MPN ist die allogene Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation. Zielgruppe hierfür sind Patienten mit PMF mit ungünstiger Risikokonstellation .

Die CML konnte aufgrund des Nachweises des Philadephia-Chromosoms, bzw. des BCR-ABL1-Fusionsgens als erste Entität sicher von den anderen MPN abgegrenzt werden. Das Verständnis der komplexen Pathogenese der klassischen BCR::ABL1-negativen MPN hat sich nach der Entdeckung der JAK2 V617F-Mutation kontinuierlich erweitert, wobei die Kenntnisse vielfach noch lückenhaft sind. Insgesamt ist davon auszugehen, dass klinisch manifeste MPN im Rahmen eines Mehrschrittprozesses entstehen. Im Folgenden kann nur auf einige relevante Aspekte eingegangen werden, wobei der Schwerpunkt auf PV, ET und PMF und die JAK2 V617F-Mutation gelegt wird, welche u.a. aufgrund ihrer höheren Prävalenz in der Forschung prominent behandelt wird.

Wie an Mausexperimenten gezeigt werden konnte, haben ‚Driver‘-Mutationen alleine (JAK2 V617F) das Potenzial ohne die Anwesenheit kooperierender Mutationen eine MPN (Erythrozytose) zu induzieren [5]. Beim Menschen ist die Grundlage für die Entstehung einer MPN das Auftreten einer der ‚Driver‘ Mutationen (JAK2 V617F, CALR, MPL) auf der Ebene der Stamm- bzw. Progenitorzellen mit Ausbildung eines mutierten Zellklons, der zunächst klein ist. So werden prämaligne Zustände mit einer extrem niedrigen varianten Allel-Frequenz (VAF) von JAK2 V617F beschrieben. Aufgrund der zunehmenden Empfindlichkeit der Methoden ist sogar eine VAF <0,01% nachweisbar. Inwieweit ein solcher Klon begrenzt bleibt oder proliferiert, bzw. zusätzlich mutiert (klonale Evolution), wird von einer ganzen Reihe von individuellen Faktoren gesteuert, welche den Übergang zunächst in CHIP (clonal hematopoiesis of indeterminate potential) und anschliessend in eine manifeste MPN entscheidend beeinflussen können [67]. Die Fülle an möglichen Einflußgrößen wird als maßgeblich für die Heterogenität der Krankheitsverläufe angesehen. Rekonstruktionen der klonalen Evolution an Stamm- und Progenitorzellen von MPN weisen darauf hin, dass ‚Driver‘ und somatische Mutationen wohl schon in der Kindheit (ggf. sogar in utero) erworben werden können und dass die Latenz bis zum Auftreten der MPN bis zu einigen Dekaden betragen kann [8]. In diesem Zusammenhang ist von zentralem Interesse, wodurch ein Übergang von prämalignen Stadien in das Vollbild einer MPN mit zusätzlich möglicher Transformation in eine Leukämie induziert werden kann.

Bei diesem Prozess wird verschiedenen Faktoren ein relevanter Einfluss zugeordnet [67]. Es ist bekannt, dass bei myeloischen Neoplasien, einschließlich MPN, weitere, die Zellproliferation regulierende Gene mutiert sein können (sog. erworbene somatische Mutationen oder ‚non-Driver‘- oder ‚Passenger‘-Mutationen). Beispiele sind Mutationen in den Genen TET2, ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1/IDH2, SRSF2, U2AF1, TP53 u.a. Man geht davon aus, dass diese Zusatzmutationen die Proliferation von ‚Driver‘-mutierten (z.B. JAK2-positiven) Klonen und damit die Progression der Erkrankung vorantreiben können. Bei Vorliegen sog. Hochrisikomutationen (z.B. ASXL1, EZH2, TP53 u.a.) oder auch bestimmter chromosomaler Aberrationen kann der Verlauf besonders ungünstig beeinflusst werden, zum Teil assoziiert mit einer hohen Rate an Transformation in eine akute Leukämie. Insgesamt ist der Anteil an Pat. hoch, welche neben der ‚Driver‘ Mutation keine weiteren Mutationen haben. Die Anzahl der zusätzlichen somatischen Mutationen steigt mit zunehmendem Alter an und ist bei den verschiedenen Entitäten unterschiedlich [9]. Weitere mögliche Einflussgrößen auf die frühen Stadien der klonalen Hämatopoese mit bislang noch unklarem Pathomechanismus umfassen u.a. bestimmte bevölkerungs-inhärente Allel-Haplotypen und für die Entstehung von MPN prädisponierende Keimbahnmutationen. Auch entzündliche Prozesse scheinen die Expansion mutierter Klone anzutreiben und rücken zunehmend in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses. Daneben kommt dem Immunsystems eine Funktion bei der Kontrolle und möglichen Elimination mutierter Klone zu. Offen ist, welchen Einfluss die zeitliche Sequenz des Auftretens von Driver- und somatischen Mutationen auf den Krankheitsverlauf hat und warum bei der gleichen Mutation unterschiedliche Krankheitsbilder entstehen [67].

2.1.4Diagnosesicherung

Die Diagnose der MPN wird auf der Grundlage der WHO/ICC-Klassifikation (Jahr 2022) gestellt. Im Laufe der Jahre wurde die WHO-Klassifikation weiterentwickelt und den Fortschritten in der molekularen Diagnostik angepasst. Hierbei ist auch die Bedeutung der Knochenmarkhistologie zunehmend in den Vordergrund gerückt. So beziehen die aktuellen Diagnosekriterien den Klonalitätsnachweis und den Befund der Knochenmarkhistologie als entscheidende Kriterien in die Diagnosestellung einer MPN ein. Nach den aktuellen Klassifikationen ist insbesondere bei PV, ET und PMF die Beurteilung der Knochenmarkhistologie essentiell und stellt ein Hauptdiagnosekriterium dar. Insbesondere bei der Abgrenzung der ET von präfibrotischer PMF (PMF-0 und PMF-1) und von der JAK2-positiven ET gegenüber der PV ist die Knochenmarkhistologie für eine sichere diagnostische Zuordnung unverzichtbar. Bei Fällen ohne Nachweis eines klonalen Markers ist die Zuordnung zu einer bestimmten Entität oft nur über den Ausschluss anderer Formen von MPN möglich. Auch kann die sichere Abgrenzung von reaktiven Zuständen schwierig sein. In manchen Fällen, insbesondere bei MPN, NOS, ist eine exakte diagnostische Zuordnung, wenn überhaupt, nur aufgrund des Langzeitverlaufes möglich [12].

2.1.5Therapieziele

Haupttherapieziel bei den MPN ist die Prävention von Komplikationen sowie der Erhalt oder die Wiederherstellung von Lebensqualität durch Kontrolle der gesteigerten Myeloproliferation, sowie die Vermeidung der Transformation in eine Leukämie oder Myelofibrose. Die verfügbaren medikamentösen Therapieansätze sind nicht kurativ. Eine Heilung ist nur durch eine allogene Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation möglich, welche ausschließlich Hochrisikosituationen vorbehalten ist.

Neben zytoreduktiven Substanzen wie Hydroxycarbamid, Interferon-alpha und Anagrelid sind am molekularen Defekt ansetzende zielgerichtete Tyrosinkinaseinhibitoren in den Vordergrund gerückt. Hierdurch können zum Teil tiefgreifende molekulare Remissionen erzielt werden, was sich positiv auf die Prognose auswirkt. Interferon-alpha setzt auf Stammzellebene an und ist bei verschiedenen myeloischen Neoplasien wirksam. Bei den MPN kann diese Substanz über einen komplexen Mechanismus den natürlichen Verlauf der MPN entscheidend modifizieren und damit positiv beeinflussen [10]. Bei Entitäten mit hoher Rate an vaskulären Komplikationen (arterielle und venöse Thrombosen) werden Hemmstoffe der Blutgerinnung, bzw. der Thrombozytenaggregation eingesetzt [11]. In den Onkopedia-Leitlinien von CML, PV, ET, PMF, CNL und Eosinophilie wird der aktuelle Stand der jeweiligen Therapiemöglichkeiten ausführlich dargestellt.

3[Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5[Kapitel nicht relevant]

6[Kapitel nicht relevant]

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur[Kapitel nicht relevant]

  1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127:2391-2405, 2016. DOI:10.1182/blood-2016-03-643544.

  2. WHO classification of tumours of haemopoietic and lymphoid tissues. WHO Press 29-79, 2017.

  3. Szuber N, Tefferi A.: Current Management of Chronic Neutrophilic Leukemia. Curr Treat Options Oncol 22:59, 2021. DOI:10.1007/s11864-021-00856-x

  4. Zoi K, Cross NC. Genomics of Myeloproliferative Neoplasms. J Clin Oncol 35:947-954, 2017. DOI:10.1200/JCO.2016.70.7968

  5. Williams N, Lee J, Moore L et al.: Driver Mutation Acquisition in Utero and Childhood Followed By Lifelong Clonal Evolution Underlie Myeloproliferative Neoplasms. Blood 2020, ASH, LBA-1
    (siehe auch: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.09.374710v1)

  6. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM et al.: Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia 32:1057-1069, 2018. DOI:10.1038/s41375-018-0077-1

  7. Vannucchi AM, Barbui T, Cervantes F et al.: ESMO Guidelines Committee. Philadelphia chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol Suppl 5:v85-99, 2015. DOI:10.1093/annonc/mdv203

10[Kapitel nicht relevant]Literatur

  1. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al.: The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 36:1703-1719, 2022. DOI:10.1038/s41375-022-01613-1

  2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al.: International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 140:1200-1228, 2022. DOI:10.1182/blood.2022015850

  3. Zoi K, Cross NC: Genomics of Myeloproliferative Neoplasms. J Clin Oncol 35:947-954, 2017. DOI:10.1200/JCO.2016.70.7968

  4. Maxson JE, Tyner JW: Genomics of chronic neutrophilic leukemia. Blood 129:715-722, 2017. DOI:10.1182/blood-2016-10-695981

  5. James C, Ugo V, Le Couédic JP, et al.: A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 434:1144-1148, 2005. DOI:10.1038/nature03546

  6. Moliterno AR, Kaizer H, Reeves BN: JAK2 V617F allele burden in polycythemia vera: burden of proof. Blood 141:1934-1942, 2023. DOI:10.1182/blood.2022017697

  7. Luque Paz D, Kralovics R, Skoda RC: Genetic basis and molecular profiling in myeloproliferative neoplasms. Blood 141:1909-1921, 2023. DOI:10.1182/blood.2022017578

  8. Williams N, Lee J, Mitchell E, et al.: Life histories of myeloproliferative neoplasms inferred from phylogenies. Nature 602:162-168, 2022. DOI:10.1038/s41586-021-04312-6

  9. Grinfeld J, Nangalia J, Baxter EJ, et al.: Classification and Personalized Prognosis in Myeloproliferative Neoplasms. N Engl J Med 379:1416-1430, 2018. DOI:10.1056/NEJMoa1716614

  10. Abu-Zeinah G, Krichevsky S, Cruz T, et al.: Interferon-alpha for treating polycythemia vera yields improved myelofibrosis-free and overall survival. Leukemia 35:2592-2601, DOI:10.1038/s41375-021-01183-8

  11. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM et al.: Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia 32:1057-1069, 2018. DOI:10.1038/s41375-018-0077-1

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser:[Kapitel nicht relevant]

16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten Anschriften der Verfasser:

nach den Regeln der tragenden Fachgesellschaften

Autor*in

Anstellung1

Beratung / Gutachten2

Aktien / Fonds3

Patent / Urheberrecht / Lizenz4

Honorare5

Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6

Andere finanzielle Beziehungen7

Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8

Lengfelder, Eva

Universitätsmedizin Mannheim

Nein

 

 

Nein

Nein

Nein

 

 

Nein

Nein

Nein

Grießhammer, Martin

Johannes Wesling Klinikum Minden

Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum

Nein

 

 

Nein

Nein

Nein

Nein

 

 

Nein

Nein

Petrides, Petro E.

selbständig

Nein

 

 

Nein

Nein

Nein

Nein

 

 

Nein

Nein

1 Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre (Institution/Ort)
2Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
Prof. Dr. med. Martin Grießhammer
Johannes Wesling Klinikum Minden
Klinik für Hämatologie / Onkologie
Hans-Nolte-Str. 1
32429 Minden
Prim. Univ.-Prof. Dr. Felix Keil
3. Medizinischen Abteilung
Hämatologisch-Onkologisches Zentrum
Heinrich-Collin-Str. 30
1140 Wien
Prof. Dr. med. Eva Lengfelder
Universitätsklinikum Mannheim
Medizinische Fakultät Mannheim d. Uni Heidelberg
III. Medizinische Klinik
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Prof. Dr. med. Petro E. Petrides
Hämatologisch-Onkologische Schwerpunktpraxis
am Isartor
Zweibrückenstr. 2
80331 München

17Offenlegung potentieller Interessenkonflikte

Autor*in Anstellung1 Beratung / Gutachten2 Aktien / Fonds3 Patent / Urheberrecht / Lizenz4 Honorare5 Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 Andere finanzielle Beziehungen7 Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8
Grießhammer, Martin
Johannes Wesling Klinikum Minden Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum
Nein
Nein
Nein
Ja
AOP Orphan, Novartis, BMS, AbbVie, Pfizer, Roche, Janssen, Gilead, AstraZeneca, Sierra, Lilly, GSK
Nein
Ja
AOP Orphan, Novartis, BMS, AbbVie, Pfizer, Roche, Janssen, Gilead, AstraZeneca, Sierra, Lilly, GSK
Nein
Keil, Felix
Hanuschkrankenhaus 3. Med Abteilung Heinrich Collinstrasse 30 A1141 Wien
Ja
Novartis
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Lengfelder, Eva
Universitätsmedizin Mannheim
Nein
Nein
Nein
Ja
Vortragshonorar: Novartis
Nein
Nein
Nein
Petrides, Petro E.
selbständig
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
1 - Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre (Institution/Ort)
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft

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Reference:

Quellenangabe:

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